CS207653B2 - Method of preparation of thehalogenated 2-oxoazetidines - Google Patents

Method of preparation of thehalogenated 2-oxoazetidines Download PDF

Info

Publication number
CS207653B2
CS207653B2 CS101776A CS101776A CS207653B2 CS 207653 B2 CS207653 B2 CS 207653B2 CS 101776 A CS101776 A CS 101776A CS 101776 A CS101776 A CS 101776A CS 207653 B2 CS207653 B2 CS 207653B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alpha
cyclopentyl
reaction
cox
acid
Prior art date
Application number
CS101776A
Other languages
English (en)
Inventor
Teruji Tsuji
Yoshio Hamashima
Mitsuru Yoshioka
Masayuki Narisada
Hiroshi Tanida
Taichiro Komeno
Wataru Nagata
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Priority to CS78971A priority Critical patent/CS207656B2/cs
Priority to CS78970A priority patent/CS207654B2/cs
Priority to CS787629A priority patent/CS207655B2/cs
Publication of CS207653B2 publication Critical patent/CS207653B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Předložený·vynález se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce Ia kde a
B jsou atomy vodíku nebo skupina ftaiimidoskupina В
(Ia) je fenylacetmidoskupina, fenoxyacetamidoskupina,
R je atom vodíku, methoxymmthyl, o-nitrofenylsulfenyl, 2-benzoothazolyl, cyklopropylmethoxykarboinfl, benzyloxykarbony 1 nebo atom stříbra,
Y je hydroxyl, methansulfonyloxyskupina, p-toluensuff onyloxyskupina, methoxykarbonnloxyskipina, cyklopropylmethoxykarbonyloxyskupina, benzyloxykarboinyloxystaipina, 1-moofolinyl, 1-piperidinyl, atom chloru, dialkylaminoskupina, obsíOhijící 2.až 20 atomů uhlíku, jako je například diethylminoskupina,
X · je hydroxyl, methoDQrl, 2,2,2-trcchooettoo:yrskupina, benzyloxyskupina, p-nitrobenzyloxyskupina, nebo diferylmettooyskupina a
Hal je atom halogenu, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Ha
kde A, B, R, X a Y mají výše uvedený význam 3 alespoň jedním molárním ekvivalentem molekulárního halogenu, H-halogenamldu nebo N-halogenimidu, v halogenovaných uhlovodících, jako je například dichlormethan, chloroform, nebo chlorid uhličitý, v etheru, jako je například tetrahydrofuran nebo v di-nižší allyl-nižším alkanamidu, jako je například dimethylformamid nebo v jejich směsích pM teplota od -50 °C až +50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce Ia jsou nové sloučeniny, které jsou cennými meeiprodukty pro přípravu AA-cefemů (TV) podle nteledu jícího rea^ráho schématu:
odstranění^ A \ B^N\ SH —M
chránících T __N CHoHal
skupin cT C=c<^ ,
1 v
cox
(III)
cox (IV) kde A, B, Hal, X a Y maj význam uvedený výše a ť je hydroxylová'skupina.
Výr-ýHozi maatriály, to je 4-substiuuované thio-3-(amino nebo substiuuované amino)-2-oxo-alfa-(l-ethyliden)azetídin-1-octové kyseliny nebo deriváty jejich karboxylových skupin obecného vzorce Ila se mohou připravit z peniiiiin-1-oxidu reakcí s t^^easec^®, acetanhydridem apod. za vzniku alfa-ssopropeny1-octové kyseliny a jejích derivátů, které se oxidují za vzniku výchozího maateiálu, kde alfa-substituent je 1-hydroxy^byliům nebo 1-асеtyl, který s acylačními činidly, aminačními činidly, s reaktivními dusík zavádějícími činidly apod. poskytuje odppoídítíií výchozí maateiály. Dále se výchozí maaeriály mohou také připravit z azetidin^-on derivátu a reaktivních derivátů acetooctových kyselin·
Postup podle předloženého vynálezu se může provádět reakcí sloučeniny vzorce Ha s molekulárním halogenem, N-halogenimidem nebo N-halogenimidem jakožto halogenačním činidlem. Rerrereriativní halogenační činidla příslušejí do níže uvedených kategooií:
1. Xg xg, BrCl, IBr, C6H5I.XX, C5H5N.NX\X', C6HHjt(CC3)2X'.Xg,
2. =NX' (alkyl)4NC'.x2, (acyl)NHX', (acyljNX', kde alkyl nebo acyl obsahuje do 7 atomů uhlíku a Xje atom chloru, bromu nebo jodu.
Jestliže se tyto halogenační činidla pouuívsjí jako taková, která působí přes radikál halogenu, provádí se reakce působením tepla, světla, peroxidu, · (perkyseliny, peroxidu, hydroperoxidu apod.) azosloučeniny (tzoЪbsislbbjyroliirilu apod.) nebo jiného iniciátoru volných radikálů.
Jestliže se tato halogenačni činidla používají jako taková, která působí přes kationty halogenu, provádí se reakce případně v přítomnosti činidla zachycujícího kyseliny (organické nebo anorganické báze, například uhličitan sodný, pyridin, chinolin, lutidin, diethyltmin, triethyaamin apod.). Oniový ion vznikálící výchozí sloučeniny se snadněji halogenuje za vzniku požadované sloučeniny ve vyšším výtěžku za mírných podmínek.
Jestliže se tato halogenačni činidla pouužjí přes karbanionty - výchozí sloučeniny, pak se výchozí sloučeiny nechají reagovat s činidlem vytvářejícím anion (hydridy alkalických kovů, amidy alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů, HUium, dialkylamin, hexialkyldisilazan lihný, trialkylamin, Grignirdova činidla apod.) za vzniku karbaniontu, načež se provede reakce s hilogenačnim -činidlem. Reakce se provádí v halogenovaném uhlovodíku, etheru nebo amidu jako rozpouštědlech při teplotě od -50 °C do +50 °C, s výhodou od -25 °C do 0 °C, tik, aby se zabránilo vedlejším reakcím.
Rooppoutědla zahrnují halogenované uhlovodíky (methh'kenihtorid, chloroform, chlorid. uhličitý, dichlorbenzen apod.), ethery (diethylether, ethylenglykol, ' dimeeif yether, tetrahydrofurin, tetrahydropyran, dioxan, morrfoin, inisol, apod.), amidy (dim^thyli^mid, dimethylacetimid, hexamethhlfosforstriaeid apod.) i jejich směěi.
Během reakce může proběhnout cis-trans isomerizace na substituentu v alfa-poloze geomeerického isomeru, přičemž tato reakce je zahrnuta v rozsahu předloženého vynálezu.
Halogenice sloučenin reprezentovaných vzorcem Ha ze předpokladu, že Y má jiný význam než тпозкирш, probíhá v některých případech hladce a obtížně v jiných případech. Hlavní ohbíží je poloha, do které se zaváděěí atomy halogenu. Jinými slovy priorita požadované polohy vůči jiným polohám v pro hilogenaci je dosti - malá a lití se od jedné sloučeniny k druhé.. . Jiný faktor, který omeeuje Y na rozsah uvedený výše není v halogenaci, ale v následujících reakcích, například i) snadnost odstranění chránících skupin za vzniku sloučeniny vzorce III, kde Y* je hydroxyl a ii) snadnost cyklizice za vzniku požadované cefemsloučeniny IV ve vysokém výtěžku.
CykHzace se může provádět reakcí sloučenin obecného vzorce III s
i) kyselinou ii) bází hebo iii) rozpouštědlem, případně v přítomn^si katalyzátoru. Výchozí sloučeniny malí tendenci cyklizovat se téměř autom^lticky a - za různých mírných podmínek, přičemž cefemové sloučeniny se mohou izolovat v dobrém výtěžku.
Použité kyseliny zahrnují éi^n^n^í^^lní kyselinu -například kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusiř- к у •-slinu fosforečnou, kyselinu chlo- r ristou, kyselinu siřičitou), sulfonové kyseliny ' ' - ' ' •klad llkansuLfonsvou kyselinu, arylsulfonovou kyselinu), fosfonovou kyselinu, kar -..•-•.ňy-.jvé kyseliny (například kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu hilogeniHrnovou, kyselinu štaflovou, kyselinu fialovou) a ostatní organické nebo anorganické kyseliny nebo jejich sole se slabou bází (jako jsou například arom^ttické nebo alifatické báze, ιγ^πϊθΙ, kovy alkalických zem.n, hliník, stříbro) nebo sole těchto kyselin s běžnými bázemi včetně solí 111111с1у^ kovů. Lewisovy kyseliny se mohou také pouužt, s výhodou v apatickém rozpouštědle.
Báze použité pro bázické prostředí zahrnují s výhodou tyto slabé báze. Silné báze (například hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu, terč.hydroxid amonný), se mohou použít za určitých mírných podmínek, nebot rozkládají výchozí nebo konečné sloučeniny , zejména beti-laklamy. Rovněž tak se mohou pouužt Leiisovy báze.
Katalyzátor pro cyk^-izaci může být nenu-rdlní nebo alkalický silikigel, kysličník hlinitý, diatomická hlinka, florisil a ostatní katalyzátory.
V některých případech cyklizace může probíhat . působením rozpouštědaa (například rozpouštědla vysoké polarity včetně amidů, jako je hexameehhllosfortriamid, dimethylformamid, formamid apod.·, . alkoholů a vody), V některých případech' polární . rozpouštědla urychlují reakci. Předpokládá . se,že . reakce je výsledkem katalýzy ' halogenovodíkem produkovarým počáteční reakcí.
Reakce se· s výhodou provádí v rozpouštědle za zahřívání nebo chlazení ' nebo při teplotě ιηίΞυτοοη. V případě potřeby se reakční médium míchá · v prostředí inertního plynu.
Výhodnými rozpouštědly jssu polární rozpouštědla, například.alkoholy, karboxylové kyseliny, amidy, nitrily, nitrouhlovodíky, sulfsxidy,.vodná.rozpouštědla a rozpouštědla schopná vysoce rozpouštět výchozí mtt^i^iá^Ly, například . estery, ..ethery, . halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla, která někdy usnadňují . reakci. Reakce obecně probíhají rychle při teplotě místnosti a ve vysokých výtěžcích se získávají požadované cefemsvé nebs cefamové sloučeniny.
Konečným produktem je 3-hydrsxy-3-cefer-4-karboxylová kyselina nebo 3-oxocefam^-karboxylová kyselina obecného vzorce IV. V některých případech substituenty v poloze 3 nebo 7 cefemového kruhu se mění během reakce, nebo zpracování a jako výsledek jssu odpovídající subbtituenty ve výchozích a vzniklých látkách různé. Případně tyto substituenty se mohou převést zpět nebo převést na jiné běžně známými metodami.
Halogenace, odstranění chránící skupiny a cyklizace se mohou provádět v jednom stupni, jmennoitě bez izolace meeiproduktů a bez odstraňování reakčních rozpouštědel.
Některé výchozí rajeriáll se připravují následujícími postupy.
Příprava 1
K roztoku metl^l alf j-[4-rertapto-3-ftalirido-2-oxosjztidin-1-yl]-afja-(1hy(fdroxyethlliden)-jcetátu (100 mg) v tetraiydrofuranu (3 ml) se přidá b^i^^y^y-l^lhlojrfor^ií^t (100 mg, a směs se ochladí na -65 °C. K roztoku se přidá tr^ehylajmin (60 mg) a reakční směs se míchá jednu hodinu. Po zahřátí na teplotu místnosti se směs sdppří, čištěním odparku ^γοι^οο^Γιϊ na sΐlikjgelu se získá mihy! alft-[4-benzylsxykarbonnlthío-3-ftjlirids-S-sxxsaetidinnl--l]-ajfa-(1-íenzylsxyltjrínnlethylidee)aaetát (160 mg). Výtěžek 94 %. produkt neotealhšje ^omer v poloze alfa. IČ: v ^θ^3 1 790 1 780, 1 730 ад-'. ^^:8^°0^3 8,00 - 7,50, m, 4H, 7,40 s, 5H, 7,30,' s, 5H, 6,27, d, (5Hz), Ш, 5,90, d, (5Hz), 1H, 5,27, s, 2H, 5,17, s, 2H, 3,70, s, 3H, 2,47, s, 3H.
Příprava 2
K roztoku methyl alfa-(4-rertapto-3-f0jliriio-2-sxxojziidin-1-yl)-alfa-ll-hydroxyithllidin)jeitátu (50 mg) v О^гэЬу.го^гanu (2 ml) se přidá cyklopropylrethyl c^^Loroformiát (50 mg}, a směs se ochladí na -65 °C, načež se přidá 0rie-lyLjarin (30 mg), v OeOrahydrofuranu (0,5 ml). Po jednohodinovém míchání se směs pomalu olhřeje na teplotu místnooti, odpaří se za sníženého tlaku a čistí chromaatorafií na silika^lš použitím benzenu obsahujícího 5 % etheru a získá se methyl alťa-(4elyk0opoopylri0-oxykarboonllhio-3-ftalemido-2-sχojZitidin-1·yLl]j>ajfa-(1lty01oorPlyame-Ooxytaríonyloxχli^hlLiien)acetát (61 mg). Výtěžek 79 %.
Produkt je ^Гб! geomeerickýeh issmerů substitšenOu v poaoze alfa (asi. 3:2). IČ: v™^3 1 790, 1 780, , 730 crn1. NMR: 5 CDC13 8,00 - 7,60) m . 4H, 6)18, d, C5Hz), 3/5Щ 6,10, d, (5Hz), 2/5H, 5,85, d, (5Hz), 3/5H, 5,78, d, uH), 2/5H, 4,30 - 3,80/ m, 4H, 3,87, s, 6/5H, 3,82, s, 9/5H, 2,53, s, 6/5H, 2,47, s, 9/5H, 1,60 - 0,90, m, 2H, 0,90 - 0,10, m, 8H.
·
Příprava 3
К roztoku 2,2,2-trichlorethyl alfa-(4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-fenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-1-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu v tetrahydrofuranu se přidá chlorid kyseliny a triethylamin a směs se nechá reagovat 1 až 3 hgodiny, zpracuje se běžným způsobem a získají se následující estery:
(1) 2,2,2-Trichlorethyl alfa-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-fenoxyacetamido-2-oxo- azetidin-1 -yl]-alfa-( 1-methansulfonyloxyethyliden)acetát, IČ: v 5J^3 3 440, 1 795,
-1 nnri max
753, 1 698, 1 640, 1 602 cm . NMR δ 3 2,70, s, 3H, 3,38, s, 3H, 4,6, m, 4H, 5,25, d, (5Hz), 1H, 5,78, d, (5Hz), 1H, 6,8 - 8,0, m, 10H;
(2) 2,2,2-Trichlorethyl alfa-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yll-alfa-(1-toluen-p-sulfonyloxyethyliden)acetát, IČ:v £52^3 3 420, 1 780, 1 770,
ΠΉΠΊ Шал
685 cm NMR:δ ьии13 2,28, s, 3H, 2,50, s, 3H, 4,55, s, 2H, 4,63, ABq, (12Hz), 2H, 5,08, dd, (7,5Hz), 1H, 5,78, d, (5Hz), 1H, 6,65 - 8,22, m, 14H;
í3) p-Nitrobenzyl-alfa-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(1-cyklopropylmethoxykarboxyethyliden)acetát, IČ:v CHCl^ j 420, 1 780, 1 685, 1 640 cm-1. NMR:ó CDC13 0,05 - 1,52, η, 5H, 2,47, s, 3H, 3,95 + 4,02, d,.(2H), 4,50 + 4,58, s, 2H, 4,80 - 5,40, m, 4H, 6,67 - 8,13, m, 14H.
(4) 2,2,2-Trichlorethyl alfa-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(1-cyklopropylmethoxykarboxyethyliden)acetát, IČ v max 3 3 450, 1 790,
690, 1 650 cm'1. NMR:ó CDC13 0,13 - 1,55, m, 5H, 2,52, s, 3H, 4,10, d, (7Hz), 2H, 4,53, ABq, (12Hz), 2H, 4,62, s, 2H, 5,11, dd, (7,5Hz), 1H, 5,75, d, (5Hz), 1H, 6,72 - 8,07, m, 10H.
Příprava 4
К roztoku ρ-nitrobenzyl alfa-[4-cyklopropylmethoxykarbonylthio-3-fenoxyacetamido-2-oxoázetidin-1 -yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu (904 mg) ve směsi (9,5 ml) tetrahydrofuranu a hexamethylfosfortriamidu (20:1) se přidá methansulfonylchlorid (0,26 ml) a triethylamin (0,37 ml). Po dvou hodinách se reakční směs nalije do ledové vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformový roztok se promyje vodou a odpařením se získá p-nitrobenzyl alfa-[4-cyklopropylmethoxykarbonylthio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(1-methansulf onyloxyethyliden) acetát (1,12 g). Žlutá pěna. IČ: v 252^3 3 426, 1 785, 1 722 - 1 704br, ππρί шах
640, 1 601, 1 160, 1 175, 986 cm'. NMR: δ ^^3 0,32 - 1,25, m, 5H, 2,57, s, 3H, 2,72, s, 3H, 3,99, d, (7Hz), 2H, 4,55, s, 2H, 5,33 - 5,99, m, 4H, 6,82 - 7,62, m, 7H, 8,21, d, (8,5Hz), 2H.
Obdobnou acylací se připraví následující sloučeniny:
(1) p-Nitrobenzyl alfa-[4-cyklopropylmethoxykarbonylthio-3-fenoxyacetamido-2-oxoaze- tidin-1-yl]-alfa-( 1-methoxykarbonyloxyethyliden)acetát, IČ:v 1 780, 1 731, 1 643, i ΠΠΓΊ шах
612, 1 601 cm . NMR:δ υυυ±3 0,2 - 1,33, m, 5», 2,34, s, 3/2H, 2,50, s, 3/2H, 3,74, s, 3/2H, 3,83, s, 3/2H, 3,97, d, (7Hz), 2H, 4,52, s, 2H, 5,26, s, 2H, 5,53 -6,00, m, 2H, 6,79 - 8,24, m, 9H.
(2) 2,2,2-Trichlorethyl alfa-[4-(o-nitrofenyl)dithio-3-fenoxyacetamidó-2-oxoazetidin- x CHCI
-1-yl]-alfa-(1-cyklopropylmethoxykarbonyloxyethyliden)acetát, IC:v 3 3 430, 1 781, — 1 nnrn шах
750sh, 1 685, 1 640 cm NMR:6 ииих3 0,2 - 1,4, m, 5H, 2,50, s, 3H, 4,13, d, (8Hz), 2H, 4,53, ABq, (12Hz), 2H, 4,56, s, 2H, 5,15, dd, (5,8Hz), 1H, 5,43, d, (5Hz), 1H, 6,8 - 8,4, m, 10H.
Příprava 5
K roztoku stříbrné soli 2,2,2-trichlorethyl alfa-[4-merkepto-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(1-hydrojxetihrliden)acetátu (695 mg) v hexamettylfosfořamidu (8 ml) se přidá směs cyklopropylmeeihlchlorformiétu (480 mg) a triehhylaminu (180 mg) á směs se míchá jednu hodinu. Reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promeje vodou, vysuší a odpařením se získá produkt, který se čistí chromac^oírrai^:í na silikagtlu a získá se 2,2,2-iriahlartih1l alfa-[4clkk0prappyletthoxekarbanyl4 thia43-fenaxyacetamidia2-oχoxalZiiin-1-yle-4lfa-( 14cyklaprapylmethoχyealbonn1laχ1tihг1idβn)4 acetát (650 mg). Výtěžek 64,4 %.
Produkt je směsí (asi 4:3) gtameerdckých isomerů substituentu v poloze alfa.
Ičsv ™°X3 3 440, 1 785, I 720 cm1. N№:δ CDC13 0,1 - 1^ m> 10H, 2,4, 3H,
4,0, m, 3H, 4,60, s, 2H, 4,83, s, 2H, 5,2- 6,1, m, 2H, 6,8 - 7,5, m, 6H.
Příprava 6
K roztoku p4nitrabtnzel llfl1-[-c1yk0apaapylmtthoxykarbarn<lihdo-3-fenoxylcttamido-24 -axoaletidin-1-41]-alfl-(1-methaleulffnn1loχ1thh1idin))letátu (1,12 g) v benzenu (11 ml) se přidá moarf0in (0,26 ml) za chlazení a směs se udržuje přes noc při 10 °C. Reakční směs se promyje vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Čištěním získaného zbytku (1 g) chramaltggrlii na silika^^u (10 g) za použití směsi benzenu a tthyllcetátu (1:2) se získá p-edtrobeeeel alfa-[4clykaopropelmethaxyeaaroaeltiiOaЗ-fteoxylcetшmdia4-ooxaaeeidie4 -1-1l]-afa--(1-marfalieattheliite)lcetát (602 mgg. Pěna.
ΐδ:ν °®X3 3 430, 1 ’ 774, 1 69461½ 1 604, 1 150 cm-’. NMR: δ CDC13 0,22^ m, 5^ 2,27 + 2,40, s, 3H, 3,43, m, 4H, 3,77, m, 4H, 4,02, d, (6,4Hz), 2H, 4,57, s, 2H, 5,05 - 5,27, m, 3H, 5,89, d, (5,4Hz), 1H, 4,12 - 7,65, m, 7H, 8,23, d, (8,4Hz), 2H.
Postupem popsaným výše se obdobně získají následující sloučeniny z odpaoíddecích meehannulfonátá.
(1) 2,2,2-Trichlartthyl4l1fa-[4-(eenzathlazaly)idithaaзf-feaxeyacelamdda-24Oxaolieti4 die-1-Cll-llfa-(^-piSer6Hlnat4hyliite)Hce3á3. lC:s £^3 3 340, 1 H73, 1 -95, 1 600 Hm'. NMR:6 CDČ13 1,68, 6H, 2^ brs, 3H, 3,36, brs, 4H, 4,63, ш, 4H, 5,0 - 5,7, ш, 2H,
6,8 - 8,0, m, 10H.
(2) p-Nitrobteeyl llfl-[4-(2-beeeathiaealylidithaaзf-feax1yacelaшiia424axaazztiiie41-y1]-alfl-(1-paperidinee't^hУ.iien)ecetιát, NM: δ CDC13 1,63, br^ 6^ 2.33, br·^ 3^ 3,3, brs, 4H, 4,53, s, 2H, 5,0 - 5,5, m, 4H, 6,8 - 8,2, m, 14H.
Obdabně se následnici sloučeniny připraví z adpaoídilícdch chloridů.
(1) 2>2,2-Trichlartthel llfa-[4-1yk0apaapylmtthaxykarboeylihio-3-fenoxeзcttamida4
-24axxaletidin-1-41]-4lfa-(1-piperiiieaethy1iien)acetát. IČ: v®®X3 3 440 1 780 t 1 710 1 695 cm-1. NMR: 0,2 - -,3, m, 5H -,67, bi^ 6H 2,40 nebo 2^ s. 3^ 3,35. br^ 4H,
3,98, d, (7Hz), 1H 4,57, s, 2H, 4,73, s, 2H, 5,13 - 6, 07, m, 2H, pro dsamery.
(2) 2,2,2-irichlortih1l llfa-[4-(beeeathiazalylidithaaзЗ-feaxeyacelamida-24axaazeti4 iie-l-y1]-alfl-(1-plperiiieaethyliien)acetát uvedený výše.
Tyto produkty jsou také nové a otipování následujícímu líc
(líc) kde A, B, R a X mají význam uvedený výše, Y' je uhlíkatá acyloxyskupina obsahující do 12 atomů uhlíku, ' disubstijuovaná aminoskupina obsahující 2 až 30 atomů uhlíku nebo aromtická nebo alifatická sulfonylskupina obsah^ící 1 až 20 atomů uhlíku.
Sloučeniny líc, kde i je disubstijuovtná aminoskupina se mohou připravit následujícími reakcemi běžnými . způsoby, jak jsou uvedeny v přípravách výše:
acylace sulfonylem akceptor kyseliny cox
XO-sulfony|
A
kde A, B, R a X maj význam uvedený výše při teplotě od -30 °C až 0 °C.
Postup se může provádět v jedné nádobě, zejména není nutné izolovat mmziprodukty a odstraňovat reakční rozpoltědla v kterémkoliv ze stupňů pro přípravu enaminu.
Příprava enaminů výše uvedeným způsobem a halogenace, odstranění chránící skupiny tUiolu a cyklizace se mohou také provádět v jedné nádobě jmenovitě bez izolace kteréhokoli meziproduktu nebo i bez odstranění kteréhokoli rozpouštědla během reakce, přičemž se získá až do 80 % nebo více cefemové sloučeniny Iíc, kde je hydroxyl. Jirými slovy reakce še může provádět jednoduše jako jedna reakce. V případě rozpouštědel se vybírá takové rozpouštědlo, které je vhodné pro veškeré reakce. Typickými příklady jsou etUerická rozpouštědla (například tetrahydrofurto, tetralvdropyrto a dioxan), amidická rozpouštědla (například dimethylformamid, dimethylacetamid a hexammthulfovfortriamid) a halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla (například chloroform, rid a dicUlvretUtn).
Jak bylo výše uvedeno, předložený vynález je jednoduchý postup vychhzzeící z levných penl-ciHnů pro přípravu klíčových meeiproduktů 3·-hydrvxy-3-cffmπlovýcU sloučenin ve ..vysokém výtěžku.
Předloženývynález je blíže objasněn v následujících příkladech.
Příklad 1
Rooppusí se p-oitrobeozyl tlfа-[--metUoxymetth’lthio-3-feooxyаcetamidoo2-ovχvаtρtidio-l-yl]tаfа--11uhydroxyetUylideo)tcetát (1,06 g) v tetгa^yrdrvfurtou (10 ml), roztok se ocM.aíH na -40 °C v atmosféře dusíky př^á se . trieu^ylαamio (489 mg) rozpuštěný v tetrahytčjjofuranu (1 ml) a methuaoulfonolchlorid (252 mg) rozpuštěný v tetra^ydrvfurtou (1 ml)
207653 8.
a reakční směs se míchá 30 minut při -40 °C a 45 minut při O °C. K tomuto roztoku se přidá morfolin (209 mg) rozpuštěný v tetrahydrofuranu (1 ml), reakční směs se udržuje dvě hodiny na 0 °C, přidá se N-bromsukcinimM (392 mg), reakční směs se udržuje 1,5 hodiny na 0 °C, přidá se voda, vyloučí se olejovitý mattriál a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt' a oddělený olejovitý maa^i^i-á^ se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odppří. čištěním získaného zbylého oleje (1,4 g) chromattrgaαií na s^i^g^u s 5 % vody (20 g) se získá p-nitrobenzyl tlfa-[4-πlethoxymerhyllhio-3·frnoxχatcrθmidOo2-oro-azetidin-1-yl]-tlfa-11-mjrfj1inj-2-brjmerhyliden)acetát (700 mg, . výtěžek 52 %) a p-nitrobenzyl alfs- [4-meehorχmet^rtltllio-j-3enoxrχ□ctCrmtdo-2-oχo-xoetZrin-1-y-]-aalaa( 1-morf,orinoorlhfl·iden)tcetát (170 mg, výtěžek 14 %).
Mícháním prvního produktu (100 mg) s 10% kyselinou chlorovodíkovou (0,3 ml) ve směsi methanolu (2 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml) při 0 °C 90 minut a pak izolací zředěním vodou, odpařením, rozpuštěním v chloroformu, probytím vodou, vysušením síranem hořečnatým a odpařením se získá p-nitrobenzyl a1ft^-[4-mrthjχymethylthio-3-fenoxyacetamido-2-rxo-azetidin-1^1^1138-(1-hddrxxy-2-boomethylidrn)tce tát (70 mg). Výtěžek 78%.
Příklad 2
Deriváty azetidinoctové kyseliny se rozpustí v rozpouštědle, případně se přidá přísada, přidá se bromační činidlo, a nechá se reagovat uvedenou dobu při uvedené teplotě. Roztok se promuje vodou, vysuší a odpaaí.
Čištěním získaného zbytku chromaatrgrřfí na silika^^u obsahujícím 10 % vody a odpařením frakcí obsah^ících požadované sloučeniny se získají brómované deriváty tzetidinjctjvé kyseliny.
Reakční podmínky jsou uvedeny v tabulce I a fyzikální konstanty jsou uvedeny v tabulce II.
OJ XD — P bů
CM m
χθ
ř- 00 ο ο Μ*
00 c~~ ο ο σ> <Ο Μθ
XO χο
CM
ο со cm со αχ Γ— C—
C- αχ Γ- αχ ΓΩ ο αχ ΓΩ
χο со χο — CM LCX
3
β ο
аз ο
>
Ή 03 ο
β Ρ • β
κ> ο Ρ • Λ •Η
,Μ Η 9 • 9 ο
оз a ω •Η a a ο
φ α> co *Η • • ο
Ή ρο CX ΧΟ Ρ — Ρ m ο
co
Ό
00
ω ζ-> a I I I I I
ή δθ Η Ρ
*Η S CQ C0
4d
ο β ο ο β
ο ·Η ο ο •Η
9 a Ο
Α ο ο a ο ο Χ5
CM ΙΓΧ χο m ο
(Μ I — f CM I Η- ο —
I a ιτχ a ΧΟ Ο Ο (X I 1 I I I I
I
κο β CJ CM CM CM
ο ο ΓΩ ΓΩ rH rH rH rH
CL.rt'— Μ- ι-Η γΗ Ο Ο O O
ΝΌΗ rH Ο Ο CM CM CM CM
Ο >Φ 0 Ο ο a Μ ο Μ Μ a a
« Ρ'- ο ΓΩ ο c- ο ΓΩ Ο Ό Ο CM O XO O xo
ΓΩ rH o 'Φ
I
Ό I -Η —
>ο β bĎ
φ ·η a S XO'— LfX
ο ω o 00 ΐΧ ω ιγχ ω — CM · ω <л
hH o § lx ffl αχ § ΓΩ § 2 й 2 § о § S
PQ β Η a cm 2 - а - а - 2 - a их а го
ω οο § £
ΓΩ O XO CM CM O
X0 αχ ф O o- o ΓΩ
M* xo M- XO — CM ·“
CM
XD c—
co
co «
ΓΊ a o
I
CM O a *4a
XO
O
CM a o t
ΓΩ rH o K o
I
CM a
Ma xo o
CM a o
I <M o a
M a xo o
CM a o t
ΓΩ rH O o
CM a o t
CM o a a xO O
CM a o r
ΓΩ rH O O
CM a o t
v a vY
CM CM CMCM a a aa o o oo o o oo
0=0 0 = 0 O=U 0=0
I I II
H I z I I I I I I a
a-a a-a a a a a a-a a-a a
a Λ 0=0 0=0 o=o o=o 0=0 0=0 o
o R CM CM CM CM CM CM CM
CO ov /О a a a a a a a i
___( o o o o o o o-o
44 z \ o o o o o o II
/, O ) a a a a a a a
rH \ Г/ a a Ph a a a •
β o>
a o
44
05 CO
Φ * T— CM ΓΩ xř tn XO c* oo
Eh a >o
см О
ф Х-/ Ю СМ XD — Р 2 их
Ы) 2 г-
2 с-
их со со Гсм σχ
Ή СО β Ρ ю о гМ ГЧ лам
в β •Н С •н о о и о β •Η
в 0 о В в
о 2 -β 2
• о О t- Ο- о
-Р 2 о го 1 — Ι м-
I -Г2
X» гЧ их гЧ σχ
3 ω Λ о ·»
о о го го о о О о
агЧ4 н гЧ + + +
ΝΌ гЧ о и а + а 2
о хр а а а о а а А
Й Р — О го о — Еч см Еч 2
I Ό ф •гэ | *н -*“*4 ю с ш ш -и а вю—
ω
ом
ГО
0 пГ V см а
2^ Го о о
J 1 0-2=0 О 0-0 о
i I
см см см
о о о
а а а
m ^Ф 'Ф
а гЧ а а
ХО О 2 2
о о О О
см CXJ СМ ОМ
а а а а
о о и о
к а I - pokračování
а а а
а а а Рч
о а о о
см ом OJ см
a i a i a i a i
0-0 0-0 о-о 0-0
II II ц II
а а а а
А л и
ОХ о
СМ ф о
А
Л
Р i>
ф 'ГЭ
(°C) 1δ:(ν CH°13 cm-’) NMR (6CDC13) (čísla v závorce udávají
N
a tu Xj
+ — -t*
ω ω Wr-
O C\J Al *
>> αχ αχ w m
P ♦ ♦ · co +
tí A Φ3 a->
л Φ ♦m
P ♦ -а —* · -
ω m m 2 Ό 32
β Ф—-XD •O IA
о a— * 32 m —
ΛΙ (-¾ ot- φ ·» a
m — a φια
Μ ♦ O CM
β XJ M 0?Ή αχ - * -32 00
44 o <q o AA 1
00 00 OJ IA I So
β —t—*—* O M-ř-
Φ m *xj AA *
Ρ Φ m ♦ ♦XO
a • + CM AA
«Η 3 O * I *
O (AXO •Oi—i
32 o cm
a φ ♦ Φ ♦ ··
3I a aa
o — o
2HÍ-s m ♦ л
•mm -3 O
·— M»-z aai'—
1 CO Ό I w 32
IAOMA oo —
o *0> O Φ<->
♦a ♦ ♦ ·Α
o + m тф^
o o
Φ OJ
ř- ř-
- —
A CM
αχ CO
r- ř*
- — o 2
1 • ♦ XO
o o
o o —
00 Φ
·— m co
XN O co o co f oβ m -«φxi>
— -a
Y
CM w o o o=g
I
Ό OJ a OX o OX 32
I os αχ a Ό —
A ♦ * I 22 A—
AA mít- a AA
• ♦ + i ° ~T
32 Φ~ o -00 ΦΌ
Φ m b-lA 1 + 00
V) *-— ♦ CM c-oo
β Μ Ό m ·00 CM *
£3 CM CM 32 * ♦A
OO Mř- ♦o X0 Φ
AA · 32 a ♦
♦t»A φ — ♦ -
m ♦ ar*« 52 — —
Φ - αχ ·— cm 0 cm
- 3? οαφ*4 A m-*-*
32 — ♦ i m t-Acn
\ok a ♦ mo - k_z a—_z
ω cm CO 32 l m o XJ JA Ό
P to IAX0 xo ♦— — I CM
43 m -a — Φ·—* O O AI
cm AAA ♦ Ό ♦
ř- - i m m ·ο Φ -2
♦ΦΓ- - M 2 m
— — fw -CM 00
♦ ♦ 1 5*— ♦ 3<U
♦32 m o mxo ia |A5^lř-
32 cm 00 a— a um 0
m— ♦ ♦ ř—X * ř- w Φ
a cj32M> Ar- <d omM AI Axo
♦o a ♦IA -
♦*—· a — - -0 r- ♦!—
— Ό O 52 I Φ o I Φ I
I 2t-- m Φ m m
oj αχ ♦>— CM ♦ * cm -2
♦ -ΦΌ •32 A *12 -
o m i O Φ I O 0MX0
X9 00
o m o 00
O αχ — m
t- XO t* A
- . - - —
• ♦
O o cnm «— —
oo m 0- Φ 2 o
ř* — f- — t-D
- - _ — — <
♦ ♦ ♦ ♦ « ♦
o o ХЭ A X0 o
Φ m CM o CM cx
Φ- m Φ XO φ XO
m — m — m —
B
IA
52
a CM
I 00
o 52 «—
♦ Ό 00
A 0 •
OX •Φ
52 'Φ ♦
Φ I 52
0 φ- AI
a
♦ xt 32 Φ
φ o -—
*.z
♦ M s £
32 φ AI
Φ (0 * <5
ω *4 OO w—
β 43·. 1 c— -
· 00 oo -3
A52 m · Φ(Μ
A—- -Ό + w
♦v— m ai m
m 0 ♦ At~
AI ♦ 52 ♦ ♦
♦ ♦ 32 <M Mm
52 00 \o 0
\0 I ♦ 00
CO 00 и . * 52 3
h - β IA AM
43 XO X И I0
t- 00 o ο <χ
XO ♦ XO ♦ IA--
•52 ♦ 0A • A
-<· ·“ cm m
IA 00
αχ αχ
ko \o
*- —
o «_ o
00 oo o
r- r- ř-
— — —-
oo o o m
ФО x- O αχ
φ MD ΦΌ t-
Ar- m — —
xb
P CO T3
0 β φ
ΗΦ rd
>n a O
0M CM CM AI 0M
O O O 0 2
a a a a a
o m φ φ φ A φ
A 32 rH 3 3 52 rH 52
Pí K0 O X£> XD χο O XO
U O O o o O o
A CM AI CM 0M 0M AI CM
3 52 32 3 52 52 52 52
U O ϋ O O O U ϋ
AX CM AI CM 32
52 32 32 32 0
U Q ϋ 9 O
O 0 o o O
0-0 o=u O=Q 0=0 o
a Λ 30-0 3-K ®-0 a-á 3“5a 3-a δ3
2M O 8 0=0 0=0 O 0=0 0=0 0-0 o
3 \ J AJ AI AJ AI AJ AJ AJ
<—I 32 32 52 35 3 53 3 I
5 © 8 O O 0 83 8 8 0-0 II
X2 42 42 43 Xí 43
43 řM I34 P4 P4 cu a t
CO • <- cm m Φ IA x0 t- 00
ř-ι >o
N а
Ή ж ж их
•гэ *> Ж - • ·» · 43 — ж -
OJ > ж си Ж -ж жж а их си Ж
> см '-'•СМ Ж их си их 1 x-xCU
xú >> от си а от ω см Ф*—'
Ό Р ř* — ’Ф σοο ел их ’З’ — — ф
й ou . Ч/ч_/ со м- соси 1 их
со -Ж σ1 сТ < - vt СТ о1
OJ o Р и их ou Ό 99 00 f— О 1 mt^T ж* 99
4 с -Г- UX4) -СМ — — -ф · С-О
o о ЭД- σ*σ\ м* со ЖЖ — аж ООО
> 43 ж — м •ч *tou ж г-си «. -
xfl В 00 кТ UX •чКО а а м· • <Х ф из
N Ή СО 1 + ж си си а ж Ф <— + +
с Г- - О UX си - оо ел с- о 1 ОТ елг-
> ю -Ж UXO СТЖ - «. т их си ихс-
34 ΜΈ— ·» — СП си тих — а — м «ч *»
co со i а UX < а 1 1 т т *Ф ем (Л
i—1 й 00 <П t—их UXCU — »—
от ф оо их г* — 43 — си с- — 00 — «ч *
Ή 4-» •ч «ч Ж Ж — — — м ж 1 ж - ж ж
ю й CHř- 1 04 M“4) тих -ф оо см Ж феи
•н a w 1 а от о а м
-Г- тих . -т м — ел 43 о «- слт ·
О—ч Ж t- г— си Ж Ж оо ж ж т т в из си Ж
СП UX - - -СЛ оо - -т - -ел
н S 43 тих а а ι/x в в т Ж ф - тих а
о с*- т UX их си 00 о
Q о - - -си ел - си о — а - 1 - -см
о -Ж ЖЖ - -Ж — — Ж их Ж 00 ЭДЭД -
— CU М· си СО т си тих т — т - Ф СМ 00
1 TJ a w i i w 1 1 ОТ их от 4) a a i
о г- о ř- мз тоОкО их их их ел »— 1 т и'НО
Ж тел о ел оо ей си ем Ф - тоооо
-Ж
ж О UX тм-4) тм- си ’Ф т их гиф тфмэ
о о их т -Ф их
о их f— ел ел о
43 их 4> 43 4) 43
г—'
— — — —
а -
о си о О оо О их их
т ел о о их г- г- ел
с— 43 г- t-ux с- 43
т
Г-1 О X *~ ·“ — *—
Ж со *
о а их си их о о о их о их о ф
^>7 COř- 00 00 о си о ем о е-
ю н О — b- t- Г- 43 ф 43 Ф4) ь*
— — ~ г- т — т«- —
о о
-Р ф -р ГЭ
Й 3 ф
XI) н <-ч
«Р Ж ж о
си си ем ем СМ
о О о Q о
Ж Ж ж Ж ж
-и- т т ф м-
т ж гЧ гЧ ж Ж ж
Ж ~43 43 о О 43 43 43
О О Q о О О О
си ем СМ си ем см ем
Ж Ж Ж ж ж ж Ч
О и О о о О о
чч Я
>
О
К)
со т т
Й ем Ж ЭД
34 0 ж 8 8
сх ем ЭД Н4
1 о 1 Б
м 1
н
со X!
Ж
>1 О
04
н ·— Ж 1
ж 0-0
я II
ж
Х5 1
со ел
ЕЧ KJ
XÍ ж
ж Hj ж
о о ж
си СМ ем
эд 1 Ж 1 ЭД 1
о- о о-о о- о
II II II
ж 1 Ж ж 1
о ОО ел
1 I 43
эд ж я ж ж 4)
0-0 0-0 о о
си си см а
эд эд эд 1 Й
о о о- •5J 0
о 5 II Η
XÍ 43 Ж 43
ж ж 1 и
о см
си ем си

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob přípravy halogenovaných 2-oxoazetidinů obecného vzorce la (Ia) cox kde A
    A a B jsou atomy vodíku nebo skupina N- je ltnylacttamidoskupin.a, ftnooyacttamidoskuB X pina, ftaiimidoskupina,
    R je atom vodíku, , l-nitolltnylsulltnyl, 2-·^ΠΖΟMhazoly 1, cyklopropylmethoxykarbonyl, btneylooykarbonyl nebo atom stříbra,
    Y je hydnxyl, meehansulllnyl·ooyskupina, ρ-tll·utnsulfrylooyskuplna, mrthoxykaгblnyllxyskupina, cykllpolpylrethloykarbonyloχyskupina, benzylooykarblnyloxyskupinΩ, 1-molfllinyl, 1-piieeódinyl, atom chloru, d^^y^mi-n^kupina obsahující --2 až 20 atomů uhlíku, jako je například dlethylamlnlskupina,
    X je hydroxyl, methoxyl, 2 2 2-trichlottCloxyskupina, benzyloxyskupina, p-nitlobeneylloy.skupina ntbl.íifenylrttC10oy skupina a
    Hal je atom halogenu, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorca Ha
    COX (Ha) lide A, B, R, X a Y maaí výše uvedený význam ·s alespoň jedním mc^érním ekvivalentem molekulárního halogenu, N-halogenamidu, nebo N-halogenimidu, v halogenovaných uhlovodících, jako je například íícCI chloroform, nebo chlorid v ethera^a^ je například tttraCyíolfuran nebo v di-nižšíalkyl-nižšíra alkanamidu, jako je například dimethylformamid nebo v jejich síísích při teplotě od -50 °C áž +50 °C.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce Ila, kde · Y je dialkylarinlskupina obsa^múící od 2 do 20 atomů uhlíku a A, B, R, X maaí význam uvedený v bodě 1.
CS101776A 1975-02-21 1976-02-17 Method of preparation of thehalogenated 2-oxoazetidines CS207653B2 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS78971A CS207656B2 (cs) 1975-03-20 1978-02-15 Způsob přípravy 2-oxo-3-acylamino-4-merkaptoazetidinů
CS78970A CS207654B2 (cs) 1975-03-07 1978-02-15 Způsob přípravy derivátů 7-acylamino-3-hydroxy-3cefem-4-karboxylové kyseliny nebo jejich oxoforem
CS787629A CS207655B2 (cs) 1975-02-21 1978-11-22 Způsob přípravy halogenovaných 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo- [3,2,0]hept-2-enů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP50022229A JPS51105051A (cs) 1975-02-21 1975-02-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS207653B2 true CS207653B2 (en) 1981-08-31

Family

ID=12076955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS101776A CS207653B2 (en) 1975-02-21 1976-02-17 Method of preparation of thehalogenated 2-oxoazetidines

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPS51105051A (cs)
AT (1) AT353278B (cs)
CS (1) CS207653B2 (cs)
FR (1) FR2334671A1 (cs)
HU (2) HU171678B (cs)
PL (1) PL111107B1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1148938A (en) * 1979-05-08 1983-06-28 John R. Corfield Preparation of cephalosporins and intermediates employed therein
JPS59164771A (ja) * 1983-03-10 1984-09-17 Otsuka Chem Co Ltd 塩素化アゼチジノン誘導体の製造方法
JP3195959B2 (ja) * 1991-03-13 2001-08-06 大塚化学株式会社 ３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1024518A (en) * 1972-04-10 1978-01-17 Queen's University Azetidinones and their production and use

Also Published As

Publication number Publication date
JPS51105051A (cs) 1976-09-17
FR2334671B1 (cs) 1981-01-23
ATA106676A (de) 1979-04-15
HU171678B (hu) 1978-02-28
HU174070B (hu) 1979-10-28
AT353278B (de) 1979-11-12
PL111107B1 (en) 1980-08-30
FR2334671A1 (fr) 1977-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217773B (hu) Eljárás dihalogén-pirimidin-származékok előállítására
NO881531L (no) Acylderivater.
JPS6145995B2 (cs)
US5804577A (en) Cephalosporin derivatives
HUP0400642A2 (hu) Kefalosporinok előállítására alkalmas kapcsolási eljárás és köztitermékek
NO170021B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-propenylcefem-derivater
CS198297B2 (en) Method of producing derivatives of urea
CS207653B2 (en) Method of preparation of thehalogenated 2-oxoazetidines
US5204458A (en) Process for preparing cephem derivatives
EP0055562B1 (en) Cephalosporin derivatives
PL181420B1 (pl) [d]izoksazol-3-ilo)piperydyn-1-ylo]etylo}-2-metylo -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu i nowe zwiazki posrednie PL
EP0584797A2 (en) Novel cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof
JP2633201B2 (ja) 新規セファロスポリン系抗生物質及びその製造方法
EP0761673A1 (en) Cephalosporin derivatives
JPH02117680A (ja) ３―クロロセファロスポリン骨格を有する化合物
IE45459L (en) Cephalosporin analogues
EP0099580B1 (en) New 1-oxa-1-dethia-cephalosporin derivatives
US5416081A (en) Cephalosporin compounds
SU1308198A3 (ru) Способ получени 7-амино-3-замещенной метил- @ -цефем-4-карбоновой кислоты или ее кислотно-аддитивных солей
US3960851A (en) Preparation of desacetoxy-cephalosporin sulfoxides from penicillin sulfoxides
US3985746A (en) 7-(α-Cyanomethylthio)acetamido-3-cephem carboxylates
CS207655B2 (cs) Způsob přípravy halogenovaných 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo- [3,2,0]hept-2-enů
EP0120094B1 (en) Azetidinone compounds
US3312700A (en) Pyrazineacetonitriles and methods of preparing
HUT61764A (en) Process for ring closure reaction of 1-carbacefalosporing 6-member rings