HU179244B - Process for the reduction of compounds of the series c-o76 - Google Patents

Process for the reduction of compounds of the series c-o76 Download PDF

Info

Publication number
HU179244B
HU179244B HU78ME2211A HUME002211A HU179244B HU 179244 B HU179244 B HU 179244B HU 78ME2211 A HU78ME2211 A HU 78ME2211A HU ME002211 A HUME002211 A HU ME002211A HU 179244 B HU179244 B HU 179244B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
oleandrosyl
formula
compound
alkanoyl
Prior art date
Application number
HU78ME2211A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
John C Chabala
Michael H Fisher
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25277555&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU179244(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HU179244B publication Critical patent/HU179244B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
    • C12P19/62—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
    • C12P19/623—Avermectin; Milbemycin; Ivermectin; C-076

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a C-076 sorozatba tartozó vegyületek előállítására.
A C-076 jelölést olyan vegyületek jelzésére használjuk, amelyek a Streptoraycos averr.iltlliG speolesz C-076 vegyületet termelni képes törzse tenyésztése utján kapott fermentléből különíthetők el. A tenyészet morfológiai tulajdonságait a 772 061 azámu amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertettük. A C-076 vegyületek tehát a makrolidok egy csoportját alkotják. Mindegylkuk a 13-helyzetben helyettesítve van egy 4’-XX-L-oleandrozil/-oó-L-oleandroail-caoporttal. A C-076 vegyületek úgynevezett 1-aorozatába tartozó vegyületekben 22,23-helyzetü kettőskötés, továbbá számos máa Icettoskötés van. A 22,23helyzetü kettőakötéa azelektiv redukálása - a többi kettőakötéa megóvásával - képezi tulajdonképpen a későbbiekben Ismertetendő találmány szerinti eljárás tárgyat. A C-076 vegyületeknek, illetve az itt ismertetésre kerülő redukált származékaiknak igen nagy mértékű az antlhelmintikus és antiparazltikus hatásuk.
A C-076 sorozatba tartozó vegyületek tehát a /11/ általános képlettel- ahol R a /111/ képletű 4’-/>C-L-oleandrozll/-cC-L-oleandrozil-csoportot jelenti, a szaggatott vonal egyszeres kémiai kötésre vagy kettőskötésre utal,
R1 hidroxllcaoportot jelent és csak akkor van jelen, ha a szaggatott vonal egyszeres kémiai kötésre utal, ^2 jelentése izopropil- vagy szek-butilcsoport és
178244
Rj metoxi- vagy hidroxilcsoportot jelent jellomezhetők. Nyolo különböző C-076 vegyület ismeretes, és ezeket az Alá, Alb, A2a, jelöíjük szerkezetüknek hivatkozva tehát ezek a teltre • UlJUUZiU v—V/U J.Ö lUOlü (j Cö ι
A2b, Bla, Blb, B2a és B2b jelölesekkel megfelelően. A /11/ általános képletre jelölések az alábbi szerkezetű vegyülejelölések az alábbi utalnaks
R1 B2 R5
Alá kettős köt és szek-butil -och5
Alb kettős kötés Izopropil -och3
A 2a -OH szek-butll -och3
A2b -OH izopropil -OGHj
Bla kettős kötés szek-butll -OH
Blb kettős kötés izopropil -OH
B2a -OH szek-butll -OH
B2b -OH izopropil -OH
A 22,23-helyzetü kettőskötést tartalmazó 0-076 vegyületeket hívjuk l-sorozat-nak és csak ezeket a vegyületeket redukáljuk a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek előállítása céljából. A 22, 23-helyzetü kettőskötés redukáL·lúsa előtt vagy után további reagáltatások hajthatók végre, amelyek során egy vagy mindkét oC-L-oleandrozllcsoportot eltávolíthatjuk vagy a reakcióképes hidroxllcsoportok közül egyet vagy többet acllezhetünk.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tehát az /1/ általános képlettel - ahol
R-L jelentése izopropil- vagy szek-butilcsoport, R2 jelentése metoxi-, hidroxi- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkanolloxicsoport, jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoll·-, OC-L-oleandrozll-, 4’-/2-6 szénatomot tartalmazó/ alkanoil-f’C-L-oleandrozil-. 4’-/oó-L-oleandrozil/-cí-L-oleandrozil- vagy 4~/2-6 szénatomot tartalmazó/alkanoll-4’-Λ50-1-ο1θΗηάτοζ11/-(/.-Ιι-ο1β3ηάχοζ11θ8οροχϋ - jellemezhetők:.
A fenti helyettesítő-jelentések kapcsán említett alkanoilcsoportra példaképpen az acetil-, proplonil-, butiril- és pivalollcsoportot sorolhatjuk fel.
Az /1/ általános képletű vegyületek közül előnyösnek tartjuk azokat, amelyekben R^ izopropil- vagy szek-butilcsoportot jelent, R2 jelentése metoxi- vagy hidroxilcsoport és R, jelentése hidrogénatom vagy oí-L-oleandrozil- vagy 4’-/oC-L-oíeandroz 1 l/-öó-L-oleandr oz 1 los opor t.
Előnyösek továbbá azok az /1/,általános képletű vegyületek is, amelyek esetén R, jelentésében az alkanollcsoport acetilcsoport.
A G-076 vegyületek szerkezetének tanulmányozása alapján egyszerűen megállapítható, hogy az 1-sorozatba tartozó vegyületek molekulájában öt kettőskötés van. Miként említettük,,a találmány célja a 22, 23-helyzetü kettőskötés redukálása anélkül, hogy a visszamaradó négy kettőskötés vágj» a molekulában lévő bármely más funkciós csoport változást szenvedne. Ezért a kettőakötés hidrogénezéséhez olyan specifikus katalizátort kellett találnunk, amelynek alkalmazásával az említett helyzetű kettőskötés szelektíven hidrogéneződik. Ilyen szelektív, hidrogénezéshez előnyösnek bizonyultak a /IV/ általános képletű ródlumvegyületek, ahol a /IV/ általános képletben TL jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil- vagy /1-6 szénatomot tartalmazó/ alkilfenilcsoport, mig X halogénatomot jelent.
A /IV/ általános képletű vegyületek közül is különösen előnyös az a vegyület, amelyben fenilcsoportot és X klóratomot jelent, vagyis a trisz-/trifenll-foszfin/-ródium/I/-kloxid, amelyet V/ilkinson-féle homogén katalizátornak is neveznek.
A találmány szerinti eljárás végrehajtása során úgy járunk el, hogy valamely /V/ általános képletű vegyületet - ahol R^, . R2 és R, jelentése az /1/ általános képletnél megadott - hidrogénezünk a /IV/ általános képletű katalizátorvegyületek valamelyikének katalitikus mennyisége jelenlétében. A katalizátor mennyisége nem lényeges paraméter. Egy mól kiindulási /V/ általános képletű Vegyületre vonatkoztatva jó eredménnyel használhatunk 0,05-0,5 mól katalizátort. Előnyösnek tartjuk 0,25-0,40 mól katalizátor használatát.
A hidrogénezést szokásos laboratóriumi hidrogénező berendezésben olyan hidrogéngázatmoszférában hajthatjuk végre, amely atmoszférikus vagy pedig legfeljebb mintegy 4 atmoszféra nyomású. Λ hidrogénezeshez rendszerint használunk valamilyen oldószert a kiindulási anyag és a katalizátor oldása céljából. Oldószerként előnyösen szénhidrogén tipusu oldószereket, például benzolt, toluolt, petrolétert vagy alkánokat használunk. A reakció akkor teljes, amikor a reakcióelegy.a számított mennyiségű hidrogéngázt abszorbeálta. Ehhez rendszerint mintegy 1-48 órára van szükség. A reagáltatást szobahőmérséklet és mintegy 75 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, de előnyösnek tartjuk a szobahőmérsékletet. A hidrogénezéssel kapott termékeket a reakcióelegyből önmagában Ismert módon különíthetjük el, illetve tisztíthatjuk.
A C-076 kiindulási vegyületeken vagy a hidrogénezett termékeken a találmány szerinti vegyületek előállítása céljából más reakciókat is végrehajthatunk. Bár minden most felsorolandó reagáltatás elvégezhető a C-076 kiindulási vegyülettel és igy a hidrogénezési lépés utolsóként hajtható végre, előnyösnek tartjuk, ha a hidrogénezést első lépésként hajtjuk végre. Tekintettel arra, hogy a 22, 23-kettőakötés némileg érzékeny nukleofil addicióra, a cukorcsoportok eltávolítása vagy a hidroxllcsoportok acilezéae céljából végzett reagáltatások paramétereit igen gondosan kell megválasztanunk, ha a molekula ilyen kettőskötést tartalmaz. Ha viszont a 22, 25-kettőskötéat hidrogénezzük először, akkor a oukorcaoportok ezt követően végrehajtott eltávolítása vagy az ezt követő acilezés lényegesen egyszerűbb.
így tehát a hidrogénezés után a találmány értelmében végrehajtott járulékos, azaz kívánt esetben végrehajtott reakció egy vagy ketOÚ-L-oleandrozllcsoport szelektív eltávolítása vagy reakcióképes hidroxilcsoportok szelektív acilezése.
Az előbbi műveletek, azaz a cukor csoport vagy -csoportok lehasitásának végrehajtásara rendszerint úgy járunk el, hogy a C-076 vegyületet vagy a hidrogénezett C-076 vegyületet egy vizes savas nem-nukleof11 szerves oldószerben /amely vízzel elegyedik/, előnyösen dioxánban, tetrahldrofuránban, dimetoxl-e bánban, dimetil-formamidban vagy bisz-/2-metoxl-etil/-éterben oldjuk, a szerves oldószerben a víz koncentrációját 0,1 térfogati és 20 térfogati közé beállítva. A vizes szerves oldószerhez 0,01710 térfogati mennyiségben tömény savoldatot is adunk. A reakcióelegyet általában mintegy 20-40 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten 6-24 órán át keverjük. Ha a sav kisebb koncent rációkban, azaz mintegy 0,01 % és mintegy 0,1 % közötti mennyiségben van jelen, akkor a fentiekben ismertetett reakciókörülmények között a monoszacharldok, vagyis csak egy cukorcsoportot hordozó vegyületek fognak képződni a reagáltatas termékeként. Ila viszont a savat nagyobb koncentrációkban, azaz mintegy 1-1C % mennyiségben használjuk, akkor a fenti reakciókörülmények között az aglükonok. vagyis a cukorcsoportot nem tartalmazó vegyületek, fognak képződni. A sav közbenső koncentrációkban való alkalmazása esetén általában a monoszacharld és az aglükon keveréke képződik. Az Így kapott termékeket olyan elválasztási, illetve szeparálást módszerekkel különíthetjük el, mint például az oszlopkromatografálás, vékonyrétegkromatografálás vagy a nagynyomású folyadék-kromatografálás.
Az előzőekben Ismertetett reagáltatáshoz hasznosítható savak közé szervetlen és szerves savak, például a kénsav, hidrogén-halogén Idek, foszforsav, trifliiorecetsav, trlfluormetán-szulfonsav, stb. tartoznak. Hidrogén-halogenldként előnyösen hidrogén-klorIdőt vagy hidrogén-bromldot használunk. A leginkább előnyös savnak a kénsavat tartjuk.
A C-076 vegyületekből vagy a hidrogénezett C-076 vegyületekből a monoszacharidók és az aglükonok előállítására szolgáló további módszer lényege az, hogy eltérő oldószerrendszert hasznosítunk a monoszacharld, Illetve az aglükon előállítására. így például a monoszacharidőt 1 térfogata savat hasznosítva Izopropanolban 20-40 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten 6-24 órás reakcióidővel állítjuk elő. Az aglükon előállítására 1 térfogata savat tartalmazó metanolt hasznosítunk ugyanilyen reakciókörülmények között.
Ila ezt a módszert egy kiindulási anyagon /azaz 22,2J-kettőskötúst tartalmazó vegyületen/ hajtjuk végre, akkor a kettőskötésen nukleofil addlció mehet végbe. Ha az utóbbi folyamat bekövetkezik, akkor az igy képződő mellékterméket kromatográfiás tisztítással távolitjuk el.
Ebben az esetben is az előző módszernél ismertetett savak hasznosíthatók és ugyancsak a kénsavat tartjuk előnyösnek.
Az ezzel a módszerrel kapott vegyületeket is önmagában ismert módon különítjük el a reakcióelegyből, illetve - ha termékkeverék képződik - szeparáljuk az egyes komponensekre. Az . elkülönítéshez, illetve szeparáláshoz a korábban felsorolt kromatográfiás módszerek valamelyikét hasznosíthatjuk.
Az acilezett vegyületeket olyan acllezéai módszerekkel állítjuk elő, amelyeknél a reakciókörülmények az acilezendő hldroxilcsoport reakcióképességétől függően változnak. Ha több, mint egy acilezendő hidroxilcsoport van, akkor eltérő reakciókörülményeket biztosítunk keverekek képződésének minimalizálása céljából.
Az alkalmazott acilező ágensek rendszerint a korábbiakban említett alkanoilcsoportoknak megfelelő alkanoil-h^ogenidek, előnyösen alkanoil-kloridok. Acilező ágensként használhatunk továbbá megfelelő savlialogenideket vagy halogén-hangyasav-észtereket. Ila az acllezéshez egy halogenidet használunk, akkor
4179244 gyakran előnyősnek bizonyul a reakolóelegyhez olyan bázikus anyag hozzáadása, amely képes a reakció során felszabaduló hldrogen-halogeniddel reakcióba lépni, illetve azt semlegesíteni. E célra előnyösen tercier aminokat, például trietil-amint, plrldlnt, dimetilamlno-plrldint vagy dilzopropll-etll-amint használunk, A felszabaduló hldrogén-halogenid mennyiségére vonatkoztatva az ilyen bázikus vegyületet ekvlmoláris mennyiségben kell hasznosítani, azonban a bázikus vegyület fölöslege vagy akár oldószerként való alkalmazása sem káros.
A C-076 vegyületek közül az A1 vegyületek, illetve ezek hidrogénezett származékai esetében csak egyetlen hidroxilcsoport, mégpedig a 4 -hidroxilcsoport aollezhetö.A monoszacharid vagy az aglükon képzésével is csak egy aollezhető hidroxilcsoport, mégpedig a 4’- vagy a 13-hidroxilcsoport jelenik meg.
A C-076 A1 vegyületek 4-, 4’- és lj-hldroxilesöpörtjai acilezése esetében az acilezöszert egy alkalmas oldószerben, elönyösen piridinben oldjuk, majd hozzáadjuk az aoilezendő vegyülethez. A kapott reakcióelegyet 0 °C éa szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten tartjuk 4-24 órán át, ezután pedig önmagában ismert módon a terméket elkülönítjük.
A B1 vegyületekjjek két reakoióba vihető hidroxilcsoportjuk van, mégpedig a 4 - /4»- vagy 1?-/ és az 5-helyzetben. A két hldroxilcsoportnak azonban közel azonos a reakcióképessége. Ha az acilezőszer pirldines oldatával végzstt reagáltatást szobahőmérsékleten 4-24 órán át végezzük, akkor a megfelelő diacllezett termék különíthető e. Ha a reagáltatást 0 öC-on végezzük, akkor a 4 - /4’- vagy 13-/ és az 5-monoacll-származékok különíthetők el. Ha az egyes vegyületeket tiszta formában kívánjuk elkülöníteni, akkor a termekkeveréket kromatográfiás oszlopra vagy vékonyrétegkromatográfiás lemezre visszük fel /ezek például aluminium-oxidból vagy szilikagélből készülhetnek/ így az egyes vegyületek egymástól könnyen elválaszthatók. Az acilezett termékkeverékekből az egyes termékek előállítására más módszereket, például nagynyomású folyadékkromatografálást ia hasznosíthatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított uj vegyületek szignifikáns parazitaelleni hatást fejtenek ki, igy a humán egészségügyben, állategészségügyben és a mezőgazdaságban antihelmentikumokként /féregellenes szexekként/, ektoparaziticidekként /külső testfelületen élősködők elleni szerekként/, inszekticidekként és akar leidékként hasznosíthatók.
Az általában férgességnek nevezett megbetegedés vagy betegségcsoport olyan parazita férgek által állatokon okozott fertőzés, amelyeket bélréxgeknek nevezünk. A férgeaség elsődleges és súlyos gazdasági nehézség olyan háziasított állatok eseten,, mint például a sertés, juh, ló, szarvasmarha, kecske, kutya, macska és a baromfi. A bélférgek közül a nematódáknak nevezett csoport különböző állatfajtáknál széleskörű és gyakran súlyos ' fertőzéseket okoz. Az állatokat fertőző némát ódák közül a leggyakoribb nemzetségek a Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagla, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostóműm, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Triohonema, Diotyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyurls, Anoyloatoma, Uncinaria, Toxaaoaris és Parascaris. Ezek közül egyesek, például a Nematodirus, Cooperia és Oesphagostomum fércek elsősorban a bélrendszert, mig a Haemonchus es Ostertagia fergek inkább a gyomrot támadjak. Megint mások, igy például a Dictyocaulus férgek a tüdőben találhatók meg. Megint más paraziták más teatszövetekben és szervekben, például a szívben és véredényekben vagy bőr alatti és nyirokszövetekben találhatók meg. A paraziták okozta fertőzés, azaz a helminthiasls vagy férgesség vérszegénységhez, rosszultápláltsághoz, 'gyengeséghez, sulyveBzteséghez, a béltraktus falai, továbbá más szövetek és szervek súlyos károsodásához vezet és - ha kezeletlen marad - a fertőzött gaz'iaszervezet elpusztulását okozhatja. A találmány szerinti eljárással előállított hidrogénezett C-0?6 vegyületek előre nem várt módon nagy hatásúak ezekkel a parazitákkal, továbbá kutyákon ' a Diroflleris parazitákkal, rágcsálókon a Nematosplroldes, Syphacia és Aspiculuris parazitákkal, állatok és madarak Ízeltlábú ektoparazltáival, Így atkákkal, bolhákkal, tetvekkel, döglégy-félékkel·, kullancsokkal, juhokon a Lucilia speciesszel, maró rovarokkal és olyan vándorló kétszárnyu lárvákkal szemben, mint a szarvasmarhán élősködő Jlypoderma speciesz, a lovakon élősködő Gastrophilus speciesz és a rágcsálókon élősködő Cuterebra speciesz.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hasznosíthatók olyan parazitákkal szemben is, amelyek az embert fertőzik. Az emberi gyomor-bél traktust leggyakrabban fertőző parazita-nemzetségek az Ancylostoma, Neoator, Ascarls, Strongyloides, Trlchlnella, Caplllaria, Trichuris és Enterobius. A gyomor-bél traktuson kívül más szöveteket és szerveket, továbbá a vért fertőző más, gyógyászati szempontból fontos parazitanemzetségek a fonálférgek közétartozó V/uchereria, Brugia, Onchocerca os Loa, továbbá a Dracunculus, Strongyloides és Trichlnella bélférgek extraintesztinális /azaz bélrendszeren kívüli/ formál. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók továbbá az embert fertőző Ízeltlábúak, maró rovarok és más, kellemetlenséget okozó kétszárnyúak ellen.
A vegyületek hatásosak továbbá a háztartásban előforduló rovarkár tevők, például a csótány /Blatella sp./. ruhamoly /Tineola sp./, szőnyegbogár /Attagenus sp./ és a hazilégy /Musca domestica/ ellen. Ugyancsak hatásosak tárolt gabonafélékét károsító rovarkártevők, például a Tribolium és Tenebrio speciesz, továbbá mezőgazdasági rovarkártevők, például a fonóatkák /Tetranyehus sp./ és tetvek /Acyrthioslphon sp./, valamint vándorló egyenesszárnyúak, Így sáskák és rovaroknak növényi szöveteken élő, még teljesen ki nem fejlődött változatai ellen. Felhasználhatok továbbá a találmány szer inti eljárással előállított vegyületek nematocidekként talajnémátódák, továbbá olyan, mezőgazdaságilag jelentős növényi kartevők' ellen, mint a LIeloldogyne spp.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadhatók orálisan olyan dózisegység formájában, mint a kapszula, pirula vagy a tabletta vag^ pedig emlősök esetében féregÍrtóként való hasznosítás céljából folyékony orvosságként alkalmazhatók, Az utóbbi normál körülmények között a hatóanyagnak rendszerint vizzel készült oldata, szuszpenziója vagy diszperziója, amely még egy szuszpendálószert, például bentonltot vagy például nedves Ítészért is tartalmazhat. Általában ezek a folyékony orvosságok habzásgátlót 13 tartalmaznak. A folyékony orvosságok a hatóanyagból rendszerint mintegy 0,001-0,5 suly%-ot, előnyösen 0.01-0,1 suly%-ot tartalmaznak. A kapszulák és a pilulák a hatóanyagon kívül hordozóanyagot, például keményítőt, talkumot, magnézium-sztearátot vagy dlkalclum-foszfátot tartalmaznak.
Ha valamely /1/ általános képletű vegyületet száraz, szílárd dózisegység formájában kívánatos beadni, akkor a hatóanyag—
6.
ϋόΐ a kívánt mennyiséget tartalmazó kapszulákat, pllulákat vagy tablettákat alkalmazunk. Ezeket a dózlaegységeket úgy állítjuk aló, hogy a hatóanyagot bensőségesen és egyenletesen összekeverjük alkalmas szemcseméretü hlgitóanyagokkal, töltőanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal és/vagy kötőanyagokkal, például keményítővel, laktózzal, talkummal, ma^nézlum-sztearáttal vagy növényi gyantákkal. Az Ilyen dózisegysegeknek mind a súlyát, mind a hatóanyagtartalmát szélea határok között változtathatjuk olyan tényezőktől függően, mint a kezelendő gazdaállat típusa, súlya, fertőzésének típusa és súlyossága, stb.
Ha a hatóanyagot állati t-appal kívánjuk beadni, akkor bensőségesen elkeverjük a táppal vagy pedig bevonatként hasz- ” náljuk vagy továbbá olyan pelletet készítünk a hatóanyagból, amelyet hozzáadhatunk a kész táphoz vagy adott esetben önmagában Is feletethetjük. Alternatív módon a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket beadhatjuk állatoknak parenterálisan, például Intraruralnálls , lntramuszkuláris , Intratraoheális vagy szubkután injekció formájában, amely esetben a hatóanyagot valamilyen folyékony hordozóanyagban oldjuk vagy diszpergáljuk. Parenterális beadás céljából a hatóanyagot célszerűen egy megfelelő hordozóanyaggal, előnyösen valamilyen növényi olajjal,· például kókuszdióolajjal vagy gyapotmagolajjal keverjük össze. A parenterális alkalmazásra alkalmas szerves hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük még a 4-hldroximetil-2,2-dimetil-l,3-dioxolant vagy a gllcerol-formált. Használhatók vizes parenterálls készítmények is. Az ilyen parenterállsan beadható készítmények a hatóanyagból oldva vagy diszpergálva 0,005-5 suly%-ot tartalmaznak.
Bár az /1/ általános képletű vegyületek elsődleges felhasználási területe a férgesseg megelőzése és/vagy kezelése, felhasználhatók háziasított állatok és baromfifélék esetében olyan más paraziták okozta betegségek megelőzésében és kezelésében, mint például az Ízeltlábú paraziták, Így a kullancsok, tetvek, bolhák, atkák és inás maró rovarok, felhasználhatók az /1/ általános képletű vegyületek állatoknál és az embernél előforduló, másféle paraziták által okozott megbetegedések megelőzésére és kezelésére is. A belőlük alkalmazandó optimális mennyiség nagysága függ természetesen a konkrét esetben hasznosított vegyület jellegétől, a kezelendő állat fajától, továbbá a parazita által okozott fertőzés vagy élőadi-fertőzéa típusától éa sulyoaaágától. Általában jó eredmények kaphatók orális beadással 0,001-10 mg/teatsulykg dózist alkalmazva az állat testsúlyára viszonyítva, az Ilyen nagyságú dózist egyetlen alkalommal vagy viszonylag rövid időn, Így például 1-5 napon belül több alkalommal beadva. Az /1/ általános képletű vegyületek közül az elő- nyösnek tartottakat alkalmazva az említett paraziták kiváló irtását, illetve ellenőrzését érhetjük el állatokon egyetlen dózisban mintegy 0,025-0,5 mg/testsulykg hatóanyagot beadva. Szükséges esetben ismételt kezeléseket alkalmazunk a vlsszafertőződés megelőzése céljából. Az ismételt kezelést a parazita fajtájától, illetve az alkalmazott állattenyésztési módszertől függően végezzük. E vegyületek állatoknak való beadását az állatgyógyászatból jól ismert módszerekkel végezzük.
Ha az /1/ általános képletű vegyületeket az állati szervezetbe a takarmánytáp egyik komponenseként vagy pedlG az ivóvízben oldva vagy szuszpendálva juttatjuk be, akkor olyan készítményeket használunk fel tulajdonképpen, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyagok bensőségesen dlszpergálva vannak egy közömbŐB hordozó- vagy higitóanyagban. Közömbös hordozóanyag alatt olyan anyagot értünk, amely nem lép reakcióba a hatóanyaggal és biztonságosán az állati szervezetbe juttatható. Előnyösen hordozóanyagként olyan anyagot használunk, amely az állati táp egyik komponense vagy az lehet.
Az alkalmazható készítmények közé tartoznak a takarmány-: premixek vagy takarmányadalékok, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy mennyiségben lehet jelen és amelyek alkalmasak az állatnak való közvetlen beadásra vagy pedig a takarmányhoz való hozzáadásra, az utóbbit vagy közvetlenül vagy egy közbenső hlgitásl vagy keverési művelet után végezve. Az ilyen készítményekhez jellegzetesen alkalmazható hordozó- vagy higltóanyagokra megemlíthetjük a szárított szeszgyári gabonatörkólyt, kukoricalisztet, citrusllsztet, fermentációs maradékokat, őrölt osztrigakagylohéját, búzaőrlésinél kapott finomkorpát, oldható melaszt, őrölt tengericső-llsztet, emészthető babőrleményt? szójadarát és a tört mészkövet. Valamely /1/ általános képletű vegyületet bensőségesen diszpergálunk az említett hordozóanyagok valamelyikében önmagában ismert módon, például őrléssel, keveréssel, aprítással vagy buktatással. Takarmúny-premlxként különösen alkalmasnak bizonyulnak a mintegy 0,005-2,0 suly% hatóanyagot tartalmazó készítmények. Az állattal közvetlenül feletetett takarmányadalékok mintegy 0,0002-0,5 suly% hatóanyagot tartalmaznak.
Az ilyen adalékot olyan mennyiségben adjuk az állati takarmányhoz j, hogy abban a hatóanyag koncentrációja a parazita okozta fertőzés kezeléséhez megfelelő legyen. Bár a hatóanyagnak ez a koncentrációja a korábban már felsorolt tényezőkre tekintettel széles határok között változhat, a hatóanyagot rendszerint 0,00001 suly% és 0,002 suly% /a takarmányra vonatkoztatva/ közötti mennyiségben hasznosítjuk ilyen alkalmazási mód esetén.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel készült gyógyászati készítmények tartalmazhatnak egyetlen egy /1/ általános képletű vegyületet, kettő vagy több /1/ általános képletű vegyületet, egy /1/ általános képletű vegyület és a kiindulási C-076 vegyület keverékét, továbbá egy /1/ általános képletű vegyület és más, a C-076 vegyületekétől eltérő szerkezetű, de biológiailag hatásos vegyület vagy vegyületek keverékét.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületekként használt C-076 vegyületeknek a fermentléből való elkülönítése során megállapítható, hogy a különböző C-076 vegyületek nem egyenlő arányban képződnek. Közelebbről egy úgynevezett a”szériába tartozó vegyület mindig nagyobb arányban képződik, mint az úgynevezett b-szérlába tartozó analóg vegyület. Az a-széxia súlyaránya a megfelelő b-szériára vonatkoztatva mintegy 75:25-99:1. Az a- és a b-szérla közötti különbség az összes C-076 vegyület esetében azonos, mégpedig az '^-szériába tartozók a 25-helyzetben szek-butilcsoportot, mig a bszériába tartozók ugyanitt izopropilcsoportot hordoznak. Ez a különbség azonban természetesen nem zavarja a találmány szerinti eljárás értelmében végrehajtott reagáltatásokat. Gyakran nincs is szükség a kétféle vegyület egymástól való elválasztására, hiszen egyrészt a b vegyület csak kis sul^%-os mennyiségben van jelen, másrészt a szerkezetbeli különbségnek elha nyagolható a hatása a reagáltatások lefutására és a biológiai hatásokra.
Vizsgálataink során megállapítottuk, hogy a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt vegyületeket gyakran úgy állítjuk elő, hogy a kapott termékkeverék mintegy 80 % C-076 Bla vagy Alá vegyületet és 20 % C-076 Blb vagy Alb vegyületet tartalmaz. Rendkívül előnyös tehát az ilyen termékkeverék feldolgozásával kapott hidrogénezett termékkeverék, illetve az utóbbit tartalmazó gyógyászati készítmény.
Az /1/ általános képlecü vegyületek - miként említettük'felhasználhatók olyan mezőgazdasági rovarkártevők irtására, amelyek haszonnövényeken azok növekedése vagy tárolása közben károkat okoznak. Ilyen esetekben is a vegyületeket ismert módon hordjuk ki a növekvő vagy tárolás alatt lévő haszonnövényekre, igy például permet, por vagy emulzió formájában.
A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
Az alábbi példák szerint előállított /1/ általános képletű vegyületeket általában amorf csapadékokként és nem kristályos anyagként különíthetjük el. Ezért ezeket a vegyületeket analitlkaílag olyan módszerekkel azonosíthatjuk, illetve jellemezhetjük, mint például a tömegspektrometrla vagy a magmágneses rezonanciaspektroszkópla. Amorf voltukra tekintettel ezek a vegyületek nem jellemezhetők éles olvadáspontokkal, ugyanakkor kromatográfiás és analitikai vizsgálatok tanúsága szerint tiszták.
1. példa
22,23-Dihidro C-076 Alá
51,0 mg C-076 Alá és 14,4 mg tri9Z-/trifenil-foszfin/-ródium/I/-klorid 3,5 ml benzollal készült keverékét szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 20 órán át hidrogénezzük, majd a nyers reakcióelegyet preparativ vékonyrétegkromatográfiás lemezen kromatografáljuk, 10 % tetrahidrofuránt tartalmazó kloroformmal kétszer futtatást végezve. A terméket a lemezről etil-acetáttal távolitjuk el, majd a kapott oldatot szárazra pároljuk és a maradékot analízisnek vetjük alá. 300 l.tttz-es magmágneses rezonanciaspektroszkópiai és töraegspektroszkópial vizsgálattal igazolható, hogy a cim szerinti vegyület képződött.
2. példa
22,23-Dihidro 0-076 Bla θ7,3 β C-076 Bla 6 ml, 25 mg txisz-/trlfenil-foszfln/-ródlum/I/-kloridot tartalmazó benzollal készült oldatát szobahőmérsékleten és 1 átmoszférás hidrogéngáz-nyomáson 4 órán át hidrogénezzük. Szilikagélen végzett preparativ vékonyrétegkromatográfiás utón /a futtatást 20 % tetrahidrofuránt tartalmazó kloroformmal végezve/ a kiindulási anyag eltávolítható. Az Így ’ kapott anyagot ezután a fenti körülmények között 19 órán át ismételt hidrogénezéanek vetjük alá. Preparativ vékonyrétegkromatográfiás utón végül összesen 55 mg cim szerinti vegyület különíthető el, amelynek azonosítását egyébként 300 MHz-es magmágneses rezonanciaspektroszkópiával ea tömegspektrometriával végezzük.
3. példa
22,23-Dihidro C-076 Bla
I, 007 g 0-076 Bla és 314 mg txisz-/txifenll-foszfln/-ródium/I/-kloxid 33 ml benzollal készült oldatát szobahömérsékleUen és 1 atmoszféra hldxogéngáz-nyomáson 21 órán át hidrogénezzük, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk ée a maradékot metilén-kloxld éa etil-acetát 1:1 arányú elegyében ujraoldjuk, majd a kapott oldatot szűrjük, Λ szüxletet ezután felviaazük egy, 60 g szilikagélből készült oszlopra, majd metilén-klorld , és etilacetát 1:1 arányú elegyével eluálunk, 10-10 ml-es frakciókat szedve. A 14—65· frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. Az igy kapott 1,118 g-nyi anyag nagynyoma.su folyaaékkromatográfiával végzett vizsgálatának tanúsága szerint a hidrogénezett termék és a kiindulási anyag 60/4-0 arányú keveréke. A nyers termeltet tehát ujxahldxogénezzük 55 ml benzolban oldva, a benzoloa oldathoz J10 mg txisz-/txifenll-foszfin/-xó-J dium/I/-kloxidot adva és az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten és 1 atmoszféra hiőxogengáz-nyomáson 21 órán át keverve. Ezt követően az oldószert vákuumban lehajtjuk, majd a maradékot 80 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorld és etil-aaetát 60:4-0 arányú elegyét használva és 10 ml-es'frakciókat szedve, A termék a 26-80. frakciókban jelenik meg. Ezeket a frakciókat összeöntjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, sárga olajat kapva. Ezt azután benzolban oldjuk, majd liofilizáljuk halványsárga port kapva 0,976 g menynyiségben. Az elvégzett tömegspektxoraetxiás és 300 Iffiz-es magmágneses rezonanciaspektroszkóplás vizsgálat igazolja, hogy a cím szerinti vegyület képződött.
4-. példa
22,23-Dihidro C-076 Alá mononzacharld
II, 2 mg 22,23-dihidro C-076 Alá vegyületet feloldunk
1,1 ml, 1 % kénsavat tartalmazó lzopropanolban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 20 órán at keverjük. A reakcióelegyet ezután kloroformmal közel 5 ml térfogatra hígítjuk, majd telitett vizes nátrium-hidxogén-karbonát-oldattal és nátxlum-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban szárazta pároljuk olajat ' kapva. Az olajat felvisszük szilikagélből készült vékonyrétegkromatográfiás lemezre, majd először 5 % tetrahidrofuránt tartalmazó kloroformmal futtatást végzünk. A terméket ezután a lemezről eltávolítjuk, majd benzolban liofilizáljuk, amikoris 5,2 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Szerkezetét az elvégzett tömegdpektrometxlás és 300 MHz-es magmágneses rezonanciaspektroszkópiás vizsgálat igazolja.
5· példa
22,23-Dihidro C-076 Alá aglükon
10,1 mg 22,23-dihidro C-076 Alá vegyületet feloldunk 1,1 ml. 1 % kénsavat tartalmazó metanolban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután a 4. példában Ismertetett módon feldolgozzuk, majd a kapott olajat preparativ vékonyrétegkromatográflásan szilikagélen tisztítjuk, 5 % tetrahldrofuránt tartalmazó kloroformmal futtatást'' végezve. A terméket ezután a lemezről eltávolítjuk, majd benzolból liofilizáljuk. így 4,2 mg mennyiségben fehér porként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Szerkezetét az elvégzett tömegspektrometriás és 300 HHz-es magmágneses rezonanciaspektroszkóplás vizsgálat igazolja.
6. példa
22.23- Dlhldro C-076 Bla raonoszacharld
Keverés közben 50 ml, 1 % kénsavat tartalmazó izopropanolhoz 395 mg 22,23-dihidro C-C76 Bla vegyületet adunk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután a 4. példában Ismertetett módon feldolgozzuk, igy benzolból végzett liofllizálás után 0?404 g mennyiségben habot kapunk. Ezt azután 6 darab szilikagelből készült vekonyrétegkromatográfiás lemezen kromatografáljuk, 4 % tetrahidrofuránt tartalmazó kloroformmal kétszer futtatást végezve. Az Rf = 0,15 értékű monoszacharidőt ezt követően összesen 650 ml etilacetáttal a lemezből kimossuk, majd az egyesített mosóoldatot szárazra pároljuk, a maradékot pedig benzolból liofillzáljuk. így 0,2038 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely az elvégzett nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgalat tanúsága szerint lényegében tiszta.
7. példa
22.23- Dlhidro C-076 Bla aglükon
9.7 mg 22,23-dihidro C-076 Bla 1 ml, 1 % kénsavat tartalmazó metanollal készült oldatát egy éjszakán át keverjük, majd az oldatot a 4. példában Ismertetett módon feldolgozzuk, a kapott csapadékot pedig preparatlv vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá szillkagél lemezen, 10 % tetrahidrofuránt tartalmazó kloroformmal futtatást végezve. A kromatográfiás lemezről elkülöníthető olajat ezután benzolból liofllizáljuk. így
4,7 mg mennyiségben fehér porként a cim szerinti vegyületet kapjuk. Az elvégzett tömegepektrometriás és .300 I.fflz-es magmágneses’ rezonanclaspektroszkóplás vizsgálat a várt szerkezetet igazolja.
8. példa
22.23- Dihidro C-076 Bla aglükon
Keverés közben 50 ml, 1 % kénsavat tartalmazó metanolhoz 0,486 g 22,23-dihidro C-076 Bla vegyületet adunk, majd az Így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 13 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 250 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd 50 ml telített vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml vízzel mossuk. A vizes fázist ezután 20-20 ml metllén-kloriddal kétszer mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat telített nátrlum-klorid-oldattal végzett mosásuk után nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így 0,480 g mennyiségben halványsárga habot kapunk. Ezt azután 4 ml metllén-klorldban oldjuk, majd a kapott oldatot négy preparatlv vékonyrétegkromatograflas szilikagel-lemezre felvisszük, 4 % tetrahidrofuránt tartalmazó kloroformmal négyszer futtatást végezve. A terméket ezután a szilikagél-lemezekről elkülönítjük, majd az Így elkülönített olajos maradékot benzolból liofilizaljuk,
255,8 mg fehér csapadékot kapva. Ebben a csapadékban nyomnyi mennyiségben metll-oleandrozld mutatható ki. A fehér csapadékot ezután Ismét benzolból liofillzáljuk, majd 20 órán át nagy vákuum alatt tartjuk a szennyezések eltávolítása oéljából. így a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk.
9. példa
4'’_0~Acetil-22,23-dihidro C-076 Alá
6.8 mg 22,23-dihidro C-076 Alá vegyületet feloldunk 40 fi
17Β244 csepp vízmentes piridinben. majd a kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük es 20 csepp ecetsavanhidriaet adunk hozza. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd eg.y éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 5 ml díetil-eterrel és 6 ml vízzel,hígítjuk, majd o fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist kétszer dietll-éterrel mossuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük és háromszor vízzel mossuk, magnézlum-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, olajat kapva. Ezt azután szillkagél-lemezen preparatlv vekonyrétegkromatográflás tisztításnak vetjük alá, 5 % tetrahidrofuránt tartalmazó kloroformmal futtatást végezve. A terméket a lemezről elkülönítjük, majd benzolból lioflllzáljuk. így 6,1 mg menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Szerkezetet az elvégzett tomegspektrometriás és 300 ΓίΗζ-es magmágneses rezonanclaspektroszkópiás vizsgálatok igazolják.
10. példa
4-0-Acetll-22,23-dihidro C-076 Bla és 4,5-di-0-acetil-22,23-dihidro C-076 Bla
18A6 mg 22,23-dihidro C-076 Bla vegyületet feloldunk 63 csepp /közel 1 ml/ vízmentes piridinben, majd a kapott oldathoz 0 °C-on 9 csepp ecetsavanhidrldet adunk. A reakcióelegyet ezután nitrogéngázatmoszférában 0 °C-on 6 órán át keverjük, ' , majd 5 ml vízzel hígítjuk, Illetve 3-3 ml dietll-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumót 3-5 ml vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az igy kapott olajat preparatlv vékonyrétegkromatográfiás szilikagél-lemezeken tisztítjuk, 5 % tetrahidrof uránt tartalmazó kloroformmal kétszer futtatást végezve. A termékek elkülönítése, majd benzolból végzett llofillzalás után 5,8 mg 4-0-acetll-22,23-dihldro C-076 Bla vegyületet és
5,8 mg 4” ,5-dl-0-acet 11-22,23-<lihldro C-076 Bla vegyületet kapunk. Λ termékek szerkezetet tömegspektrometrián és 300 LIHz-ea magmágneses rezonanciaspektroszkópias vizsgálattal azonosítjuk,
11. példa
22,23-Dihldro C-0?6 Bla g C-076 Bla vegyületet feloldunk 1540 ml toluolban, majd a kapott oldatot bemérjük egy 4 literes kevert autoklávba. Ugyanide beadagolunk 3,9 S trisz-/trifenll-foszfin/-ródium/I/-kloridot, majd az autoklavban 2,8 atm hidrogéngáz-nyomáson és 40 uC-on 4,5 órán át keverést végzünk. E periódus végén folyadékkromatográfiás elemzés tanúsága szerint a dihidro C-076 Bla hozama 98 %, 1,5 % tetrahldro C-076 Bla képződése mellett. A toluolt ezután vákuumban elpárologtatjuk, majd a visszamaradó sötétvörös gyantát etanolban oldjuk, 1 g termékre vonatkoztatva 4 ml etanolt véve. A kapott oldathoz ezután 1 g termékre vonatkoztatva 10 ml formamidot adunk, majd az igy kapott elegyet vízfürdőn 40-50 °C-on tartjuk és 1 g termékre vonatkoztatva 2 ml vizet adunk hozzá. Miután a kristályosodás megkezdődött, a fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet lassan, keverés közben egy éjszakán át lehűlni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, 3 rész víz és 1 rész etanol eledével mossuk és egy éjszakán át vákuumban szárítjuk. A csapadekot ezután 150 ml etanolban oldjuk, majd vízfürdőn 35-40 fcC-ra melegítjük. Ezután lassan keverés közben az oldathoz 150 ml vizet,adunk. Amikor 35 °G-on az oldódás befejeződött, a vízfürdőt eltávolítjuk és az oldatot lassan egy éjszakán át lehűlni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, majd 50 %-os vizes etanollal mossuk és vákuumban egy éjszakán at szárítjuk. így 32,£5 g mennyiségben a 155-157 °0 olvadáspontu cím szerinti vegyületet kapjuk.
r> o N o- H m n H o- Ο-
4· s co o cn o- n CO co Ν
o- v> n n N N H rt H M
I. táblázat
Tötaegspektruin jellegzetes fragmensei [m/e]
β ® Ό +> H ®
I
o n o8 M
m rt H
Ο- N 00 1 1
Ν N H
N o. m n <4 »n Ο-
co O 1 o. N OQ 4 Ν
»n n N N rí rl H
00 O N N σ> m n H m
00 o 00 O 00 Ö- N co -í
00 Ό m Γί N N N H 1-f
r- n
Sl a
Ό H 00 o •A C\ m H os Ml o- Γ»
co 4· OS oo O co Ο- N Ο- •Sb N rl
co 0- >n rí CA N Ν Ν H •H H rl
vizsgált s
P II •
► a
O H
Γ- H en en H Γ- b.
o en O CM co ΟΟ Cl
en en en ci H H H
m <4
C Φ
Ό P-'' Η Ο O Ν» H á
0.3 o
ΛH l> fl II +
Ch 00 Γ- H H en H Γ- b· iA
Cl 00 Ό o en Ό Cl CO ΟΟ Cl 1A
b· >O ϊΑ en en Cl Cl H H H H
táblázat folytatása
M3 00 b. H en X
00 Ό & 1 Ό ci CO
m m Cl Cl X
a V Ό H 33 • W)
O Ό oo Ι- H <n X 1A b- CA
CA OO Ό Ο l 1 Ό Cl oo •4 Cl rd
N m n Cl Cl X X X X
O\ Ό CO t- Λ X en H b-
b- Cl 00 Ό O 00 Cl 00 -tf Cl
oo b* >A en Cl Cl Cl H X X
en H
Ι- Cl Γ- et Ό 1A
Ο b. Cl OO vo o
o oo t- *A CA
Ch H H Λ *Α t- en
CO VO Cl Γ- Cl H
CM ci Cl Η Η Η H
vizsgált il ►
fl
II, táblázat
NNR-spektruri (300 Miig)
Proton 9, példa vegyület®
U”-OAC-22,23dihidroCO76.Bla 10. páda vegyülőte
4,5-dl(OAC)22,23-dlhldroCO76-Bla 10. példa vegyülete
C2H 3,36 q (J=2) 3,31 q (J=2) 3,38 tn
c3h 5,41 széles s 5,44 széles s 5,55 széles s
VH3 1,83 széles s 1,89 s 1,77 s
V 3,99 d (J=6) 4,31 t (J=6) 5,55 d (J=6)
c5och3 3,52 « - -
c5ococh3 - - 2,17 8
c6H 4,05 d (J=6) 3,99 d (J=6) 4,09 d (j=6)
C?OH 4,12 β 4,15 s 4,06 s
C8CHa 4,65 dt (J=13,2) 4,67 dt ’ (J=13,2) 4,69 dt (j=14,2)
4,71 dt (J=13,2) 4,73 dt (J=13,2) 4,59 dt (J=14,2)
v 5,85 «1 5,89 m 5,87 m
C10H 5,76 tn 5,75 m 5,76 m
C11H 5,74 tn 5,75 m 5,72 m
C12H 2,53 m 2,53 m 2,53 m
C12CH3 1,17 d (J=7) 1,17 d (J=7) 1,17 d (J=7)
c13h 3,95 m 3,95 m 3,95 m
C14CH3 1,52 széles s 1,52 széles s 1,52 széles s
c15 H 5,01 m 5,01 tn 5,01 tn
c19H 5,36 m 5,38 n 5,38 tn
C22H 1,43 m 1,45 m 1,44 m
C23H 1,38 tn 1,37 m 1,37 m
C24CH3 0,79 d (J=7) 0,79 d (J=7) 0,79 d (J=7)
C26CH3 0,85 d (J=7) 0,86 d (J=7) 0,86 d (J=7)
rs
U, táblázat folytatása
Proton 9. példa 4'-0AC-22,23- dihidro- CO76-Bla 10. példa vegyülete 4 ,5-di(0AC)- 22,23-dihldxOCO76-Bla 10, példa vegyületi
C28CH 3 0,93 * (J=7) 0,93 t (J=7) 0,93 d (J=7)
CrH 4,79 d (J=3) 4,80 d (J=2) 4,79 d (J=3)
C3’0CH3 3,44 s 3,45 s 3,44 s
°4’H 3,25 dt (J=2,9) 3,27 t (J=9) 3,25 t (J=9)
°5’CH3 1,26 d (J=7) 1,26 d (J=7) 1,25 d (J=7)
0χ.Η 5,41 d (J=3) 5,42 d (Js3) 5,41 d (J=3)
Cj.OCHj 3,37 s 3,38 a 3,38 s
CU.H 4,68 t (J=9) 4,68 t (J=9). 4,68 t (J=9)
cubococh3 2,10 a 2,10 β 2,11 s
C5*CH3 1,14 d (J=7) 1,14 d (J=7) 1,14 d (J=7)
táblázat folytatása
r* <n co H rs r- Ό CM cn m cn 00 CM
CM -tf 00 ΓΊ o\ o Ό Γ' co r~ Γ» rM O
·» Ok ·» * Ok ·* Ok •k •k •k * *» Ok
cn m H -tf cn -tf t 4f m m CM H e
x—X Z~S H 4 z-^
CM « V) KO II II r-
II c € II II *7 4 II
Ö H H ,z b
SD *O *H—* '—·
H N B B
σ* n 9) -P 1 1 D n ö 9 β a B a d a
Os co H CX O r- rl ex 1Λ -tf H Ό r-
<M -tf 00 cn o> H Ό co t in •4 cx
«k •k * Ok Ok Ok •k «k k •t «k •k ·> •k
cn H -tf cn -tf -tf in m N r4
CM CM •k
·> <0 Ά V> cn cn
Ok «k H rd z—x
n Ό KO II II r*
0 0 11 II *> ►J II
H rH *O >9 X—' *0
*© *«
N N tJ •d
® O P 1 1 *0 n Ti d β S a a tf a
KO CO CM ο r· m 01 Ό cn fs Ό
-tf 00 n Ch H Ό c* <0 m H ex
* Ok •k k •k Ok Ok Ok 0k Ok «k •k •k
H Jt cn J· -tf Jí· m m CM H <n
z“· Z—s
N N
z*>« Z*k *k Ok
0 tt m m CM CM
z * r4 rí Z*«k
« n Ό KO II II rs.
O « II 11 ►J ·-> II
H H *0 z
*Φ *O b-z< *k^<*
N N p P
« n P 1 1 *0 n u d 8 a a B tf a
•Ϊ <h r4 co -í co CM ex \o m -tf 00 Ό
-tf 00 n Ch o Ό t' co Γ» m H ex
•k ·* •k Ok Ok 0* •k •k Ok •k Ok Ok k
H d· cn Jf m m ΜΊ CM H cn
II, táblázat folytatása
a r- b·
e II II II
H ·> b
χφ ^-z
19 (0 a B B a •ti •ti 4»
n <n cn H <n o m Ό
sn ΓΪ co ® Os
·* M te ·» «% te * te
>A 1Λ H H o o o
z*\ X—k. CM
Γ* r· en II b·
II II II **> II
h *> s_z
'*-z k_z
4* ti n 4* U n
-í <n OS r- oo
co CK CO 9 H CM
te te te te • Vb
o o 9 <n n H
X—k χ-^k x—s. Z—> x-x öl X^k,
tt r- t'· r- cn O\ b- 0Ί II r.
0 II II II II II II 11 hl II
H *-> *> •Ί ·> *5 •í h
•Φ «^Z z «___' s-z
N 4*
Q a B B B •tí 4> •ti <0 4* •ti xi n ti i τί
cm o O\ M3 b· o Ό -* o cn Ό co öl j- co <0
o cn CO 00 O\ co Cl CM j- H CM
* * * te te •k ·< •b te *1 ·* te te te «h •b
H »A H H o o o n cn H m cn cn H
xt r4 -Z-X z—·. _X-^ z—' <—s χ^
n II II ts r- b· cn Os r*. Jt
0 ►> ►j II II II II II w Ti
H k—z k^z *5 ►5 ►5
•Φ Xk^Z kz S_Z> k_z
H •ti •ti
n B B •ti •3 ti tí 4» •ti V 4> *0 •ti n
o O 9 Os co CM CM -s· Os Ό co CM r»
O b- >A Os Ch Os b· 4· CM CM *
* * * * te te * te te te te te •h
H m m m v\ o o o ΓΊ cn H in cn
o
<M N
« r> en
rí H ✓s
M 0 lí II b-
H • ·-» II
H
*®
N 4>
60 ® » B a a n u Ό a a a a •d B
rl Ox rH rl Q en rl cn rl o r- 4 en b 00
en co O m o rl Ό Γ- oo n- b· m H CA
k ®* *· ·» ·» «* «k ®k •k « ♦»
«η H 4 Cn 4 4 -4· 4 W> 4 -4· CM rí cn
II. táblázat folytatása
b 0 m H m H
**** cm 01 <—s.
CM b n Ό Ό II II b
II • 0 II II b ►> II
H M ’-J *}
•0 SD
N N Ό Ό
to B » 'd « 1 Ό n *d TÍ B a a a Ό B
ΓΊ Q H \O o 4 n N o •4 r- M <n M> m
cn CO Ch ¥> O r| b co b- Γ- Irt H Ch
•k «k ·» •k «* ·» •k •k •k •k ®k ®k •k •k «*
cn >rt H cn cn Jt 4- 4 4 m íh m el H cn
S ®
•.®
n tt 4 rl -4· M *>
.—s y—» <Ί CM
en « B \o Ό II II b-
II 9 9 II II ►o *-> 11
►> rl H Ű V—Z ►>
*0 *Φ
N N ti •d
io B B •ti « 1 ti « -ö *d a a a a •ti B
4 rí CM 00 N <h M Ό CM in Ό 4 cn b- in
en -4* 00 Ch irt 0 CM Ό b 00 b- m r| Ch
·* <k ·» •k M •k «k •k «k *« •k •k ®k •k
en m rl cn en 4 4 <n en «1 m ΧΊ CM r| en
I Ό bO ü
B «
✓~*k a,
«Μ B ® >A
II • ® II
b H rl ·?
*0
N a
40 B a •ti ®
m H M Ok N
cn -4 oo <71 m
* •k — •k •k
cn m rl n <n
-4·
H rl
m * •k
a* CM CM
m 1! II b»
11 ►7 *0 11
*0
U d
tJ *d ö a a a a •ti a
1O H m CM 0 b- M en °Q m
O rl vo b· 00 b· »rt r| Cl
•k •k ·* •k •k •k •k k «k
4 4 4 4 m irt irt « H <n
os*t ® ?ί'τ · ®·τ?ζ® off'x
n
W
en 0
O
M ü o
u M 0 0 W
4 m m m
0 0 ü 0 υ
M a
c> 0 Ο»
b· co M
O Ο O
en
a a ». M a u M
0 rl <Μ <M cn
Cl rl rl H rl H
O O O O O O
M
H U en
b· II *7 l·II II »0
s s s B Ό u 4»
cn cn •4 m σχ 4- m
cn <n -4 cn b· co o.
* Bk •k •k •k «k «k
v\ in H H o o o
táblázat folytatása
co
m •k
z—s Zk *. Cl
b- t-k Cl 11 b.
II II 11 II ►j II
•0 h *0 k^· h
B B B B •ti ti 4» •ö « •3 •ti
CO in 4“ 4· 00 cn Cl co Ή b-
O\ cn 4· Cl bk co Ok CO 4f H Cl
«k 4k 4k •k ··. a* «k «k •k •k •k
m H H o o o -4 cn <n rl
B B n- 11 ►i •ti N II \»y d bII ►» 4> cn 11 b •ti n ? Ί--Ζ 4* H h 'k—z
•ti «
B B 2 Ch xo •4 Ch cn m kO •H -4·
-4 cn fk co Ok b- CQ Cl -4 4
o Ό •k •k ·. •k k •k «k •k «t
ö cn H H o o o Jt cn cn rl m cn
•k «k
m m
z—\ z—s
O O
H H
«k •k
cn >“k z-*k /-~k
II II b· N N cn 00 r*. -4
II II II II II II II
VmZ ►o *-> •n ►o
*v4 k_ •k-^ *—<·
B S 3 3 •ti ö 4» Ό n 4» •ti 0
o <4 s? b· tn cn Jt co cn m x© Cl in
o Jt b. m o. Ox O\ b. -t Cl 4· -4·
* •k •k «k • «k «k •k •k Bk ·. ·> ·»
m m «η m o o o át cn in r4 m cn
a 0 4»
cn cn cn
cn μ cn
•v M M Cl cn s. 5 k0 M u co M » o k M •k δ •k M B o o B
H H Cl Cl Cl Cl ct H cn Jt H cn
Ü ü o o o o o O o o o O o
2t táblázat folytatás
Η H -4 in ? 1 1 1
β Se _U —4
m! $ 1 1 1
• P
• 00 cí- II b
a *
ti 0 Η H 8 1 ti
'Φ d
Ah 00 00
* P H M Cl •t
Η 1» n H
4 00 « n h »—» 41 •d 1 II ti
Ό co w
t'- H Cl
O w
O n —1
Π n 5 0 cn
0 M 0 n
4* 0 0
0 » «
p 4· 4
A O U 0

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az /1/ általános képletű. vegyületek - ahol R-^ jelentése Izopropil- vagy szek-bútilesöpört, I?2 jelentése metoxi-, hidroxl- vagy 2-6 szénatomot tartalma- zó alkanolloxicsoport, jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoil-, oC-L-oleandrozil-, 4’-/2-6 szénatomot tartalmazó/alkanoil-ot-L-oleandrozil·-, 4’-/c6-L-oleandrozil/- ’-L-oleandrozil- vagy 4”-/2-6 szénatomot tartalmazó/alkanoil-4’-/aé-L-oleandrozll/-CG-L-oleandrozilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely /V/ általános képletű vegyületet - ahol Rp I?2 és R, jelentése a fenti - hldrogéngázzal kezelünk valamely /IV/ általános képletű ródiumvegyület - ahol R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil- vagy 1-6%zénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített fenilcsport és X halogénatomot jelent - katalitikus menynylségének jelenlétében, és kívánt esetben egy igy kapott, R, helyén oC-L-oleandrozllcsoportot vagy 4’-/ct-L-o le andxoz 11/-0(,2 -L-oleandrozilcsoportot hordozó /1/ általános képletű vegyületről egy vagy két o(,-L-oleandrozilcsoportot savas hidrolízis utján lehasltunk és/vagy egy, és/vagy R^ valamelyik jelentésében hidroxilcsoportot hordozó /1/ általános képletű vegyületet alkanoilezünk.
  2. 2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hog?y katalizátorként olyan /IV/ általános képletű vegyületet használunk, amelyben B2, fenilcsoportot és X klóratomot jelent.
  3. 3· Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése /1/ általános képletű vegyületeket - ahol
    R^ jelentése izopropil- vagy szek-butilcaoport,
    Rn jelentése metoxi-, hldroxi- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkanolloxicsoport,
    R, jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomot tartalmazó al2 kanoll-, θζ-L-oleandrozll-, 4’-/2-6 szénatomot tartalmazó/alkanoil-OÓ-L-oleandrozil-, 4’-/OC-L-oleandrozil/-Oé-L-oleandrozll- vagy 4-/2-6 szénatomot tartalmazó/alkano-
    11-4*-/θ<ί-1-ο1θαηάιοζ11/-αί-Ι-ο1Θ3ηάχοζ11ο8οροΓί tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely /1/ általános képletű vegyületet a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakit juk.
HU78ME2211A 1977-10-03 1978-10-02 Process for the reduction of compounds of the series c-o76 HU179244B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83860377A 1977-10-03 1977-10-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU179244B true HU179244B (en) 1982-09-28

Family

ID=25277555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78ME2211A HU179244B (en) 1977-10-03 1978-10-02 Process for the reduction of compounds of the series c-o76

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0001689B1 (hu)
JP (1) JPS5461198A (hu)
AT (1) AT366690B (hu)
AU (1) AU519569B2 (hu)
BG (1) BG34340A3 (hu)
CS (1) CS207678B2 (hu)
DD (1) DD140458A5 (hu)
DE (1) DE2862390D1 (hu)
DK (1) DK152128C (hu)
ES (1) ES473926A1 (hu)
FI (1) FI67857C (hu)
GR (1) GR64919B (hu)
GT (1) GT197854449A (hu)
HU (1) HU179244B (hu)
IE (1) IE48032B1 (hu)
IL (1) IL55603A (hu)
IT (1) IT1107561B (hu)
NL (1) NL930116I1 (hu)
NO (1) NO149662C (hu)
NZ (1) NZ188460A (hu)
OA (1) OA06064A (hu)
PH (1) PH15982A (hu)
PL (1) PL115455B1 (hu)
PT (1) PT68580A (hu)
RO (1) RO75612A (hu)
YU (1) YU41319B (hu)
ZM (1) ZM8278A1 (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4203976A (en) * 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4200581A (en) * 1978-08-04 1980-04-29 Merck & Co., Inc. Alkyl derivatives of C-076 compounds
US4550160A (en) * 1979-08-13 1985-10-29 Merck & Co., Inc. Processes for the interconversion of C-076 compounds
US4285963A (en) * 1980-08-07 1981-08-25 Merck & Co., Inc. Novel derivatives of C-076 compounds
JPS57139012A (en) * 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4333925A (en) * 1981-05-11 1982-06-08 Merck & Co., Inc. Derivatives of C-076 compounds
NZ201681A (en) * 1981-09-03 1985-11-08 Merck & Co Inc Avermectin derivatives and parasiticidal compositions
EP0076580B1 (en) * 1981-10-06 1986-09-10 Imperial Chemical Industries Plc Method of combating nematode pests of plants and compositions therefor
US4427663A (en) * 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
US4469682A (en) * 1983-01-28 1984-09-04 Merck & Co., Inc. Avermectin and milbemycin phosphate esters, pharmaceutical compositions, and method of use
HUT39739A (en) * 1984-12-04 1986-10-29 Ciba Geigy Ag Process for production of derivatives of 13,3-milbemycin and medical preparatives containing thereof
GB2168345B (en) * 1984-12-14 1988-05-25 Ciba Geigy Ag Pesticidal 13b-substituted milbemycin derivatives
US4587247A (en) * 1985-02-25 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted and unsubstituted 13-(alkoxy)methoxy derivatives of the avermectin aglycones, compositions and use
US4666937A (en) * 1985-03-04 1987-05-19 Merck & Co., Inc. Avermectin bioconversion products
ES8800986A1 (es) * 1985-07-27 1987-12-01 Pfizer Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina
ES8605582A1 (es) * 1985-12-11 1986-03-16 Antibioticos Sa Un procedimiento para la preparacion de avermectinas
DE3767560D1 (de) * 1986-03-25 1991-02-28 Sankyo Co Makrolide verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
CA1296329C (en) * 1986-06-06 1992-02-25 Derek R. Sutherland Macrolide compounds
US5840704A (en) * 1986-07-16 1998-11-24 Pfizer Inc. Antiparasitic agents and process for their preparation
US4831016A (en) * 1986-10-31 1989-05-16 Merck & Co., Inc. Reduced avermectin derivatives
US5525506A (en) * 1987-01-23 1996-06-11 Pfizer Inc. Process for production of avermectins and cultures therefor
US5238848A (en) * 1987-01-23 1993-08-24 Pfizer Inc Cultures for production of avermectins
US5234831A (en) * 1987-01-23 1993-08-10 Pfizer Inc Cultures for production of B avermectins
US4806527A (en) * 1987-03-16 1989-02-21 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
US5240850A (en) * 1987-10-23 1993-08-31 Pfizer Inc. Cultures for production of avermectin aglycones
CA1340771C (en) * 1987-11-09 1999-09-28 Shih-Jen Edward Lee Ethylated avermectins
US4963667A (en) * 1987-11-10 1990-10-16 Merck & Co., Inc. Ivermectin derivative compounds and process for preparing the same
GB8726730D0 (en) 1987-11-14 1987-12-16 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
GB8813760D0 (en) * 1988-06-10 1988-07-13 American Cyanamid Co Chemical process
GB8815967D0 (en) * 1988-07-05 1988-08-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
CA1339481C (en) * 1988-10-18 1997-09-30 Shieh-Shung Tom Chen Anthelmintic bioconversion products
US5188944A (en) * 1990-06-22 1993-02-23 Merck & Co., Inc. Process for the glycosylation of avermectin agylcones
US6103504A (en) * 1992-03-25 2000-08-15 Pfizer Inc. Process for production of avermectins and cultures therefor
US5380838A (en) * 1993-10-08 1995-01-10 Merck & Co. Inc. Stable solvates of avermectin compounds
DE19507018A1 (de) * 1995-03-01 1996-09-05 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Ivermectin
ATE252316T1 (de) 1996-06-05 2003-11-15 Ashmont Holdings Ltd Injizierbare zusammensetzungen
DE19644050A1 (de) * 1996-10-31 1998-05-07 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Ivermectin
US7001889B2 (en) 2002-06-21 2006-02-21 Merial Limited Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes
DE10353281A1 (de) 2003-11-14 2005-06-16 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombination mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
DE102007045922A1 (de) 2007-09-26 2009-04-02 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
EP2127522A1 (de) 2008-05-29 2009-12-02 Bayer CropScience AG Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
EP2382865A1 (de) 2010-04-28 2011-11-02 Bayer CropScience AG Synergistische Wirkstoffkombinationen
WO2014017319A1 (ja) 2012-07-26 2014-01-30 国立大学法人 京都大学 フィラグリン産生促進剤、フィラグリン産生低下に伴う疾患治療剤及び当該治療剤のスクリーニング方法
EP4062907A1 (fr) 2021-03-23 2022-09-28 Substipharm Formulation par voie orale d'ivermectine et utilisations

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4914624A (hu) * 1972-06-08 1974-02-08
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis

Also Published As

Publication number Publication date
NO149662B (no) 1984-02-20
PL115455B1 (en) 1981-04-30
BG34340A3 (en) 1983-08-15
NO783307L (no) 1979-04-04
NL930116I1 (nl) 1993-10-18
ATA711378A (de) 1981-09-15
AU519569B2 (en) 1981-12-10
YU41319B (en) 1987-02-28
AT366690B (de) 1982-04-26
IL55603A0 (en) 1978-12-17
OA06064A (fr) 1981-06-30
EP0001689B1 (en) 1984-03-21
DD140458A5 (de) 1980-03-05
YU231978A (en) 1983-01-21
IL55603A (en) 1982-07-30
NO149662C (no) 1984-05-30
FI782880A (fi) 1979-04-04
GT197854449A (es) 1980-03-25
IT1107561B (it) 1985-11-25
FI67857C (fi) 1985-06-10
IE48032B1 (en) 1984-09-05
IT7851277A0 (it) 1978-09-27
JPH0317837B2 (hu) 1991-03-11
DE2862390D1 (en) 1984-04-26
PH15982A (en) 1983-05-18
ZM8278A1 (en) 1980-07-21
GR64919B (en) 1980-06-09
PT68580A (en) 1978-10-01
DK152128B (da) 1988-02-01
DK434578A (da) 1979-04-04
JPS5461198A (en) 1979-05-17
NZ188460A (en) 1980-05-08
EP0001689A1 (en) 1979-05-02
DK152128C (da) 1988-06-20
RO75612A (ro) 1981-01-30
IE781963L (en) 1979-04-03
ES473926A1 (es) 1980-01-16
PL210030A1 (pl) 1979-06-18
AU3999678A (en) 1980-03-27
CS207678B2 (en) 1981-08-31
FI67857B (fi) 1985-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU179244B (en) Process for the reduction of compounds of the series c-o76
EP0040913B1 (en) 23-keto derivatives of c-076 compounds, their preparation and anti-parasitic use
EP0465121B1 (en) Stable salts of 4&#34;-deoxy-4&#34;-epimethylamino avermectin B1a/B1b
US4206205A (en) Monosaccharide and aglycone derivatives of C-076
US4427663A (en) 4&#34;-Keto-and 4&#34;-amino-4&#34;-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
EP0001688B1 (en) Derivatives of c-076 compounds and their preparation
EP0008184B1 (en) Alkyl derivatives of c-076 compounds, their preparation and their use as antiparasitic agents
US4201861A (en) Acyl derivatives of C-076 compounds
DE69034222T2 (de) Avermectinderivate
US4457920A (en) 4a-Substituted avermectin compounds
EP0165029B1 (en) Avermectin and milbemycin 13-keto, 13-imino and 13-amino derivatives
EP0074758B1 (en) 4a-substituted avermectin compounds, their production and antiparasitic use, and compositions containing them
HU181458B (en) Process for preparing 13-halo- and 13-deoxy-derivatives of c-076 compounds
EP0169038B1 (en) C-8a-oxo-avermectin and milbemycin derivatives
US4530921A (en) Avermectin epoxide derivatives and method of use
AU649876B2 (en) 13 beta-O-methoxymethyl-22,23-dihydro avermectin B1a/B1b aglycone as a superior antiparasitic agents
US5008250A (en) Avermectins with a cleaved furan ring and an 8a hydroxy group
CA1115698A (en) Selective hydrogenation products of c-076 compounds and derivatives thereof
JPH02229194A (ja) アベルメクチン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628