CS207678B2 - Method of preparation of selective hydrogenation products of the compounds c-076 - Google Patents

Method of preparation of selective hydrogenation products of the compounds c-076 Download PDF

Info

Publication number
CS207678B2
CS207678B2 CS786316A CS631678A CS207678B2 CS 207678 B2 CS207678 B2 CS 207678B2 CS 786316 A CS786316 A CS 786316A CS 631678 A CS631678 A CS 631678A CS 207678 B2 CS207678 B2 CS 207678B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compounds
alpha
oleandrosyl
compound
dihydro
Prior art date
Application number
CS786316A
Other languages
English (en)
Inventor
John C Chabala
Michael H Fisher
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25277555&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS207678(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of CS207678B2 publication Critical patent/CS207678B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
    • C12P19/62—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
    • C12P19/623—Avermectin; Milbemycin; Ivermectin; C-076

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy selektivních hydrogenačních produktů sloučenin C-076, označovaných též jako avermercCin”.
Označení C-076 se používá pro popis série sloučenin izolovaných z fermentačního media kmenu Streptomyces aveemittlis produloijícího C-076. Moofologické charakteristiky jsou úplně popsány v DOS č. 2 717 040. Sloučeniny C-076 patří do skupiny malkolidů, z nichž každý je substituován v poloze 13 4-(flfa-L-tleandrtsyl)-affa-Looefωldrosylttuιpinou. 1-série sloučenin C-076 má také dvojnou vazbu v poloze 22,23, jakož i některé jiné dvojné vazby. Selektivní redukce dvojné vazby 22,23 bez ovlivnění zbylých dvojných vazeb je předmětem vynálezu. Sloučeniny C-076 a jejich deriváty mma! vysoký anthelmintický a antipfrf5itictý účinek.
Sloučeniny C-076 íií následnicí strukturní vzorec II,
R3 (II)
207678 2 kde R je 4'-(alfa-L-olemdrosyl)-alfa-L-oleandrosylskupina vzorce
CH3O CH3O kde přeruSovaná linka znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
Rj je hydroxyl a je příoomen pouze, jestliže tato přerušovaná linie znamená jednoduchou vazbu,
Rg je isopropyl nebo sek.butyl a
Rj je mmtoxyl nebo hydro^l.
Je známo osm různých C-076 sloučenin, které maaí označení Ala, Alb, A2a, A2b, Ba, Bb, B2a, B2b, a to v závislosti na struktuře jedno tlivých sloučenin.
Jednooiivé C-076 sloučeniny maaí výše uvedený strukturní vzorec II, kde substituenty R, Rg a R3 maaí následující významy:
Ri R2 «3
Aa dvojná vazba sek.b^tyl -OCH3
Alb dvojná vazba isopropyl -0CH3
A2a -OH sek.butyl -0CH3
A2b -OH isopropyl -0CH3
Ba dvojná vazba sek.butyl -OH
Blb dvojná vazba isopropyl -OH
B2a -OH sek-butyl -OH
B2b -OH isopropyl -OH
Sloučeniny C-076 s nenasycenou dvojnou vazbou 22,23 jsou identlfioovány jako 1-série a jsou tedy pouze sloučeninami, které je možno redukovat na sloučeniny podle vynálezu. Buá před redukcí nebo po redukci dvojné vazby 22,23 se může buá jedna, nebo obě elle-L-ollendrosové jednotky oddtraiit nebo se může jedna nebo více přítomných hydroxylových skupin acylovat.
Sloučeniny podle vynálezu me^í následnicí strukturní vzorec I,
r2 (I) kde
R, je isopropyl nebo sek.butyl, r2 je metoxyl, hydroxyl nebo alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atomy uhlíku,
Rj je atom vodíku, alkanoyl s 2 až 6 atomy uhlíku, alfa-L-oleandrosyl, ^-^-C^-alkanoyl-alfa-L-oleandrosyl, 4*-(alfa-L-oleandrosyl)-alfa-L-oleandrosyl, 4**-C2-C(5-alkanoyl-4*-(alfa-L-oleandrosyl)-alfa-L-oleandrosyl.
Ve vynálezu výraz nižší alkanoyl zahrnuje ty alkanoylskupiny, které obsíOipjí od 2 do 6 atomů uhlíku, jako je acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl apod.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají výše uvedený strukturní vzorec, kde
R je isopropyl nebo sek.butyl,
Rg je metoxyl nebo hydroxyl a
Rj je atom vodíku, alfa-L-oleandrosyl nebo 4*-(afa^L-oleandrosyl)-affa-Ir-oleandrosyl.
Daaší výhodné sloučeniny jsou ty, kde nižší alkanoyl skupina v Rj je acetyl.skupina na disacharidové jednotce, mooooaaharidové jednotce a na aglykonu.
Jak je patrné z analýzy struktury výchozích materiálů C-076 je u sloučenin 1-série pět nenasy^e^sí. Účelem vynálezu je redukce dvojné vazby 22,23, přičemž neme^a^í být ovlivněny zbylé čtyři nenasycenno!;i nebo jiné funkční skupiny příoomné v mooeloile. Je nutné vybrat speciální katalyzátor pro hydrogenaai, který by hydrogenoval selektivně nejméně bráněnou dvojnou vazbu. Nejvýhodnějším katalyzátorem pro tuto selektivní hydrogenaci je sloučenina vzorce [^^P^RhX · kde R4 je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl nebo alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku substituovaný fenyl a X je atom halogenu.
U výhodného katalyzátoru Rj je fenyl a X je atom chloru, to je sloučenina trisCtrifeny;Lfosf^:^n)r]^c^d^:^t^c^}^l^(^i^:ld, která je též známá pod označením Wilkinsonův homogernní katalyzátor.
se provádí použitím katalytického množtví katalyzátoru. Množtví katalyzátoru není rozhodující a používá se od 0,05 do 0,5 molů katalyzátoru na každý mol výchozí sloučeniny. Molární poměry v rozmezí od 0,25 do 0,40 jsou nejvýhoddnjěí.
Hydrogenace se provádí v atmooféře vodíku, která může být v rozmezí od 0,1 do 0,4 MPa. Rrdrogenace se provádí v běžné laboratorní hydrogenační aparatuře. Pro rozpouštění jak výchozího maateiálu, tak katalyzátoru se normálně používá rozpouštědlo. Výhodnými rozpouštědly jsou uhlovodíky, jako je benzen, toluen, petroléter a ostatní alkanové uhlovodíky. Reakce je dokončena, jakmile se spotřebuje vypočtené množní vodíku. To . obvykle vyžaduje 1 až 48 hodin. Reakce se provádí při teplotě od teploty míítnooti asi do 75 °C, avšak nejvýhodrněi se reakce provádí při teplotě místno^i. Rrdrogenační produkty se izolují a čistí běžně známými metodami.
Ossatní reakce se mohou provádět na C-076 výchozích mateeiálecr nebo na hddrlgeolvaných produktech a připraví se tak sloučeniny podle vynálezu. I když je možné provádět veškeré ostatní reakce na výchozím maaeeiálu C-076 a nakonec provést hydrogenační stupeň, je nejvý^^ějí, jestliže se provádí nejprve hdr)lgena¢e. Vzhledem k tomu, že dvojná vazba
22,23 je poněkud citlivější k nukleofilní adici, reakční podmínky pro odstranění skupiny cukru nebo acylace hydroxylových skupin musí být pečlivě kontrolovány, jestliže je přítomna tato 22,23 dvojná vazba. Jestliže se dvojná vazba 22,23 hydrogenuje nejdříve, pak se následující odštěpení cukru a acylace prováddjí daleko snadněji.
Následné reakce, které se mohou provádět při přípravě sloučenin podle vynálezu, jsou selektivní odstranění jedné nebo obou alfa-L-oleinidrosylových jednotek nebo selektivní acylace citlivějších hydroxylových skupin.
Reakční podmínky, . které jsou obecně aplikovatelné pro přípravu jak monooscharidu, tak aglykonu, zc1^i^i^\^;^í rozpuštění sloučeniny C-076 nebo hydrngeonvroé sloučeniny C-076 ve vodném kyselém nenukkeoiilním organickém rozpouštědle mís^erném s vodou, s výhodou v dioxaou, tetrihydrofuranu, dimetoxyetcnu, dimetylformrmidu, bis-2-metoxyeeyléteru apod., ve kterých obsah vody je od 0,1 do 20 % obj. K vodnému organickému rozpouštědlu se přidává koncentrovaná kyselina v mnot8Sví od 0,01 do 10 % obj. směs se obecně míchá při teplotě asi od 20 do 40 °C, s výhodou při teplotě místnooti po dobu 6 až 24 hodin. Nižší koncentrace kyseliny asi od 0,01 do 0,1 % převážně produkcí za výše uvedených podmínek monotscharid. Vyyší koncentrace kyseliny od 1 do 10 % převážně produkcí za podmínek výše uvedené reakce aglykon. Střední koncentrace obecně produkcí směsi monotscharidu a cglykonu. Produkty se izolují r směsi se dělí na koloně, preparativoí cartmaCtoгaaií na tenké vrstvě a vysokotlakou kapalnou r jirými známými technikami.
Kleiny, které se mohou použít při výše popsaném postupu, zahrnuj!í minoeální l^í^í^lj-o^e r organické kyseliny, jako ·je kyselina sírová, kyseliny halngenovtdíktvé, kyselina fosforečná, trifSuortcttvá, trilSnormetansuifontvá apod.
Jako hrlogeoovodíкové kyseliny se s výhodou použív^í kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková. Výhodnou kyselinou používanou při výše uvedeném postupu je kyselina sírová.
DaCší postup pro přípravu monotacharidu nebo cglykonu sloučenin C-076 nebo ae,drtgeotvaných sloučenin C-076 využívá různé rozpouštědlové systémy pro přípravu íonooschaaidu r aglyktou. Postup pro přípravu monotscharidu používá 1 % obj. kyseliny v isopropanolu při teplotě od 20 do 40 °C, s výhodou při teplotě místnosti po dobu od 6 do 24 hodin. Pro přípravu aglykonu se používá 1% obj. kyselina v metanolu a výše uvedené reakční podmínky.
Jestliže se tento postup používá u výchozího maCtriálu (sloučeniny s dvojnou vazbou 22,23), pak je možná oukkeeoiloí adice na dvojnou vazbu. Jestliže tento případ nastává, oddtrcoí se chromátogrcfiklým čištěním veddejší produkt, aby byly možné další reakce.
Pro tento postup jsou vhodné kyseliny uvedené výše, r znovu nejvýhodníjší kyselinou je kyselina sírová.
Výše popsané sloučeniny se izolují z reakční síísí r síísí sloučenin se dělí použitím běžně známých metod a zejména chromátografiklým způsobem popsaným výše.
Acylovrné sloučeniny se připravují použitím acylačních mtod, při kterých se používají různé reckční podnínky, závisející na reaktivitě hydrnxyltvýha skupin, které ííCÍ být rhyltváoe. Trm, kde se má acylovat více než jedna hydroxylová skupina, se použžvvCí různé reakční podmínky tck, rby se minimalizovala tvorba síísí.
Jrko ccylcční činidla se obecně použžvaj halogenidy, s výhodou chloridy výše uvedených nižších alkcnoylskspio. Obecně se tedy používá nižší clkanoylaclogenid.
Kromě toho m^;že být ve formě rohydridu nebo ve formě aaltgenitríiátu. V případě reakcí prováděných s halogen!do^ými reakčoími činidly je čcsto výhodné přidávat do reakční směsi bázické sloučeniny schopné reakce s halogenovodikem a probíhá tak neutralizace veškerého miožství uvolněného během reakce. Výhodné jsou terciární aminy, jako je trietylmin, pyridin, dimetylaminoppridin, diiзopropyletyl1mio apod.
Bázické sloučeniny se přidávají v ekvimooárních mnžssvích odpooíddlících počtu molů halogenvodíku, který má vznikat, avšak přidání přebytku nebo použití bázické sloučeniny jakožto rozpouštědla není na závadu.
V případě AI sloučenin C-076 nebo hydrogenovaných C-076 AI sloučenin je pouze jedna hydroxylové skupina, 4**-hrdroxyr, která může být acylována. Tvorba monooaaharidu nebo aglykonu stejně tak zanechává pouze jednu hydroxylovou skupinu, která může být acylována, to jest 4* nebo 13 h^'^]rox;^sk^i^ina.
V případě 4, 4* a 13 hydroxylových skupin C-076 A1 sloučenin se acylační činidlo rozpuutí ve vhodném rozpouštědle, s výhodou pyridinu, a přidá se acylační činidlo. Reakce se udržuje při teplotě 0 °C až teplotě místnosti po dobu 4 až 24 hodin. Produkt.se pak izoluje použitím známých technik.
Sloučeniny B1 mají dvě dostupné hydroxylové skupiny v poloze 4” (4* nebo 13) a v poloze 5. Avšak tyto dvě hydroxylové skupiny msaJí stejné reaktivity. Jestliže se reakce acylačního činidla v pyridinu provádí při teplotě místnooti po dobu 4 až 24 hodin, izoluje se diacrlslsučeoioa. Jestliže se reakce provádí při teplotě 0 °C, izoluje se směs 4 (4' nebo 13) a 5 monoacyrsloučenin. Pro oddělení jedno tlivých sloučenin se směs unísSí na chromátografickou kolonu nebo na desku pro preparativní chromattggrfii v tenké vrstvě kysličníku hlinitého nebo silikogelu a jednotlivé individuální sloučeniny se snadno izolují. Kromě toho se mohou použít techniky, jako je vysokotlaká kapalná chromatograaie, a rozdělí se tak směs acyl^ovaných sloučenin.
Takto připravené acy^l-o^eniny se izolují z reakční směsi použitím známých technik.
Nové sloučeniny podle vynálezu ma;}í signifikantní p^i^r^s^s^ti^ci^dní účinek, jako anthelmintický, ektopptatSticidní, insekticidní a a^í^i^ieidní účinek pro lidi a živočichy, jakož i pro zerněddlssví.
Onemoonnní nebo skupina nemooí popsaná obecně jako helminthiasa je způsobena infekcí živočišného hootitele pa^z^ckými červi, známými jako helminthy. Helminnhiasa je vážným ekonomickým problimeo u domácích zvířat, jako jsou prasata, ovce, koně, dobytek, husy, psi, kočky a drůbež. Z helminthů skupina červů popsaná jako nematody způsobuje rozšířené a často vážné infekce u různých druhů živočichů. Nejznáiměší rody nematodů infikující živočichy jsou: H^i^i^c^o^oc^ů^íj, T^ichostrongylus, OsSertagia, NemitoOirus, Cooo>peia, Aasooís, Brniostomum, OescphtgcsOomuo, Chhaeeria, Tichuuis, Strongylus, Trichonema, D^í^^tyo^i^i^š.uís, Caapilaria, Heeerakis, To^oo»!?», AAscardia, Ooyyuis, Ancylostoma, U^cci^nad.a, Tocotceais a Parascaris. Někkeré z nich, jako ^eelittCdrus, Cooo>peia a OeAphtgcsOoouo, napada^jí primárně střevní trakt, zatímco jiné, jako Haemonchus a OsSertagia, jsou převážně v žaludku, a jiné, jako Dictyocaulus, jsou v plicích. Ještě jiní paraziti mohou být nalezeni v jiných tkáních a orgánech těla, jako je srdce a krevní oběh, v podkožních a Srmphhtickýeh tkáních apod. Parazitické infekce známé jako he^^^iasy vedou k anemii, špatné výživě, slabostem, úbytku hmotnost, vážným poškozením stěn střevního traktu a ostatních tkání a orgánů, a jestliže se neléčí, mohou vést k smt^i hooSitele. Hydrogenované C-076 sloučeniny podle vynálezu ο9!Ϊ neočekávaně vysoký účinek proti těmto parazitům a navíc jsou aktivní vůči В^оЛЛмЧо u psů, Neemtoopparddes, Syphhcia, AsspiušurPs u hlodavců, arthropodním ektopаrаzPtйo u živočichů a ptáků, jako jsou klíšlata, vši, blechy, ovádi, u ovcí LušPlia sp., sající hmyz a migrušící larvy, jako Hypoderma sp., u dobytka, GaatrophPlus u koní a Cuterebra sp. u hlodavců.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také použžtelné proti parazitům, kteří infikují lidi.
Nejběžnější rody parazitů gastrointestinálního traktu lidí jsou Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Tichhncllt, Ceaillaria, Triahuris t Eiterobius.
OsSatní lékařsky důležité rody parazitů nalezené v krvi nebo jiných tkáních a orgá. neah mimo gastrointestinální trakt jsou červi, jako jsou WuuChreera, Brugia, Oinhooarca a Loa, Dracunculus a zejména střevní stadia červů Stronsyloides a Trichinella. Sloučeniny podle vynálezu maj také význam pro boj s arthropody parazitujícími u lidí, savým hmyzem a ostatními h^zími škůdci způsobujícími nesnáze lidem.
Sloučeniny jsou také aktivní vůči domácím škůdcům, jako ' jsou švábi, BlateHa sp., mol šatní, Tineola sp., Attagenus sp., a vůči mouchám Muuca domeesiaa.
Sloučeniny jsou také použitelné proti hmyzím škůdcům skladovaných zrniv, jako je Tibolium sp., Tenebrio sp., a zemmdělských rostlin, jako jsou roztoči (Tetrenychus sp.), oOícc (Acyrthiosophon sp.), proti migrujícím kobylkám a nedospělým stadiím hmyzu žijícím, na rostlinné tkáni. Sloučeniny jsou použitelné jako nematocidy pro kontrolu půdních nematodů a eostlěnϊýyh parazitů, jako jsou Meeoidogyne sp., které jsou důležité v zeraměděltví.
Tyto sloučeniny se mohou aplikovat orálně v jednotkové dávkové formě, jako jsou kapsle, pilulky nebo tabletky, nebo jako kapalné výplachy, používané jako anthelmintické prostředky u savců. Výplachy jsou normálně roztoky, suspenze nebo disperze aktivní složky běžně ve vodě spolu se suspendačním činidlem, jako je bentonnt, a smáČedlem nebo jinou přísadou. Obecně výplachy také protipěnicí činidla. Výplachy obecně obsáhlí od 0,001 do 0,5 % hmot, . aktivní sloučeniny. Výhodné výplachové prostředky mohou obsahovat od 0,01 do 0,1 % hmot. Kapsle a pilulky obsáhlí aktivní složku smíšenou s nosičem, jako je škrob, talek, stearát hořečnatý nebo fosforečnan vápenatý.
Tam, kde je žádoucí aplikovat deriváty C-076 v suché pevné jednotkové dávce, se obvykle pouužvaai kapsle, pilulky nebo tablety obsahuuící požadované množtví aktivní sloučeniny. Tyto dávkové formy se připravuj dokonalým a uniformním smíšením aktivní složky s vhodným jemně rozptýenrým ředidlem, plnidlem, dezintegračním činidlem a/nebo pojidlem, jako je škrob, laktóza, talek, stearát hořečnatý, jedlá guma a podobně. Ty to jednotkové dávkové formy mohou být různé s ohledem na celkovou hmoonost a obsah tntiptetzitУclýyh činidel a závisí na faktorech, jako je typ hostitesského živočicha, který se má ošetřovat, na vážnooti a typu infekce a na hmoonnoti hoositele.
Jestliže se aktivní sloučenina má aplikovat spolu s potravou živočicha, pak se dokonale smísí s potravou nebo se používá jako poleva na povrch potravy nebo se mohou ke konečné potravě přidávat peletky nebo'se popřípadě aktivní sloučeniny mohou zkrmovat odděleně. Alternativně se antiparazitické sloučeniny podle vynálezu mohou aplikovat savcům parenterólně, například intraruminninn, intrEmujкtUláně, Lntettrayheální nebo podkožní injekcí, při kterých se aktivní složka rozpuutí nebo disperguje v kapalném nosiči. Pro parenterální aplikaci se aktivní oatncУll vhodně smísí s přijaeenýým nosičem, s výhodou jedlým olejem, jako je arašídový olej, bavlněný olej apod. Ossatní parenterální nosiče, jako jsou organické preparáty solketal, glycerol, formel a vodné parentarHní prostředky, jsou také vhodné. Akivní oooěssahutrid nebo aglykon C-076 sloučeniny nebo sloučenin se rozpuutí nebo suspenduje v ptrecneřálnm prostředku pro aplikaci. Takové to prostředky obecně obstůj í od 0,005 do 5 % hmot, aktivní složky.
když aětiptrtzitiykl činidla podle vynálezu jsou primárně použitelná při léčení a/nebo prevenci heim-nthiasy, jsou také použžtelná při prevenci a léčení nemocí způsobených ostatními parazity, například artlrropodními parazity, jako jsou klíšťata, vši, blechy, o0íce a ostatní savý hmyz domácího zvířectva a drůbeže. Sloučeniny podle vynálezu jsou také účinné pro léčení parazityclých ccoooc, které mohou vzniknout u jiných zvířat včetně lidí. ОоНоОШ mnžžsví, které semůže použžt pro nejlepší výsledky, závisí ovšem na použité sloučenině, druhu živočicha, který se má ošeetit, a na typu a vážnooti parazitické infekce nebo napadení. Obecně se získají dobré výsledky s novými sloučeninami podle vynálezu při orální aplikaci asi od 0,001 do 10 mg na kg tělesné hmotnossi, přičemž tato celková dávka podaná najednou nebo v jednotlivých rozdělených dávkách se podává v relativně krátké době, jako je 1 až 5 dnů. P4 použití výhodných sloučenin podle vynálezu se získá vynikající kontrola těchto parazitů, jestliže se jim aplikuje 0,025 ai 0,5 mg na kg tělesné h^oor^c^ot^:L v jedné dávce. Opakovaná léčení se provááějí, jestliie je potřeba boje s novou infekcí, a závvsí to na druhu parazitu a oa použité technice ošetření. TecCrnika, která se používá pro aplikace těchto sloučenin živočichům, je známá z veterinární praxe.
Jestliže se sloučeniny popsané ve vynálezu aplikují jako složky potravy živočichům nebo ve formě roztoku nebo suspenze v pitné vodě, pak se připravují prostředky, které obsahují aktivní sloučeniny dokonale dispergované· v inertním nosiči nebo ředidle.‘Jako inertní nosič se rozumí takový nosič, který nereaguje s antiparazitCkým činidlem a který se může bezpečně aplikovat živočichům. S výhodou se jako nosič pro aplikaci s potravou používá jedna složka potravy živočicha. .
Vhodné prostředky zatouží předsměsi nebo přísady, ve kterých aktivní složka je přítomna v relativně velkém mrnožtví a které jsou vhodné pro přímé krmení zvířat nebo jakožto přísada, která se přidává přímo nebo po zředění nebo smíchání. Typickými nosiči nebo ředi~. dly vhodnými pro přípravu těchto prostředků jsou například granulované destilačoí zbytky, kukuřičná mooika, citrusová mouka, fermentační zbytky, rozemleté skořápky měklýšů, pšeničné otruby, rozpustné zbytky melasy, rozemleté kukuřičné klasy, jedlé fazolové lusky, sójové otruby, rozemletý vápenec apod. Akkivní hydroglosvané sloučeniny C-076 se dokonale dispergují s nosičem způsoby, jako je pnromííení, míchání, mletí nebo hnětení. Prostředky obsahující asi od 0,005 do 2,0 % hmot, aktivní složky, jsou zejména vhodné pro před^ési krmiv. Přísady krmiv, které se zkrm^ují přímo živočichy, obsahují od 0,0002 do 0,3 % hmot, aktivních sloučenin.
Tyto přísady se přidáva^jí k potravě živočichů v množní, které odpovídá požadované konoenOraci aktivní sloučeniny nutné pro ošetření a kontrolu parazitických nemocí v hotové potravě. I když požadovaná koncentrace aktivní sloučeniny závisí oa řadě výše zmíněných faktorů, jakož i oa určité použité C-076 sloučenině, po^^vať se sloučeniny podle vynálezu v 10X0^10^01 mezi 0,00001 a 0,002 % v potravě a dosáhne se tak požadovaných antiparaziticlých výsledků.
Při pouužití sloučenin podle vynálezu se jednotlivé hydrsglosvaoé C-076 sloučeniny mohou připravit a používat v této formě. Alternativně se mohou použžt. směsi dvou nebo více jednotlivých hydrogeoovaoých C-076 asmoonolt, jakož i směsi základních C-076 sloučenin ostatních C-076 sloučenin nebo jiiých aktivních sloučenin, které nejsou příbuzné C-076 a sloučenin podle vynálezu.
Při izolaci C-076 sloučenin, které slouží jako výchozí maaeriály pro postup podle vynálezu z feroentačníhs m^č^d^ia, se získají různé C-076 sloučeniny v nestejných množsvích. Zejména sloučeniny a série se připraví ve větším poměru oež sdposVdljící sloučeniny b* série. HloSnostní poměr a série k odpoovídaící b sérii je asi 75:25 až 99:1. RoodHy mezi a sérií a b sérií je u C-076 sloučenin konotaotní a týká se seknuty! skupiny a itsorspyltauoioy v poloze 25. Tento rozdíl samozřejmě neovlivňuje žádnou z reakcí podle vynálezu. Zejména oení nutné oddděit b asmpρnenty od příbuzných a aomoonelt. Odddlení těchto blízce příbuzných sloučenin se obecně neprovádí, protože b sloučenina je příoomoa pouze ve velmi malém procentu a strukturní rozdíl má zanedbatelný význam pro reakce a biologické aktivity.
Zejména bylo nalezeno, že výchozí oajtliály pro sloučeniny podle vynálezu se často připraví v poměru asi od 80 % C-076 Bia nebo Ala a 20 Ϊ C-076 B1b nebo Ab. Tato výhodná směs podle vynálezu obsahuje 80 % a složky a 20 % b složky.
Sloučeniny. C-076 podle vynálezu jsou také použitelné pro hubení zemědělských Škůdců, které způsobují škody na rostoucích plodinách nebo při skladování. Sloučeniny se aplikují použitm běžné známých technik, jako jsou postřiky, popraše, emulze apod. U rostoucích a skladováných plodin se tak získá ochrana před zemědělskými škůdci.
Nássedduící příklady vynález blíie objasn^í, nejsou však formulovány tak, , ie by jej jakýmkoli způsobem omeeovaly.
Hrdrogenované C-076 deriváty připravené v následujících příkladech se obecně izolují jako amonní pevné látky a ne jako krystalické pevné látky. Tyto sloučeniny se analyticky charakkeedzují použitím hmotové spektroskopie, nukleární meapinedcké rezonance apod. Vzhledem k tomu, ie sloučeniny jsou amořní, nemmjí sloučeniny ostré teploty tání, avšak podle chrommtografických a analytických metod je patrné, ie sloučeniny jsou čisté.
Příklad 1
22.23- ^^dro C-076 A1a
51,0 mr C-076 A1a a 14,4 mg tris(tfefeyflfosfir)rhddjmlchllridu se smísí v 3,5 ml benzenu a hydngenuje se 20 hodin při teplotě místnostd za atmosférického tlaku. Surová reakční směs se chromájogr(j‘uje na preparativní desce pro chrumaolrtald v tenké vrstvě a provede se dvojnásobná eluce smísí 10% . tetrahydrofuranu v chloroformu. Produkt se oddělí od nosiče elucí etylacetáeem a odparek se analyzuje 300 MHz nukleární mearftícOlu rezonancí a hmotovou spektroskopií a bylo nalezeno, ie produktem je 22,23-dihydro C-076 Ala.
Příklad 2
22.23- ^^1го C-076 Ba
Roztok 87,3 mr C-076 Ba v 6 ml benzenu, obsah^ící 25 mr trisCtrifnyyioosfnnhoddumchloridu, se hydrogenuje 4 hodiny při teplotě místnosti a tlaku 0,1 MPa vodíku. Ptepajatdvní chrommjofrafie na tenké vrstvě silika^e^ elucí 20% tetralyrOtff uranu v chloroformu posk/tla zpět výchozí maatedál. Vzorek byl znovu hydr^^^án za výše uvedených podmínek 19 hodin. Preparativní chtlmojolrtaií na tenké vrstvě se izoluje 55 mr 22,23-di^hydro C-076 Ba, který byl ideftif0кovSf hmotovou 0pektromoerií a 300 MHz nukleární mearntickou rezonaicí.
Příklad 3
02,23-Ц^го C-076 Ba
Roztok 1,007 r C-076 Bia, 314 mr tгls(tlefeyylOosfln)гhod jmlchlftiOj a 33 ml benzenu se hydrogenuje 21 hodin při teplotě místno^i _ za tlaku 0,1 MPa vodíku. Rozpo^těd^ se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpětí ve smísí 1:1 meeylenchlfriOj a etylacetátu a přefiltruje se. Filtrát se umíítí na kolonu 60 r siMka^l-u a při eluoi smmsí 1:1 meeylenchloridu a etylacetátu se jímají 10 ml frakce. Frakce 14—65 se spojí a odpaří k suchu. Získá se 1,118 r pevného maateiálu, který podle vysokotlaké kapalné chromajofr*afie je smísí 60/40 hydr^^^aného produktu a výchozího maatedálu. Směs se znovu hydrorenuje v 55 ml benzenu za pouuiití 310 mg trds(rleffyylOosfín)rhodjmlchlfrlOj tak, ie se reakční směs míchá 21 hodin ·v atmosféře 0,1 Ш]p..-ol0íol.Rof0Pfljtídlo se odd^aní ve vakuu a odparek se chromatografuje na 80 r silikabelu použitím 40:60 síísí etylacetátu a meeylenchlfrdOu jako^o elučního činidla. Jímaj se 10 ml frakce a produkt byl nalezen ve frakcích 26-80. Tyto frakce se spojí · a odpařením ve vakuu k suchu se získá ilutý olej. Tento Hej se rozpustí v benzenu a lyffildzací se získá světle ilutý prášek, který byl identi^kován jako 22,23-0dhydrf
C-076 Ba pomocí hmotové spektroskopie a 300 MHz nukleární maggietické rezonance. Výtěžek 0,976 g produktu.
Příklad 4 .
22,23-oihydro C-076 Aa mooeoacharid
11,2 mg 22,23-dihydro C-076 Aa se rozpustí v 1,1 ml 1% kyseliny sírové v isopropanolu a reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě míítnooti. Reakční směs se zředí chloroformem na objem 5,0 ml a promyje se nasyceiým vodným roztokem hydrogennUličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuěí sírimem sodným a odpařením ve vakuu k suchu se získá dej- Tento olej se uníítí na ^110^^107^ preparativní desku pro chromaCtoeaCjLi v tenké vrstvě a iIuci se provede 5% tetralydrof uranu v chloroformu. Produkt se z desky izoluje a iyofiiizací benzenem se získá 5,2 mg bílého práěku, který byl identifikován 300 MHz nukleární mí’ag^etickcu rezonancí a hmotovou spektroskoppí jako 22,23-dihydro C-076 Ala mocLeoachlrid.
Příklad 5
22,23-oihydro C-076 Aa agiykon
10,1 mg 22,23-dihydro C-076 A1a se míchá 20 hodin v 1,1 mi 1% kyseliny sírové v metanolu při teplotě [πί^ηο^Ι. Reakční směs se zpracuje postupem podle příkladu 4 a získá se olej, který se čistí preparativní chrcmmaocgraií na tenké vrstvě tilikagniu . eiucí 5% tetrahydrofurceu v chloroformu. Produkt se z chgommaografické desky izoluje a iyofiiizací z benzenu se získá 4,2 mg bílého prášku, který podle 300 MHz nukleární meagineické rezonance a hmotové tρnktromenrin je 22,23-dihydro C-076 Aa agiykon.
PPíklad 6
22j23-^^^dro C-076 Ba moceotahlrid
395 mg 22,23-dihydro C-076 Ba se přidá k míchanému roztoku 50 ml 1% kyseliny sírové v itoprcpaeolu a roztok se míchá 14 hodin při teplotě míítnocti. Reakční směs se zpracuje postupem podle příkladu 4 a získá se po iyofiiizací z benzenu 0,404 g pěny. Pěna se chromaaoggafujn na šesti prnparativeícl tiliklgšelovýcl deskách pro chrommatceααii v tenké vrstvě ve směsi 4% urenu v chioroformu. Moceoachlrid s Rf 0,15 se odebere a ze tilikagnlu se eiuuje 650 ml etylacetátu. Spojené promývací roztoky se odpaří k suchu a zbytek se iyofiiizuje z benzenu a získá se 0,2038 g 22,23-dihydro C-076 Bia moceoachlaidu, který je podle vysokotlaké kapalinové chromaаocgаfin v podstatě čistý.
PPíkiad 7 d2>23-oi^dro C-076 Bia agiykon
9,7 mg 22,23-Silydrc C-076 B1a se míchá přes noc v 1 ml 1% kyseliny sírové v metanolu. Reakční směs se zpracuje postupem podle příkladu 4 a získaný pevný maateiál se chrommtografuje preparativní clrommaocgr.aií v tenké vrstvě síísí 10% tetoahydrofuranu v chioroformu. Olej získaný elucí z chromaaoggafické desky se iyofiiizuje z benzenu a získá se 4,7 mg bíiého práškovitého produktu, který je podle 300 MHz nukleární maagineické rezonance a hmotové spek^^ee^e 22,23-dihydro C-076 B1a agiykonem.
Příklad 8
22,23-dihydro C-076 Bia aglykon
0,486 g 22,23-dihydro C-076 Bia se přidá к míchanému roztoku 50 ml 1% kyseliny sírové v metanolu a reakční směs se míchá 13 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 250 ml metylenchloridu a promyje se 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného a 50 ml vody. Vodná fáze se dvakrát promyje 20 ml dávkami metylenchloridu a spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpařením ve vakuu se získá 0,480 g světle žluté pěny. Pěna se rozpustí v 4 ml metylenchloridu a umístí se na 4 preparativních vrstvách pro chromatografii na tenké vrstvě a desky se eluují čtyřikrát 4% tetrahydrofuranu a chloroformu. Produkt se izoluje ze silikagelových desek a získá se olejovitý zbytek, který po lyofilizaci z benzenu poskytne 255,8 mg bílé pevné látky. Stopy metyloleandrosidu byly nalezeny v této pevné látce. Bílá pevná látka se pak lyofilizuje znovu z benzenu a umístí se 20 hodin do vysokého vakua, kde se zbaví nečistot. Získá se 22,23-dihydro C-076 Bia aglykon.
Příklad 9
4-0-acetyl-22,23-dihydro C-076 A1a
6,8/mg 22,23-dihydro C-076 A1a se rozpustí v 40 kapkách bezvodého pyridinu, ochladí na 0 °C a smísí s. 20 kapkami acetanhydridu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti á míchá se přes noc. Reakční směs se zředí 5 ml éteru a 6 ml vody a fáze se oddělí. Vodná/fáze se dvakrát promyje éterem a organické fáze se spojí a znovu promyjí třikrát vodou. /Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu к suchu se získá olej/ Olej se chromatografuje preparativní chromatografii v tenké vrstvě směsí 5% tetrahydrofuranu v chloroformu. Produkt se izoluje z desky a lyofilizaci z benzenu se získá 6,1,mg 4**-0-acetyl-22,23-dihydro C-076 Ala, jehož struktura byla prokázána hmotovou spektrometrií a 300 MHz nukleární magnetickou rezonancí.
Příklad 10
4**-0-acetyl-22,23-dihydro C-076 Bia a 4**,5-di-O-acetyl 22,23-dihydro C-076 Bia
18,6 mg 22,23-dihydro C-076 Bia se rozpustí v 63 kapkách (asi 1 ml) bezvodého pyridinu a smísí se s 9 kapkami acetanhydridu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá 6 hodin v dusíkové atmosféře při 0 °C. Směs se pak zředí 5 ml vody a třikrát se extrahuje 3 ml éteru. Spojené éterické extrakty se pak promyjí třikrát po 3 ml vody, suší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu к suchu. Olej se chromatografuje preparativní chromatografii na tenké vrstvě silikagelu dvojnásobnou elucí 5% tetrahydrofuranu v chloroformu. Získá se 5,8 mg 4**-0-acetyl-22,23-dihydro C-076 B1a a 5,8 mg 4**,5-di-O-acetyl-22,23*dihydro C-076 Bia lyofilizaci z benzenu. Struktura byla prokázána 300 MHz nukleární magnetickou rezonancí a hmotovou spektrometrií.
Přikladli
22,23-dihydro C-076 Bia g C-076 B1a se rozpustí v 1 540 ml toluenu a umístí se do 41itrového autoklávu opatřeného míchadlem. К roztoku se přidá 3,9 g tris(trifenylfosfin)rhodiumchloridu (Wilkinsoniiv katalyzátor). Hydrogenace se provádí za tlaku 0,28 MPa při teplotě 40 °C za míchání po dobu 4,5 hodiny. Ke konci této doby bylo podle kapalné chromatografie nalezeno, že směs obsahuje 98 % dihydro C-076 Bia s 1,5 % tetrahydro C-076 Bia. Toluen se odstraní odpařením ve vakuu a temně červená guma se rozpustí v etanolu v poměru 4 ml etanolu na gram produktu. Přidá se 10 ml formamidu na 1 * g produktu a roztok se zadívá na parní lázni na teplotu 40 až 50 °C a přidá se voda v mnoosťví 2 ml na gram produktu. Po krystalizaci se přeruší zahřívání a roztok se pomalu nechá vychladnout za míchání přes noc. Pevný podíl se odfiltruje, promyje směsí tří dílů vody a 1 dílu etanolu a vysu^í se ve vakuu přes noc. Pevné ·podíly se rozpuutí v 150 ml etanolu a olhejí na parní lázni na 35 až 40 °C. Za míchání se pomalu přidá 150 ml vody. Po ochlazení přes noc se krystaly ofiltrují a promj 50$ vodným roztokem etanolu, vysuší ve vakuu přes noc a získá se 32,55 g 22,23-dihydro C-076 Bia o teplotě tání 155 · až 157 °C.

Claims (2)

1. Způsob přípravy selektivních hydrogenačních produktů sloučenin C-076 obecného vzorce I, (I) r2 kde
R je isopropyl nebo sek.butyl,
R2 je meeoxyl, hydroxyl, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atomy uhlíku a
Rj je atom vodíku, alkanoyl s 2 až 6 atomy uhlíku, alia^-^L-ol^eandro^;^]., 4 * -Cj-C^-alkanoyl-alla-L-oleaodrosyl, 4 '-(fiif a-L-oleand rosyl) -alla-L-oleaodrosyl, 4 ' *-C2-C5-alkιaooyl-4 *-(alf a-L-oleandrosyD-alf a-L-oleandrosyl, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II, (II) kde R, R2 a Г3 mají výše uvedený význam, nechá reagovat s vodíkem v příoomnooti katalytického rnnoživí sloučeniny vzorce
BR4)3P]3RhX kde R4 je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, lenyH nebo alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku substituovaný feny! a X je atom halogenu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako katalyzátoru použije sloučeniny uvedené v bodě 1, kde R^ je fenyl a X je atom chloru.
CS786316A 1977-10-03 1978-09-29 Method of preparation of selective hydrogenation products of the compounds c-076 CS207678B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83860377A 1977-10-03 1977-10-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS207678B2 true CS207678B2 (en) 1981-08-31

Family

ID=25277555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS786316A CS207678B2 (en) 1977-10-03 1978-09-29 Method of preparation of selective hydrogenation products of the compounds c-076

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0001689B1 (cs)
JP (1) JPS5461198A (cs)
AT (1) AT366690B (cs)
AU (1) AU519569B2 (cs)
BG (1) BG34340A3 (cs)
CS (1) CS207678B2 (cs)
DD (1) DD140458A5 (cs)
DE (1) DE2862390D1 (cs)
DK (1) DK152128C (cs)
ES (1) ES473926A1 (cs)
FI (1) FI67857C (cs)
GR (1) GR64919B (cs)
GT (1) GT197854449A (cs)
HU (1) HU179244B (cs)
IE (1) IE48032B1 (cs)
IL (1) IL55603A (cs)
IT (1) IT1107561B (cs)
NL (1) NL930116I1 (cs)
NO (1) NO149662C (cs)
NZ (1) NZ188460A (cs)
OA (1) OA06064A (cs)
PH (1) PH15982A (cs)
PL (1) PL115455B1 (cs)
PT (1) PT68580A (cs)
RO (1) RO75612A (cs)
YU (1) YU41319B (cs)
ZM (1) ZM8278A1 (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4203976A (en) * 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4200581A (en) * 1978-08-04 1980-04-29 Merck & Co., Inc. Alkyl derivatives of C-076 compounds
US4550160A (en) * 1979-08-13 1985-10-29 Merck & Co., Inc. Processes for the interconversion of C-076 compounds
US4285963A (en) * 1980-08-07 1981-08-25 Merck & Co., Inc. Novel derivatives of C-076 compounds
JPS57139012A (en) * 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4333925A (en) * 1981-05-11 1982-06-08 Merck & Co., Inc. Derivatives of C-076 compounds
NZ201681A (en) * 1981-09-03 1985-11-08 Merck & Co Inc Avermectin derivatives and parasiticidal compositions
ATE21984T1 (de) * 1981-10-06 1986-09-15 Ici Plc Verfahren zur bekaempfung von nematodenschaedlingen der pflanzen und zusammensetzungen dafuer.
US4427663A (en) * 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
US4469682A (en) * 1983-01-28 1984-09-04 Merck & Co., Inc. Avermectin and milbemycin phosphate esters, pharmaceutical compositions, and method of use
HUT39739A (en) * 1984-12-04 1986-10-29 Ciba Geigy Ag Process for production of derivatives of 13,3-milbemycin and medical preparatives containing thereof
GB2168345B (en) * 1984-12-14 1988-05-25 Ciba Geigy Ag Pesticidal 13b-substituted milbemycin derivatives
US4587247A (en) * 1985-02-25 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted and unsubstituted 13-(alkoxy)methoxy derivatives of the avermectin aglycones, compositions and use
US4666937A (en) * 1985-03-04 1987-05-19 Merck & Co., Inc. Avermectin bioconversion products
ES8800986A1 (es) * 1985-07-27 1987-12-01 Pfizer Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina
ES8605582A1 (es) * 1985-12-11 1986-03-16 Antibioticos Sa Un procedimiento para la preparacion de avermectinas
BR8701302A (pt) * 1986-03-25 1987-12-22 Sankyo Co Compostos macrolideos,sua preparacao e seu uso
CA1296329C (en) * 1986-06-06 1992-02-25 Derek R. Sutherland Macrolide compounds
US5840704A (en) * 1986-07-16 1998-11-24 Pfizer Inc. Antiparasitic agents and process for their preparation
US4831016A (en) * 1986-10-31 1989-05-16 Merck & Co., Inc. Reduced avermectin derivatives
US5238848A (en) * 1987-01-23 1993-08-24 Pfizer Inc Cultures for production of avermectins
US5234831A (en) * 1987-01-23 1993-08-10 Pfizer Inc Cultures for production of B avermectins
US5525506A (en) * 1987-01-23 1996-06-11 Pfizer Inc. Process for production of avermectins and cultures therefor
US4806527A (en) * 1987-03-16 1989-02-21 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
US5240850A (en) * 1987-10-23 1993-08-31 Pfizer Inc. Cultures for production of avermectin aglycones
PT88952B (pt) * 1987-11-09 1993-02-26 Pfizer Processo para a preparacao de avermectinas etiladas
US4963667A (en) * 1987-11-10 1990-10-16 Merck & Co., Inc. Ivermectin derivative compounds and process for preparing the same
GB8726730D0 (en) * 1987-11-14 1987-12-16 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB8813760D0 (en) * 1988-06-10 1988-07-13 American Cyanamid Co Chemical process
GB8815967D0 (en) * 1988-07-05 1988-08-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
CA1339481C (en) * 1988-10-18 1997-09-30 Shieh-Shung Tom Chen Anthelmintic bioconversion products
US5188944A (en) * 1990-06-22 1993-02-23 Merck & Co., Inc. Process for the glycosylation of avermectin agylcones
US6103504A (en) * 1992-03-25 2000-08-15 Pfizer Inc. Process for production of avermectins and cultures therefor
US5380838A (en) * 1993-10-08 1995-01-10 Merck & Co. Inc. Stable solvates of avermectin compounds
DE19507018A1 (de) * 1995-03-01 1996-09-05 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Ivermectin
AU728221B2 (en) 1996-06-05 2001-01-04 Ashmont Holdings Limited Injectable compositions
DE19644050A1 (de) * 1996-10-31 1998-05-07 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Ivermectin
US7001889B2 (en) 2002-06-21 2006-02-21 Merial Limited Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes
DE10353281A1 (de) 2003-11-14 2005-06-16 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombination mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
DE102007045922A1 (de) 2007-09-26 2009-04-02 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
EP2127522A1 (de) 2008-05-29 2009-12-02 Bayer CropScience AG Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
EP2382865A1 (de) 2010-04-28 2011-11-02 Bayer CropScience AG Synergistische Wirkstoffkombinationen
JPWO2014017319A1 (ja) 2012-07-26 2016-07-11 国立大学法人京都大学 フィラグリン産生促進剤、フィラグリン産生低下に伴う疾患治療剤及び当該治療剤のスクリーニング方法
EP4062907A1 (fr) 2021-03-23 2022-09-28 Substipharm Formulation par voie orale d'ivermectine et utilisations

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4914624A (cs) * 1972-06-08 1974-02-08
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis

Also Published As

Publication number Publication date
EP0001689B1 (en) 1984-03-21
HU179244B (en) 1982-09-28
DD140458A5 (de) 1980-03-05
ATA711378A (de) 1981-09-15
BG34340A3 (en) 1983-08-15
GR64919B (en) 1980-06-09
IT1107561B (it) 1985-11-25
DE2862390D1 (en) 1984-04-26
NO149662C (no) 1984-05-30
DK434578A (da) 1979-04-04
GT197854449A (es) 1980-03-25
YU231978A (en) 1983-01-21
AU3999678A (en) 1980-03-27
NO783307L (no) 1979-04-04
IE48032B1 (en) 1984-09-05
PT68580A (en) 1978-10-01
FI67857C (fi) 1985-06-10
IE781963L (en) 1979-04-03
EP0001689A1 (en) 1979-05-02
AT366690B (de) 1982-04-26
FI782880A (fi) 1979-04-04
NO149662B (no) 1984-02-20
JPS5461198A (en) 1979-05-17
YU41319B (en) 1987-02-28
PL210030A1 (pl) 1979-06-18
OA06064A (fr) 1981-06-30
ES473926A1 (es) 1980-01-16
PL115455B1 (en) 1981-04-30
NL930116I1 (nl) 1993-10-18
JPH0317837B2 (cs) 1991-03-11
IL55603A0 (en) 1978-12-17
RO75612A (ro) 1981-01-30
NZ188460A (en) 1980-05-08
IT7851277A0 (it) 1978-09-27
AU519569B2 (en) 1981-12-10
DK152128B (da) 1988-02-01
FI67857B (fi) 1985-02-28
ZM8278A1 (en) 1980-07-21
IL55603A (en) 1982-07-30
DK152128C (da) 1988-06-20
PH15982A (en) 1983-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS207678B2 (en) Method of preparation of selective hydrogenation products of the compounds c-076
DE69034222T2 (de) Avermectinderivate
EP0040913B1 (en) 23-keto derivatives of c-076 compounds, their preparation and anti-parasitic use
US5723488A (en) Antiparasitic agents
EP0281522B1 (de) Insektizide und Parasitizide
IE47570B1 (en) Derivatives of c-076 compounds and their preparation
DE68921095T2 (de) Avermectin-Derivate.
NZ191088A (en) Alkyl derivatives of c-076 compounds and pesticidal compositions
CA2132429C (en) Alkylthio alkyl avermectins are active antiparasitic agents
HU203239B (en) Process for producing 23-oxo and 23-imino derivatives of ll-f28249 compounds
JPS6136286A (ja) Ｃ‐８ａ‐オキソ‐アベルメクチン及びミルベマイシン誘導体
EP0144285B1 (de) Neue Lactone zur Bekämpfung von tierischen und pflanzlichen Schädlingen
HU203107B (en) Process for producing 23-deoxy-delta-22 derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4992424A (en) Antiparasitic avermectin derivatives
DE3885346T2 (de) 23-Oxo (Keto) und 23-Imino-Derivate von Mono- und Diepoxy LL-F28249 Verbindungen.
EP0712411B1 (en) Antiparasitic agents
JPS63107987A (ja) ２３−ケト化合物の２３−イミノ誘導体
JPH05202057A (ja) アベルメクチン分解生成物並びにその誘導体
EP0340932B1 (en) Antiparasitic agents related to the avermectins
US5240915A (en) Avermectin derivatives
JP2938974B2 (ja) アベルメクチン化合物の安定な溶媒和物
AU615598B2 (en) Derivatives of 3'- and 3"-0-desmethyl avermectin compounds
DE3871819T2 (de) Mono- und diepoxidderivate von delta-22-ll-f28249-verbindungen.
JPH0219382A (ja) 開裂されたフラン環及び８ａヒドロキシ基を有する新規アベルメクチン類
EP0253767A1 (de) Parasitizide und Insektizide