NO152784B - Fremgangsmaate for fremstilling av derivater av isoeugenol-dimerer - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av derivater av isoeugenol-dimerer Download PDFInfo
- Publication number
- NO152784B NO152784B NO793518A NO793518A NO152784B NO 152784 B NO152784 B NO 152784B NO 793518 A NO793518 A NO 793518A NO 793518 A NO793518 A NO 793518A NO 152784 B NO152784 B NO 152784B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- oxazolidine
- methoxy
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- BJIOGJUNALELMI-ARJAWSKDSA-N cis-isoeugenol Chemical class COC1=CC(\C=C/C)=CC=C1O BJIOGJUNALELMI-ARJAWSKDSA-N 0.000 title claims 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BJIOGJUNALELMI-ONEGZZNKSA-N Isoeugenol Natural products COC1=CC(\C=C\C)=CC=C1O BJIOGJUNALELMI-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- BJIOGJUNALELMI-UHFFFAOYSA-N trans-isoeugenol Natural products COC1=CC(C=CC)=CC=C1O BJIOGJUNALELMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- ITDOFWOJEDZPCF-UHFFFAOYSA-N dl-Dehydrodiisoeugenol Natural products O1C=2C(OC)=CC(C=CC)=CC=2C(C)C1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 ITDOFWOJEDZPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- ITDOFWOJEDZPCF-OTBILJLCSA-N licarin-a Chemical compound C1([C@H]2[C@H](C)C=3C=C(\C=C\C)C=C(C=3O2)OC)=CC=C(O)C(OC)=C1 ITDOFWOJEDZPCF-OTBILJLCSA-N 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- ITDOFWOJEDZPCF-AATRIKPKSA-N 2-methoxy-4-[7-methoxy-3-methyl-5-[(e)-prop-1-enyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]phenol Chemical compound O1C=2C(OC)=CC(\C=C\C)=CC=2C(C)C1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 ITDOFWOJEDZPCF-AATRIKPKSA-N 0.000 description 4
- LJMBYOFLHIOEGO-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1,3-oxazolidine Chemical compound CCCCN1CCOC1 LJMBYOFLHIOEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FNKSTXGVEUSZJJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,3-oxazolidine Chemical compound CN1CCOC1 FNKSTXGVEUSZJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITDOFWOJEDZPCF-CWTRNNRKSA-N Dehydro-diisoeugenol Natural products COC1=CC(=CC=2[C@H]([C@@H](OC=21)C1=CC(=C(C=C1)O)OC)C)C=CC ITDOFWOJEDZPCF-CWTRNNRKSA-N 0.000 description 4
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 4
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 4
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 3
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- -1 phenol Chemical class 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- QSYFPBASFNGQSF-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-6-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol Chemical compound C12=CC(O)=C(OC)C=C2C(CC)C(C)C1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 QSYFPBASFNGQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPIKAIAOTXEAAZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-oxazolidin-3-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOC1 UPIKAIAOTXEAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- POZQVPIDBKNJTK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-5-phenyl-1,3-oxazolidine Chemical compound O1CN(C)C(C)C1C1=CC=CC=C1 POZQVPIDBKNJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQNODHUYZYLTPN-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,3-oxazolidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCOC1 FQNODHUYZYLTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBOJBBMQJBVCMW-NQZVPSPJSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO CBOJBBMQJBVCMW-NQZVPSPJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADRXVPBDAHDJK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-phenyl-1,3-oxazolidine Chemical compound O1C(C)(C)NCC1C1=CC=CC=C1 WADRXVPBDAHDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000345 2,6-xylenols Chemical class 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKGJNCNEYYYFV-DPYSZUGGSA-N 2-[[2-hydroxyethyl(methyl)amino]methyl]-6-methoxy-4-[(2r,3r)-7-methoxy-3-methyl-5-[(e)-prop-1-enyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]phenol Chemical compound C1([C@H]2[C@H](C)C=3C=C(\C=C\C)C=C(C=3O2)OC)=CC(CN(C)CCO)=C(O)C(OC)=C1 OAKGJNCNEYYYFV-DPYSZUGGSA-N 0.000 description 1
- MRKRNQZAPALURN-KSTVORDDSA-N 2-[[butyl(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-6-methoxy-4-[(2r,3r)-7-methoxy-3-methyl-5-[(e)-prop-1-enyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]phenol Chemical compound COC1=C(O)C(CN(CCO)CCCC)=CC([C@H]2[C@@H](C3=C(C(=CC(\C=C\C)=C3)OC)O2)C)=C1 MRKRNQZAPALURN-KSTVORDDSA-N 0.000 description 1
- WGESJTHIONWBDD-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-1,3-oxazolidine Chemical compound CC(C)C1NCCO1 WGESJTHIONWBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBZAKYKRBUBUJO-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-2-(3-chlorophenyl)-1,3-oxazolidine Chemical compound ClC1=CC=CC(C2N(CCO2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 QBZAKYKRBUBUJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBWJATJZTCPLPK-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-propan-2-yl-1,3-oxazolidine Chemical compound CCN1CCOC1C(C)C UBWJATJZTCPLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITSRLVMSQHOSEC-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,3-oxazolidine Chemical compound C1OCCN1C1=CC=CC=C1 ITSRLVMSQHOSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940053194 antiepileptics oxazolidine derivative Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av derivater av isoeugenol med formler:
hvori
R^ er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til
4 karbonatomer med unntagelse av tert.butyl, eller en fenyl-gruppe som eventuelt er substituert med halogen,
1*2 er hydrogen eller fenyl,
R., er hydrogen eller metyl, og
R 4 er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til karbon at-omer som kan bære en hydroksygruppe, eller allyl eller benzyl, såvel som deres syresalter, og det særegne ved oppfinnelsen er at en dimer av isoeugenol med formel:
henholdsvis omsettes med et oksazolidin med formel
hvori , / R3 og R4 har den ovennevnte betydning, idet omsetningen gjennomføres i et løsningsmiddel valgt blandt alkoholer, etere og nitril ved en temperatur mellom romtemperatur og koketemperaturen for løsningsmidlet i løpet av 10 - 60 timer, idet de to reaksjonskomponenter anvendes i ekvimolare mengder eller at det anvendes et overskudd av 1,3-oksazolidin, og om ønskes omdannes erholdte forbindelser til deres syresalter.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av vannløselige dimere isoeugenolderivater. (E)-isoeugenol går ved mildere oksydasjon, f.eks. med jern-(III) klorid, over i en dimer, trans-2,3-dihydro^2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran ("dehydrodiisoeugenol") som første gang beskrevet av H. Erdt^-man i Biochemischen Zeitschrift i bind 258 fra året 1933 på sidene 172--180. I surt medium dannes derimot en dimer med en annen struktur, nemlig (løC, 2/3, 3 <* ) -l-etyl-3r- (4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-6-metoksy-2-metyl-5-indanol ("diisoeugenol"), Denne ble første gang iakttatt av E. Puxeddu og offentliggjort i Gazzetta Chimica Italiana i året 1909 på sidene 131-137. Begge dimerer har verdifulle egenskaper som terapeutika for leversykdommer, som i det følgende er vist f.eks. for
"dehydrodiisoeugenol":
En standard-testmetode for den farmakologiske virkning ved eksperimentell leverskadet er heksobarbitalr-sovetesten hvis gjennomføring blant annet er beskrevet i et arbeid av G. Vogel et al., offentliggjort i Arzneimittelforschung, bind 25 (1975) på sidene 82 - 89 og 179 - 188. For dette ble rotter i grupper på hver 15 dyr tilført intraperitonealt 100 mg/kg av testforbindelsen i karboksymetylcellulose og 90 minutter senere 0,3 ml/kg karbontetraklorid i olivenolje ved hjelp av en strupesonde. 48 timer etter ble rottene bedømet ved intraperitoneal tilførsel av 70 mg/kg hekso^ barbital og søvnvarigheten ble bestemt:
Virkningen av trans-2, 3r-dihydror2-(4r-hydroksy-3-metoksy^ fenyl)-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran ("dehydrodiisoeugenol") er tydelig (p ^ 0,01), mens virkningen av sammenligningsforbindelsen "Silymarin" (et kjent leverterapeu-tikum) statistisk ikke er tydelig. En stor ulempe med hensyn til anvendelsesbredden av de anførte dimerer av isoeugenol er imidlertid deres dårlige vannløselighet. Det lykkes dog å overføre disse dimerer med formaldehyd og et sekundert amin på vanlig måte i de tilsvarende Mannich-baser, men ut-byttene er dårlige og det er vanskelig å skille uomsatt formaldehyd fra reaksjonsblandingen. Det er et formål for den foreliggende oppfinnelse å fremskaffe en fremgangsmåte for fremstilling av godt vannløselige dimere derivater av isoeugenol, som kan fremstilles i godt utbytte og med hensyn til farmasøytisk virkning tilsvarer utgangsstoffene. Dette mål ble oppnådd ved den foreliggende oppfinnelse.
Det er tidligere kjent å omsette oksazolidinderivater med
mer enkle fenoler, jfr. Chem. Abstr. 52, 90741, som refererer til rapport i Zhur. Obscheii Khim, bind 27, sidene 3218 - 3220
(1957) hvor det beskrives omsetning mellom 3-fenyloksazolidin og mer enkle fenoler som fenol, 2,4r- og 2, 6-dimetylf enoler. Produktene er imidlertid ikke tilstrekkelig karakterisert og ikke sikkert definert strukturmessig, og det dreier seg som nevnt om mer enkle fenoler til sterk forskjell fra de vesent-lig større og komplisert oppbyggede di^isoeugenolderivater som anvendes som utgangsmaterial ved den foreliggende fremgangsmåte, hvor det videre anvendes løsningsmiddel med forholdsvis lavt kokepunkt og temperatur mellom romtemperaturen og koketemperaturen for løsningsmidlet.
Oppfinnelsen muliggjør fremstilling av N-alkyl-N-(2-hydroksy-alkyl)aminometylderivater av dimerer av isoeugenol i utmerket utbytte ved en enkel reaksjon.
Ved overføring av de ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstilte forbindelser med de generelle formler (IV) og (V) med syrer i de tilsvarende ammoniumsalter, som nærmere forklart i det etterfølgende, lykkes det å oppnå utmerket vannløselighet, idet nærværet av en nyinnført hydro-fil alkoholisk hysroksylgruppe også viser en gunstig effekt.
Fremstillingen av de for omsetningen nødvendige 1,3-oksazoli-diner med den generelle formel (III) skjer på i og for seg vanlig måte ved kondensasjon av aldehyder med den generelle formel R^-CHO med N-substituerte etanolaminderivater med den
generelle formel
<12> 3 4 hvori R , R , R og R
har den samme betydning som i forbindelsene med den generelle formel (III) og som f.eks. er beskrevet av E. D. Bergmann,
E. Zimkin og S. Pinchas i "Recueil des Travaux Chimiques
des Pays-Bas" i bind 71 (1952) på side 171.
For eksperimentell gjennomføring av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen velges foretrukket ekvimolare mengder "dehydrodiisoeugenol" eller diisoeugenol" og 1,3-oksazolidin eller et overskudd av den sistnevnte og man lar reaksjonen foregår i et egnet løsningsmiddel ved temperaturer mellom romtemperatur og koketemperaturen for det anvendte løsnings-middel, f.eks. ved 40 - 80°C, i noen timer til opptil noen døgn, foretrukket i 10 - 60 timer.
Som løsningsmiddel kommer på tale alkoholer som metanol, etanol eller 2-propanol, etere som dietyleter, diisopropyleter, dioksan eller tetrahydrofuran eller nitriler som acetonitril eller propionitril.
Opparbeidelsen skjer som regel ved avdamping av løsningsmidlet i vakuum og krystallisasjon eller omfelling av resten, eventuelt under anvendelse av en foregående kromatogradisk rense-operasjon.
De erholdte fri baser med formel (IV) og (V) kan overføres
i sin ammoniumsalter, spesielt deres salter ved fysiologisk tålbare salter. Som slike syrer egner det seg fortrinnsvis uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller organiske syrer som maursyre, eddikr-syre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, sitronsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, askorbin-syre, liponsyre, asparaginsyre, OC -ketoglutarsyre"( gluta-minsyre, sukkersyre, glukonsyre, slimsyre eller tiazolidin*-karboksylsyre. Dannelsen av saltene skjer f,eks. ved omsetr ning av syren med den fri base med formel (IV) henholdsvis (V), hensiktsmessig i et egnet løsningsmiddel, som f.eks.
et av de ovenfor angitte.
Som følge av den intime sammenheng mellom de fri forbindelser og saltene skal i det følgende ved nevnelse av den ene av forbindelsestypene også forstås den annen forbindelses-type.
De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstilte forbindelser hvorav noen er nye, har gode farmakologiske egenskaper, spesielt en beskyttelsesvirkning mot leverskader. Således viser forbindelsene f.eks. ved oral tilførsel i
doser på 20 - 500 mg/kg i rotter i galaktosamintesten en ut-preget leverbeskyttende virkning og ved intravenøs tilførsel i doser på 10 - 300 mg/kg i mus i -amanitintesten en ut-preget mortalitetssenkende virkning.
Disse tester er beskrevet i det allerede anførte arbeid av
G. Vogel et al., publisert i Arzbeimittelforschung, bind
25 (1975) på sidene 82 - 89 og 179 - 188.
I galaktosamintesten ble rotter i grupper på hver 15 dyr per-oralt tilført 100 mg/kg av testforbindelsen N,- [ 5-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenyl-benzofuranr2-yl)-2-hydroksy-3-metoksyfenylmetylj -N-(2-hydroksyetyln)rN-metyl-ammoniumklorid og til sammenligning "Silymarin" i tragantsuspensjon, og 1 time senere intraperitonealt 350 mg/kg galaktosamin-hydroklorid og 24 timer senere fulgte uttagning av blodprøver,for bestemmelse av serunenzymene GOT og GPT.
Spesielt ved enzymet GPT var virkningen av den testede nye forbindelse meget tydelig (p Z. 0,01) og tydelig bedre enn for "Silymarin1;
I o< -amanitintesten erholdt mus i grupper på hver 20 dyr 50 mg/kg N- 5-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroksy-3-métoksyfenyl-metyl - N_(2-hydroksyetyln)-N-metylammoniumklorid og til sammenligning intravenøs tilførsel av "silymarin" og 1 time senere 0,7 mg/kg oC -amanitin. Mortalitetsforløpet ble iaktatt i 7 døgn. "Silymarin" bevirker ingen nedsettelse av mortali-tetstilfellene i forhold til kontrollgruppen, mens derimot ved N- (<*>5-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-pro-penylbenzofuran-2-yl)-2-hydroksy-3-metoksyf enyl-metyjf] -N-(2-hydroksyetyln)-N-metyl-ammoniumkloridet utgjorde mortali-tetsf aktoren bare 20%.
De toksikologiske undersøkelser viser en god tålbarhet over-for de ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstilte forbindelser. Således ligger f .eks. LE>,_q i rotter etter peroral tilførsel for N- \_ 5-(trans-2, 3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroksy-3-metoksyfenylmetylj -N-(2-hydroksyetyln)-N-metylammonium-klorid mellom 4 og 16 g/kg.
Galeniske preparater som inneholder de nye forbindelser er følgelig verdifulle legemidler for behandling av leverskader og til forebyggelse mot at de oppstår.
De farmakologiske aktive, ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstilte og delvis nye forbindelser kan finne anvendelse i form av farmasøytiske preparater, som inneholder forbindelsene i fri form eller i form av deres salter, spesielt de terapeutisk tålbare salter, i blanding med et for enteral eller parenteral tilførsel egnet farma-søytisk uorganisk eller organisk fast eller flytende bære-material.
EKSEMPEL 1.
20,0 g trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran og 16,0 g 3-metyl-1,3-oksazolidin i 120 ml etanol holdes i 30 timer ved 60°C og deretter fjernes løsningsmiddel og overskudd av 3-metyl-l,3-oksazolidin, tilslutt i vakuum. Den erholdte rest krystalliseres fra metylenklorid/petroleter og gir 19,8 g N-[5-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenyl-benzof uran-2-yl) -2-hydroksy-3-metoksyfenylmetyl]-N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamin i form av fine fargeløse krystaller, smeltepunkt 101 - 103°C (spalting).
C24H31N05 (413'31) Teoretisk C 69,68 H 7,58 N 3,39
Funnet C 69,51 H 7,59 N 3,27
Hydrokloridet (ved hjelp av eterisk saltsyre): fine svakt gulaktige hygroskopiske krystaller, smeltepunkt 74°C (spalting) .
24H32C1N05 (449,7,7) Teoretisk C 64, 03 H 7,19 Cl 7,88 N 3,11
Funnet C 63,79 H 7,13 Cl 7,77 N 3,02
EKSEMPEL 2.
20,0 g (la, 23, 3a)-l-etyl-3--(4-hydroksy-3-metoksyf enyl) - 6-metoksy-2-metyl-5-indanol og 21,6 g 3-metyl-l,3-oksazolidin i 280 ml absolutt alkohol holdes i 36 timer ved 60°C og deretter fjernes løsningsmiddel og overskudd av 3-metyl-l,3-oksazolidin, tilslutt i vakuum. Etter rensing gjennom kromatograferingskolonne erholdes 13,6 g N-[5-((la, 23, 3a)-l-etyl-5-hydroksy-6-metoksy-2-metylindan-3-yl)-2-hydroksy-3-metoksyfenylmetyl]-N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamin i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 141 - 143°C.
C24H33N05 (415'33) Teoretisk C 69,34 H 8,03 N 3,37
Funnet C 69,13 H 7,97 N 3,31
EKSEMPEL 3.
20,0 g trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran og 14,4 g N-(2-hydroksyetyl)-1,3-oksazolidin i 240 ml absolutt alkohol holdes i 48 timer ved 70°C og deretter fjernes løsningsmiddel og overskudd av N-(2-hydroksyetyl)-1,3-oksazolidin, tilslutt i vakuum. Digerering av resten med dietyleter gir 14,2 g N- [5-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenyl-benzof uran—2-yl) -2-hydroksy-3-metoksy-fenylmetyl]-N,N-bis (2-hydroksyetyl)amin, i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 107°C.
<C>25<H>33N06 <443'33) Teoretisk C 67,67 H 7,52 N 3,16
Funnet C 67,35 H 7,61' N 3,22
EKSEMPEL 4.
20,0 g trans-2,3-dihydro-2(4-hydroksy-3,metoksyfenyl)-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran og 20,0 g 3-benzyl-1,3-oksazolidin i 200 ml absolutt alkohol holdes i 48 timer ved 70°C og deretter fjernes løsningsmiddel og overskudd av 3—benzyl-1,3-oksazolidin, tilslutt i vakuum. Etter rensing gjennom en kromatograferingskolonne erholdes 17,2 g N-[5-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenyl-benzo-furan-2-yl)-2-hydroksy-3-metoksyfenylmetyl]-N-(2-hydroksy-etyl) -N-benzylamin i form av en fargeløs olje som under oljepumpevakuum størkner glassaktig.
<C>30<H>35NO5 <489'37) Teoretisk C 73,56 H 7,22 N 2,86
Funnet C 73,02 H 7,31 N 2,57
Hydrokloridet (ved hjelp av eterisk saltsyre): fine lyse-gule hydroskopiske krystaller, smeltepunkt 70°C (spalting).
ConHo^ClN0c (525,82) Teoretisk C 68,46 H 6,92 N 2,66 Cl 6,74 JU Jt _>
Funnet C 68,73 H 6,96 N 2,47 Cl 6,88
EKSEMPEL 5.
20,0 g (la, 26, 3a)-l-etyl-3-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl) - 6-metoksy-2-metyl-5-indanol og 23,4 g 3-butyl-l,3-oksazolidin i 250 ml absolutt alkohol holdes i 48 timer ved 65°C og deretter fjernes løsningsmidlet og overskudd av 3-butyl-l,3-oksazolidin, tilslutt i vakuum. Etter rensing gjennom en kromatograferingskolonne og krystallisering fra Cl^Cl/bensin erholdes 14,7 g N-[5-((l ,2 ,3 )-l-etyl-5-hydroksy-6-metoksy-2- metylindan-3-yl)-2-hydroksy-3-metoksyfenylmetyl]-N-(2-hydroksyetyl)-N-butylamin i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 105 - 106°C.
C27<H>39N05 (457'39) Teoretisk C 70,64 H 8,61 N 3,06
Funnet C 70,88 H 8,75 N 3,01
EKSEMPEL 6.
20,0 g trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran og 32,8 g 2-(3-klorfenyl)-3-benzyl-l,3-oksazolidin i 260 ml absolutt alkohol holdes i 60 timer ved 70°C og deretter fjernes løsningsmidlet og overskudd av 2-(3-klorfenyl)-3-benzyl-l,3-oksazolidin, tilslutt i vakuum. Etter rensing gjennom en kromatograferingskolonne erholdes 9,8 g N- |_5- (trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3- metyl-5-(E)-propenyl-benzofuran-2-yl)-2-hydroksy-3-metoksy-fenyl-(3-klorfenyl)-metyl]-N-(2-hydroksyetyl)-N-benzylamin i form av en lysegul olje.
C,,HooClN0,- Teoretisk C 72,02 H 6,40 N 2,33 Cl 5,91
Jb jo O
Funnet C 72,68 H 6,57 N 2,23 Cl 5,98
EKSEMPEL 7.
20,0 g trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran og 21,3 g 3,4-
dimetyl-5-fenyl-1,3-oksazolidin i 200 ml absolutt alkohol holdes i 60 timer ved 70°C og deretter fjernes løsnings-middel og overskudd av 3,4-dimetyl-5-fenyl-1,3-oksazolidin, tilslutt i vakuum. Etter rensing gjennom en kromatograferingskolonne erholdes 9,1 g N-|5-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenyl-benzofuran-2-yl)-2-hydroksy-3-metoksy-fenylmetyl]-N-(1-hydroksy-l-fenyl-2-propyl)-N-metylamin i form av en gul olje.
C31H37N05 <503'37) Teoretisk C 73,90 H 7,42 N 2,78
Funnet C 74,12 H 7,49 N 2,67■
EKSEMPEL 8.
) 20,0 g trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran og 17,2 g 2-isopropyl-3-etyl-l,3-oksazolidin i 180 ml absolutt alkohol holdes i 36 timer ved 60°C og deretter fjernes løsnings-midlet og overskudd av 2-isopropyl-l,3-oksazolidin i vakuum. Etter rensing over en kromatografisk kolonne erholdes 10,6 g N- [5-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenyl-benzof ur an-2-yl) -2-hydroksy-3-metoksyfenyl-(isopropyl)-metyl I-N-(2-hydroksyetyl)-N-etylamin som en lysebrun olje.
<C>28<H>39N05 (469,39) Teoretisk C 71,58 H 8,39 N 2,98
Funnet C 71,82 H 8,51 N 2,90
EKSEMPEL 9.
20,0 g trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran og 13,6 g 3-allyl-1,3-oksazolidin i 240 ml absolutt alkohol holdes i 48 timer ved 70°C og deretter fjernes løsningsmidlet og overskudd av 3-allyl-l,3 -oksazolidin i vakuum. Etter rensing gjennom en kromatograferingskolonne erholdes 14,4 g N-[5-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-
hydroksy-3-metoksyfenylmetyl]-N-(2-hydroksy-etyl)-N-allylamin som en fargeløs olje.
C26H33N05 <439'33) Teoretisk C 71,02 H 7,59 N 3,19
Funnet C 70,92 H 7,61 N 3,16
EKSEMPEL 10.
20,0 g (la, 23, 3a)-l-etyl-3-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-6-metoksy-2-metyl-5-indanol og 31,9 g 3,4-dimetyl-5-fenyl-1.3- oksazolidin i 250 ml absolutt alkohol holdes i 60 timer ved 70°C og deretter fjernes løsningsmidlet og overskudd av
3.4- dimetyl-5-fenyl-1,3-okøazolidin i vakuum. Etter rensing over en kromatografisk kolonne erholdes 8,9 g N-[~5-((la, 23, 3a)-l-etyl-5-hydroksy-6-metoksy-2-metylindan-3-yl)-2-hydroksj 3-metoksYfenylmetyl]-N-(1-hydroksy-l-fenyl-2-propyl)-N-metylamin i en lysebrun olje.
C31H39N05 (505'39) Teoretisk C 73,61 H 7,79 N 2,77
Funnet C 73,95 H 7,87 N 2,64
EKSEMPEL 11.
20,0 g trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran og 15,5 g 3-butyl-1,3-oksazolidin i 180 ml absolutt alkohol holdes i 36 timer ved 70°C og deretter fjernes løsningsmidlet og overskudd av 3-butyl-l,3-oksazolidin i vakuum. Etter rensing gjennom en kromatograferingskolonne erholdes 15,8 g N-[5-(trans-2,3-dihydro-7-metoksy-3-metyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroksy-3-metoksyfenylmetyl]-N-(2-hydroksyetyl)-N-butylamin som en fargeløs olje.
C._H,-,NOc (455, 37) Teoretisk C 71,15 H 8,21 N 3,07 £15 1 3
Funnet C 71,25 H 8,15 N 3,00
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av isoeugenol-dimerer med formler:
og
hvori
er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer med unntagelse av tert.butyl, eller en fenyl-gruppe som eventuelt er substituert med halogen,
R2 er hydrogen eller fenyl, R^ er hydrogen eller metyl, og R^ er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, som kan bære en hydroksygruppe, eller allyl eller benzyl,
såvel som deres syresalter,
karakterisert ved at en dimer av isoeugenol med formel:
henholdsvis omsettes med et oksazolidin med formel
hvori R^, R2, R3 og R^ har den ovennevnte betydning, idet omsetningen gjennomføres i et løsningsmiddel valgt blandt alko-holder, etere og nitril ved en temperatur mellom romtemperatur og koketemperatur for løsningsmidlet i løpet av 10 - 60 timer, idet de to reaksjonskomponenter anvendes i ekvimolare mengder eller at det anvendes et overskudd av 1,3-oksazolidin, og om ønsket omdannes erholdte forbindelser til deres syresalter.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som løsningsmiddel anvendes metanol, etanol, 2-propanol, dietyleter, diisopro^ pyleter, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, propionitril eller blanding av 2 eller flere av disse.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0815178A AT371453B (de) | 1978-11-15 | 1978-11-15 | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des trans-2,3-dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -7-methoxy-3-methyl-5-(e)-propenylbenzofurans |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO793518L NO793518L (no) | 1980-05-19 |
| NO152784B true NO152784B (no) | 1985-08-12 |
| NO152784C NO152784C (no) | 1985-11-20 |
Family
ID=3603009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO793518A NO152784C (no) | 1978-11-15 | 1979-11-01 | Fremgangsmaate for fremstilling av derivater av isoeugenol-dimerer. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4256764A (no) |
| EP (1) | EP0011598B1 (no) |
| JP (1) | JPS5572183A (no) |
| AT (1) | AT371453B (no) |
| AU (1) | AU525210B2 (no) |
| CA (1) | CA1141392A (no) |
| CS (1) | CS209828B2 (no) |
| DD (1) | DD146951A5 (no) |
| DE (1) | DE2964628D1 (no) |
| DK (1) | DK478979A (no) |
| ES (1) | ES485595A0 (no) |
| FI (1) | FI793273A (no) |
| GR (1) | GR72529B (no) |
| HU (1) | HU180037B (no) |
| IE (1) | IE48698B1 (no) |
| IL (1) | IL58375A (no) |
| NO (1) | NO152784C (no) |
| NZ (1) | NZ191718A (no) |
| PL (1) | PL219615A1 (no) |
| PT (1) | PT70455A (no) |
| SU (1) | SU963466A3 (no) |
| YU (1) | YU271679A (no) |
| ZA (1) | ZA795022B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010070152A2 (en) * | 2010-04-08 | 2010-06-24 | Symrise Gmbh & Co. Kg | Use of dihydrodehydrodiisoeugenol and preparations comprising dihydrodehydrodiisoeugenol |
| FR3073223B1 (fr) * | 2017-11-07 | 2019-11-15 | Arianegroup Sas | Composes biphenyles pluriepoxydes, preparation et utilisations |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1138042B (de) * | 1959-11-25 | 1962-10-18 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 1, 3, 3-Trimethyl-1-(p-hydroxyphenyl)-indanol-(6) |
| LU71012A1 (no) * | 1974-09-26 | 1976-08-19 | ||
| DE2812664A1 (de) * | 1978-03-22 | 1979-09-27 | Plc Pharma Licences | Verwendung von dilignolen und dilignolaehnlichen verbindungen als wirkstoffe von lebertherapeutica |
-
1978
- 1978-11-15 AT AT0815178A patent/AT371453B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-09-21 ZA ZA00795022A patent/ZA795022B/xx unknown
- 1979-09-21 AU AU51097/79A patent/AU525210B2/en not_active Ceased
- 1979-10-01 NZ NZ191718A patent/NZ191718A/xx unknown
- 1979-10-01 US US06/080,552 patent/US4256764A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-10-01 IE IE1863/79A patent/IE48698B1/en unknown
- 1979-10-03 IL IL58375A patent/IL58375A/xx unknown
- 1979-10-08 DE DE7979810118T patent/DE2964628D1/de not_active Expired
- 1979-10-08 EP EP79810118A patent/EP0011598B1/de not_active Expired
- 1979-10-17 GR GR60291A patent/GR72529B/el unknown
- 1979-10-22 FI FI793273A patent/FI793273A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-10-30 HU HU79PA1366A patent/HU180037B/hu unknown
- 1979-10-31 ES ES485595A patent/ES485595A0/es active Granted
- 1979-11-01 NO NO793518A patent/NO152784C/no unknown
- 1979-11-06 YU YU02716/79A patent/YU271679A/xx unknown
- 1979-11-07 CS CS797598A patent/CS209828B2/cs unknown
- 1979-11-09 CA CA000339604A patent/CA1141392A/en not_active Expired
- 1979-11-13 DK DK478979A patent/DK478979A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-11-13 DD DD79216856A patent/DD146951A5/de unknown
- 1979-11-13 JP JP14698979A patent/JPS5572183A/ja active Pending
- 1979-11-14 PT PT70455A patent/PT70455A/pt unknown
- 1979-11-14 SU SU792839008A patent/SU963466A3/ru active
- 1979-11-14 PL PL21961579A patent/PL219615A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI793273A (fi) | 1980-05-16 |
| IE48698B1 (en) | 1985-04-17 |
| IL58375A (en) | 1984-02-29 |
| ATA815178A (de) | 1982-11-15 |
| CA1141392A (en) | 1983-02-15 |
| NZ191718A (en) | 1982-03-23 |
| SU963466A3 (ru) | 1982-09-30 |
| CS209828B2 (en) | 1981-12-31 |
| IL58375A0 (en) | 1980-01-31 |
| ES8100285A1 (es) | 1980-11-01 |
| DD146951A5 (de) | 1981-03-11 |
| HU180037B (en) | 1983-01-28 |
| PT70455A (de) | 1979-12-01 |
| GR72529B (no) | 1983-11-17 |
| IE791863L (en) | 1980-05-15 |
| PL219615A1 (no) | 1980-08-11 |
| DE2964628D1 (en) | 1983-03-03 |
| JPS5572183A (en) | 1980-05-30 |
| NO793518L (no) | 1980-05-19 |
| ZA795022B (en) | 1980-09-24 |
| AU525210B2 (en) | 1982-10-28 |
| EP0011598B1 (de) | 1983-01-26 |
| NO152784C (no) | 1985-11-20 |
| AU5109779A (en) | 1980-05-22 |
| DK478979A (da) | 1980-05-16 |
| EP0011598A1 (de) | 1980-05-28 |
| US4256764A (en) | 1981-03-17 |
| YU271679A (en) | 1983-02-28 |
| AT371453B (de) | 1983-06-27 |
| ES485595A0 (es) | 1980-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1099268A (en) | Aminoalkyl-furanylalkyl-urea derivatives | |
| US4048317A (en) | Chroman derivatives | |
| EP1258476A1 (fr) | Dérivés d'alpha-amino-acides, leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de dipeptidyl-peptidase IV (DPP IV) | |
| SE416049B (sv) | Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar | |
| US4062870A (en) | Chroman derivatives | |
| US3632587A (en) | Piperazino methyl isatinylidine 3 acetates | |
| HU203548B (en) | Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO152784B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av derivater av isoeugenol-dimerer | |
| US2579478A (en) | Heterocyclic compounds | |
| DK174505B1 (da) | Benzenderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende derivaterne | |
| US4208420A (en) | New benzo [d] thiazole derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications | |
| AU606213B2 (en) | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds | |
| EP0063084B1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA2000247A1 (fr) | Derives de methyl-4 ¬(phenyl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl -5| thiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques, en contenant | |
| CA1217485A (fr) | Amino-2 aminomethyl-5 oxazolines-2, leur methode de preparation ainsi que leur application therapeutique | |
| US3850946A (en) | 3-thiazol-5'-oxy-aminopropanol cardiovascular agents | |
| EP0101380A2 (fr) | Nicotinamide 1-oxyde N-substitué, ses sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US4119643A (en) | 4-Amino-6-nitro derivatives of 2H-3,4-dihydrobenzo[b]pyrans | |
| EP0122855B1 (fr) | Piperidines disubstitutées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| KR860000851B1 (ko) | N-(2-(((5-(디메틸아미노)-메틸-2-푸라닐)-메틸)-티오)-에틸)-n'-(3,4-메틸렌-디옥시벤질)-2-니트로-1,1-에텐디아민의 제조방법 | |
| CA1100968A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees | |
| US3850947A (en) | 3-thiazol-4'-oxy-aminopropanol cardiovascular agents | |
| Edwards et al. | 1-Alkylamino-3-(2-thiazolyloxy)-2-propanols. Novel class of mixed myocardial. beta.-stimulants/. beta.-blockers | |
| US4436740A (en) | 3-Cycloalkylamino-2-OR-propoxycyanopyridines |