CS207654B2 - Způsob přípravy derivátů 7-acylamino-3-hydroxy-3cefem-4-karboxylové kyseliny nebo jejich oxoforem - Google Patents
Způsob přípravy derivátů 7-acylamino-3-hydroxy-3cefem-4-karboxylové kyseliny nebo jejich oxoforem Download PDFInfo
- Publication number
- CS207654B2 CS207654B2 CS78970A CS97078A CS207654B2 CS 207654 B2 CS207654 B2 CS 207654B2 CS 78970 A CS78970 A CS 78970A CS 97078 A CS97078 A CS 97078A CS 207654 B2 CS207654 B2 CS 207654B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alpha
- acetate
- oxo
- nitrobenzyl
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 16
- -1 phenylacetamino, phenoxyacetamido Chemical group 0.000 claims description 139
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 claims description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 99
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 92
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 70
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 32
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical group OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 8
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 7
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- MSJBRVIZZHKNPL-BDPMCISCSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 MSJBRVIZZHKNPL-BDPMCISCSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SVDWECPQUANQNC-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-1-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CN1CCC1 SVDWECPQUANQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(O)=CN2C(=O)C[C@H]21 ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- ULAISHSESSOQOH-KOHJWAIASA-N n-[(6r)-3,8-dioxo-2-[propan-2-yl-(propan-2-ylamino)carbamoyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-7-yl]acetamide Chemical compound S1CC(=O)C(C(=O)N(C(C)C)NC(C)C)N2C(=O)C(NC(C)=O)[C@@H]12 ULAISHSESSOQOH-KOHJWAIASA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 4
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 4
- AJAYYHYWTPEASL-BDPMCISCSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 AJAYYHYWTPEASL-BDPMCISCSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 3
- YTCUEIOOUOMPAT-RXMQYKEDSA-N (6r)-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=C(O)CS[C@@H]2CC(=O)N12 YTCUEIOOUOMPAT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical group S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUTUSCCYCWQYPQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC1CC1 CUTUSCCYCWQYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 2
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGOVBHIDESYCEM-JOPIAHFSSA-N methyl (6r)-7-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1[C@H]2SCC(O)=C(C(=O)OC)N2C1=O OGOVBHIDESYCEM-JOPIAHFSSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N (2s)-2-[(2-phosphonoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP(O)(O)=O ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AQJWSUFACYTNFB-NFDBJIOVSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (6r)-7-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl)-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1=C(O)CS[C@H]2N1C(=O)C2N1C(C)(C)N(N=O)C(C=2C=CC=CC=2)C1=O AQJWSUFACYTNFB-NFDBJIOVSA-N 0.000 description 1
- VQFGWYHMMWPTFB-GZNCHQMQSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C1C(=O)CS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)COC1=CC=CC=C1 VQFGWYHMMWPTFB-GZNCHQMQSA-N 0.000 description 1
- GNULSXLFNOBAFJ-YNODCEANSA-N (6R)-3-hydroxy-8-oxo-4-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(C(S2)NC(=O)CC3=CC=CC=C3)O)C(=O)O GNULSXLFNOBAFJ-YNODCEANSA-N 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-RPFQZYLTSA-N (6R)-7-[(2-amino-1-oxo-2-phenylethyl)amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]12)CC(Cl)=C(C(O)=O)N1C(=O)C2NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-RPFQZYLTSA-N 0.000 description 1
- QPGKPKMGLQZZSG-LWOQYNTDSA-N (6r)-3,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(=O)C(C(=O)O)N2C(=O)C[C@H]21 QPGKPKMGLQZZSG-LWOQYNTDSA-N 0.000 description 1
- MPLGPTNVGARJRP-FFFFSGIJSA-N (6r)-3-bromo-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(Br)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CS1 MPLGPTNVGARJRP-FFFFSGIJSA-N 0.000 description 1
- HSBGNRBPSORKFQ-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-3,8-dione Chemical class S1CC(=O)CN2C(=O)C[C@H]21 HSBGNRBPSORKFQ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- RASPLVISAYEZCJ-QKFMDRJYSA-N (6r)-7-[(2-amino-2-phenylacetyl)amino]-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)OC)C(O)=O)NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 RASPLVISAYEZCJ-QKFMDRJYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDGSWTXVAFUBGP-SSDMNJCBSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-3,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(CS2)=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 MDGSWTXVAFUBGP-SSDMNJCBSA-N 0.000 description 1
- RWHCJOHBLKTFQC-FQNRMIAFSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-3-methoxy-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)OC)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 RWHCJOHBLKTFQC-FQNRMIAFSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOSIZZBBKQLDC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-formamido-2-oxo-4-sulfanylazetidin-1-yl)-3-methylbut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)=C(C(O)=O)N1C(S)C(NC=O)C1=O DIOSIZZBBKQLDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXMUSCXSYCBAAC-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-1-yl)-3-methylbut-3-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(C(O)=O)N1CCC1 MXMUSCXSYCBAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYKCWODVHWSFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-benzylsulfanyl-3-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl)-4-oxoazetidin-1-yl]-4-bromo-3-methoxybut-2-enoic acid Chemical compound O=C1C(C=2C=CC=CC=2)NC(C)(C)N1C1C(=O)N(C(=C(CBr)OC)C(O)=O)C1SCC1=CC=CC=C1 ZCYKCWODVHWSFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(morpholin-4-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCOCC1 XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJBXSXDOLCYGD-UHFFFAOYSA-N 3-(phenoxymethyl)-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical compound N=1C2C(=O)NC2SC=1COC1=CC=CC=C1 AOJBXSXDOLCYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOWGBFSYCUJCPW-UHFFFAOYSA-N 3-benzylsulfanyl-6-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C2N=C(SCC=3C=CC=CC=3)SC21 KOWGBFSYCUJCPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPGQMFPDZVAIG-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylazetidin-2-one Chemical class SC1CC(=O)N1 FQPGQMFPDZVAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical group [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQRCTLSGDWUSEE-ALLBUHFWSA-N C1=CC=C(C(=C1)C=NC2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(C(S3)CC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-])O)C(=O)O)O Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)C=NC2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(C(S3)CC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-])O)C(=O)O)O GQRCTLSGDWUSEE-ALLBUHFWSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYPQDRRDISLTAR-UHFFFAOYSA-N N-(1-acetyl-2-oxoazetidin-3-yl)-2-(4-sulfanylthiophen-3-yl)acetamide Chemical compound O=C1N(C(=O)C)CC1NC(=O)CC1=CSC=C1S RYPQDRRDISLTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282941 Rangifer tarandus Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJRUQYZDSEMBD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;morpholine Chemical compound CC(O)=O.C1COCCN1 MIJRUQYZDSEMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004729 acetoacetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQNPYTGUDVXQTO-IQHZPMLTSA-N benzhydryl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 WQNPYTGUDVXQTO-IQHZPMLTSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000001781 cephams Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007697 cis-trans-isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- BBFMEMARFVCRCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[(2-chloro-2-phenylacetyl)amino]-2-oxo-4-sulfanylazetidin-1-yl]-2-oxoacetate Chemical compound O=C1N(C(=O)C(=O)OCC)C(S)C1NC(=O)C(Cl)C1=CC=CC=C1 BBFMEMARFVCRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDCDLRXOWXHIHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-(chloromethyl)-6-oxo-3-phenyl-2-thia-4,7-diazabicyclo[3.2.0]hept-3-en-7-yl]-2-oxoacetate Chemical compound N=1C2(CCl)C(=O)N(C(=O)C(=O)OCC)C2SC=1C1=CC=CC=C1 HDCDLRXOWXHIHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- GFLKRXCZFDBIPC-QKFMDRJYSA-N methyl (6r)-7-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3,8-dioxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C1=O)[C@@H]2N1C(C(=O)OC)C(=O)CS2 GFLKRXCZFDBIPC-QKFMDRJYSA-N 0.000 description 1
- HWUHNJZIIWBXQM-PVQCJRHBSA-N methyl (6r)-7-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1[C@H]2SCC(OC)=C(C(=O)OC)N2C1=O HWUHNJZIIWBXQM-PVQCJRHBSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UEPYRPCZFZWSLO-UHFFFAOYSA-N n-(1-methyl-2-oxo-4-sulfanylazetidin-3-yl)acetamide Chemical compound CN1C(S)C(NC(C)=O)C1=O UEPYRPCZFZWSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWYMVBQSMVRFDU-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-oxo-4-sulfanylazetidin-3-yl]-2-phenylethanethioamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C(NC(=S)CC=2C=CC=CC=2)C1S PWYMVBQSMVRFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUHZKMXFKFHDPC-UHFFFAOYSA-N n-[2-oxo-4-sulfanyl-1-(2,2,2-trifluoroacetyl)azetidin-3-yl]benzamide Chemical compound O=C1N(C(=O)C(F)(F)F)C(S)C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 TUHZKMXFKFHDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001209 o-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu přípravy derivátů 7-ocylainino-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce la nebo odpovídajících sloučenin 3-oxocefamu obecného vzorce Ib
cox cox (la) (Ib) kde A
A a B jsou atomy vodíku nebo skupina N- je fenylacetamidoskupina, fenoxyacetamidoskupina nebo ftalimidoskupina, B
X je hydroxyl, methoxyskupina, 2,2,2-trichlorethoxyskupina, benzyloxyskupina, p-nitrobenzyloxyskupina nebo difenylmethoxyskupina, který se vyznačuje tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II (II) kde A, B a X mají význam uvedený výše a Hal je atom halogenu, jako je například atom chloru nebo bromu,
v reakčním prostředí, jako je například methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, hexamethylfosfortriamid, dichlormethan, chloroform nebo voda, reakcí s kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina chloristé, kyselina sírová, chlórid hlinitý, chlorid rtuínatý, kysličník křemičitý, nebo s bází, jako je například dimethylanilin nebo rozpouštědlem, jako je například hexamethylfosfortriamid nebo směs dichlormethanu a methanolu, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru.
Až dosud bylo uvedeno mnoho pokusů pro syntézu 3-cefemového kruhu ve velkém měřítku, ale s výjimkou cefalexinu není dosud žádná průmyslová výroba cefalosporinů, při které by se syntetizovalo jádro. Předložený vynález se týká mírné cyklizace za vzniku 3-hydroxy-3-cefem-sloučenin přes 4-merkaptoázetidinonové deriváty.
3-Hydroxy-3-cefemsloučeniny (Xa) jsou užitečnými meziprodukty pro syntézu použitelných cefemsloučenin (například 3-methoxy-7-(alfa-fenylglycinamido)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, 3-chlor-7-(alfa-fenylglycinamido)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, 3-brom-7-(2-thienylacetamido)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny).
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, IV nebo V se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce
zCH2Hal nebo
cox (IV) (V) kde A, B, Hal a X mají význam uvedený výše, R' je část acylové skupiny R'CO-, a Y je dir substituovaná aminoskupina obsahující 2 až 20 atomů uhlíku, působením vodná kyseliny in šitu nebo po isolaci.
Výchozí sloučeniny se mohou také připravit ze sloučenin obecného vzorce VI
(VI) kde A, B, Hal, X a Y mají význam uvedený výše a R' je uhlovodíková skupina obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, případně substituovaná inertní skupinou vybranou ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkyl, nitroskupinu, alkoxyl, alkoxykarbonylskupinu nebo alkoxyl s 1 až 5 atomy uhlíku, tak, že se tyto sloučeniny nechají reagovat s Lewisovou kyselinou (například halogenidem boritým, halogenidem hlinitým, halogenidem titanatým nebo tetraalkanoátem titaničitým v rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, aromatickém uhlovodíku, esteru, amidu, alkoholu, nitroalkanu nebo etheru, při teplotě -10 °C až +80 °C, zejména 0 °C až +40 °C po dobu 15 minut až 6 hodin, zejména po dobu 1 hodiny až 3 hodin.
Výchozí sloučeniny se také mohou připravit ze nebo X sloučenin obecných vzorců VII, VIII, IX
!
R
R'
cox cox (ix) (x) kde A, B, R, X a 1 mají význam uvedený výše a R je atom vodíku nebo skupina chránící thiol. Postup se vyznačuje tím, že v po sobě jdoucích reakcích se
i) sulfonylací připraví sloučeniny vzorce XI nebo XII r'
ΌΖ nebo
CH,
.......N.
v CH,
I c\oz cox (XI) (XII) kde A, B, R, R' a X mají význam uvedený výše a Z je sulfonylskupina, působením sulfonylačního činidla (zejména alkansulfonylhalogenidu obsahujícího 1 až 5 atomů uhlíku nebo arylsulfonylhalogenidu obsahujícího 6 až 12 atomů uhlíku) v přítomnosti báze, zejména trialkylaminu obsahujícího 3 až 9 atomů uhlíku a aromatické báze obsahující 4 až 9 atomů uhlíku, při teplotě -30 °C až 20 °C (zejména -25 °C až 0 °C) 15 minut až 5 hodin (zejména 30 minut až 3 hodin.
ii) vytvoří se enamin s disubstituovaným aminem obsahujícím od a získají se sloučeniny obecných vzorců XIII nebo XIV do 20 atomů uhlíku
/ \
Y (XIII)
CH
COX (XIV) kde A, B, R, R a X mají význam uvedený výše a Y je disubstituovaná aminoskupina obsahující 2 až 20 atomů uhlíku a to působením 1 molárního ekvivalentu nebo i více (1 až 1,5 molárního ekvivalentu) aminu (zejména alkylenaminu obsahujícího 4 až 8 atomů uhlíku, morfolinu, dialkylaminu obsahujícího 2 až 6 atomů uhlíku) při teplotě -30 °C až 20 °C (zejména -25 °C až 0 °C) po dobu 5 minut až 5 hodin (zejména 15 minut až 3 hodin) a iii) pak se halogenuje produkt získaný ve stupni ii), jedním molárnim ekvivalentem nebo více (zejména 1 až 2 mol) halogenačního činidla (zejména molekulárního halogenu, N-halogenamidu nebo N-halogenimidu), v 10 až 200 násobku hmotnostním rozpouštědla (zejména halogenovaného uhlovodíku nebo etheru) při teplotě -50 °C až +50 °C (s výhodou od -25 °C do 0 °C po dobu 15 minut až 4 hodin (s výhodou od 0,5 do 3 hodin). Tímto sledem reakcí se získá požadovaný výchozí materiál.
Posledně uvedený postup a cyklízace podle předloženého vynálezu se může provádět v jednom stupni to je bez izolace kteréhokoli meziproduktu a bez odstraňování rozpouštědla mezi reakcemi.
Thiolový substituent R může být snadno odštěpitelný bez nepříznivého účinku na ostatní část molekuly před nebo během cyklizační reakce. Může to být acylová skupina, například terč.butoxykarbonylskupina, karbobenzoxyskupina, cyklopropylmethoxykarbonylskupina, cyklopropylethoxykarbonylskupina, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupina, 2-methansulfonylethoxykarbonylskupina, ,-alkoxy- nebo acyloxyalkyl skupina, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku (například methoxymethyl, ethoxymethyl, acetoxymethyl, 1-benzoyloxyethyl), monocyklická nebo dicyklická aromatická thioskupina (například thiadiazolylthioskupina, thiazolylthioskupina, benzothiazolylthioskupina, fenylthioskupina, o-nitrofenylthioskupina, naftylthioskupina apod.).
Ve sloučeninách obecného vzorce V
N S (V)
CH,Hal
W 2 cox
R' je skupina acylu reprezentovaného R'CO, Hal, X a Y jak jsou definovány výše, které se snadno mohou hydrolyzovat vodnou kyselinou za vzniku 4-merkapto-3-R -CONH-azetidinonových sloučenin.
Enaminové deriváty obecných vzorců IV, V, XIII a XIV obsahují skupinu Y, která je disubstituovanou aminoskupinou obsahující od 2 do 20 atomů uhlíku. Výhodné aminoskupiny zahrnují dialkylaminoskupiny, alkylarylalkylaminoskupiny, alkylalkenylaminoskupiny, alkylenaminoskupiny, diarylalkylaminoskupiny, dialkenylaminoskupiny, a podobné aminoskupiny případně substituované inertní skupinou, přičemž hlavní jádro může být přerušeno heteroatome^. Skupiny mají charakter meziproduktu a odštěpují se z produktu v konečném stupni. Typ skupiny může být velmi různý pokud reakce nejsou touto růzností rušeny. Nejvýhodnější skupiny jsou morfolinoskupina, alkylenaminoskupina s 4 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, diarylalkylaminoskupina obsahující 14 až 20 atomů uhlíku, případně substituované inertní skupinou, například alkylem nebo halogenem. Enaminoskupina má výhodu oproti různým substituentům v tom, že usnadňuje požadovanou halogenaci a hydrolyzuje se za nejmírnějších podmínek jak je objasněno dále.
Nejvýhodnější výchozí sloučeniny obecného vzorce IV a V jsou následující vzorce IVa a
Va
/CH2Hal \γ
R
I ^C\
N S
C = C
I cox
CH2Hal
Y (IVa) (Va) kde A je fenylacetyl nebo fenoxyacetyl, B je atom vodíku, R je atom vodíku, methoxymethyl, karbobenzoxyskupina, cyklopropylmethoxykarbonylskupina nebo benzothiazol-2-ylthioskupina, Hal je atom chloru nebo bromu, X je methyl, benzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl nebo 2,2,2-trichlorethyl, Y je piperidinoskupina, morfolinoskupina nebo dimethylaminoskupina a R' je benzyl nebo fenoxymethyl.
Výchozí materiály obecných vzorců VII, VIII a IX a X se mohou připravit z penicilin-1-oxidu reakcí fosfitesterů, acetanhydridu apod. za vzniku alfa-isopropenylazetidin-1-octové kyseliny a jejích derivátů, které se oxidují ozonem za vzniku výchozího materiálu, kde alfa-substituent je 1-hydroxyethyliden nebo 1-acetyl, který acylačními činidly, aminačními reakcemi, reaktivními dusík zavádějícími činidly apod. poskytuje odpovídající výchozí materiály. Dále se výchozí materiály mohou také připravit z azetidin-2-on derivátu a reaktivních derivátů acetooctových kyselin.
Halogenace sloučenin obecných vzorců XIII a XIV se provádí kationtem halogenu nebo radikálem halogenu nebo jejich ekvivalenty. Reprezentativní halogenační činidla příslušejí do níže uvedených kategorií:
X2', BrCl, IBr, CgHjI.X', C^N.HX '.x', C6H5N(CH3)2X'.X', (alkyl) gSC^.HX', CuXg.
2. -OX' (alkyl)OX', HOX', (acyl)OX'.
3. =NX' (alkyl)4NX'. X2, NO2x', (acyl)NHX', (acyl)2lJX'.
4. -SX' sx2, s+x2.
. 5. -cx'
XgCHOCH^, CX4, alfa-halogenketony, alfa-halogensulfony, nebo podobná činidla, kde alkyl nebo acyl obsahuje do 7 atomů uhlíku a X' je atom chloru, bromu nebo jodu.
Jestliže se tato halogenační činidla používají jako taková, která působí přes radikál halogenu, provádí se reakce působením tepla, světla, peroxidu, (perkyseliny, peroxidu, hyd roperoxidu apod.), azosloučeniny (azobisisobutyronitrilu apod) nebo jiného iniciátoru volných radikálů.
Jestliže se tato halogenační činidla používají jako taková, která působí přes kationty halogenu, provádí se reakoe případně v přítomnosti činidla zachycujícího kyseliny (organické nebo anorganické báze, například uhličitan, sodný, pyridin, chinolin, lutidin, diethylamin, triethylamin apod.). Oniový ion vznikající výchozí sloučeniny se snadněji halogenuje za vzniku požadované sloučeniny ve vyšším výtěžku za mírných podmínek.
Jestliže se tato halogenační činidla použijí přes karbanionty výchozí sloučeniny, pak se výchozí sloučeniny nechají reagovat s činidlem vytvářejícím anion (hydridy alkalických kovů, amidy alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů, lithium dialkylamin, hexaalkyldisilazan lithný, trialkylamin, Grignardova činidla apod.) za vzniku karbaniontu, načež se provede reakce s halogenačním činidlem. Reakce se s výhodou provádí v aprotiokém rozpouštědle při nižší teplotě tak, aby se zabránilo vedlejším reakcím.
Reakce výchozích materiálů s halogenačními činidly se s výhodou provádějí v inertním rozpouštědle.
Rozpouštědla zahrnují uhlovodíky, (pentan, hexan, benzen, toluen apod.), halogenované uhlovodíky (methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorbenzen apod.), estery * (ethylacetát, butylacetát, methylbenzoát apod), ketony (aceton, cyklohexanon, benzofenon apod.), ethery (diethylether, ethylenglykoldimethylether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxan, morfolin, anisol apod.), alkoholy (methanol, ethanol, ethylenglykol, benzylalkohol apod.), karboxylové kyseliny (octová kyselina, propionová kyselina apod), báze (butylamin, ' triethylamin, pyridin, pikolin apod.), amidy (dimethylfosfamid, dimethylacetamid, hexamethylfosfortriamid apod.), nitrily (acetonitril, benzonitril apod.), nitrouhlovodíky, sulfoxidy (dimethylsulfoxid apod.), vodu, kapalné amonné rozpouštědlo a jiná rozpouštědla a jejich směsi.
Zejména výhodnými rozpouštědly jsou aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, estery, ethery, amidy a kyseliny.
Během reakce může proběhnout cis-trans isomerizace na substituentu v alfa-poloze geometrického isomeru, přičemž tato reakce je zahrnuta v rozsahu předloženého vynálezu.
Halogenaoe sloučenin reprezentovaných vzorcem za předpokladu, ž Y má jiný význam než aminoskupina, probíhá v některých případech hladce a obtížně v jiných případech. Hlavní obtíží je poloha, do které se zavádějí atomy halogenu. Jinými slovy priorita požadované polohy vůči jiným polohám v molekule pro halogenaoi je dosti malá a liší se od jedné sloučeniny ke druhé. Jiný faktor, který omezuje Y na rozsah uvedený výše není v halogenaci, ale v následujících reakcích, například i) snadnost odstranění chránících skupin za vzniku sloučeniny, kde Y je hydroxyl a ii) snadnost oyklizace za vzniku.požadované cefemsloučeniny. Sloučeniny reprezentované vzorcem XIII a XIV za předpokladu, že Y je skupina jiná než hydroxyl se cyklizují neúčinně nebo bezvýznamně. Z těchto nálezů je Y omezeno na substituovanou aminoskupinu, jak bylo vysvětleno výše.
Produkty jsou nestabilní vůči alkaliím a oxidaci. Proto se reakce a zpracování provádějí bez vystavování reakční směsi těmto podmínkám. *
Dále se příprava merkaptosloučeniny IV eliminací thiolového substituentu R, který je uhlíkatým acylem, může provádět reakcí sloučeniny VI s Lewisovou kyselinou podle reakčního schéma
CH2Hal cox \
M ei_i
Lewisova kyselina _ B
(VI) (IV)
Ί kde A, Β, X, Υ a Hal mají váznam uvedený výše a R' je hydrokarbyl s Γ až 20 atomy uhlíku, případně substituovaný inertní skupinou, například halogenovaným arylalkylem, nitroskupinou, alkoxylem nebo alkylem s I až 5 atomy uhlíku nebo karbalkoxylem. Uhlíkatým acylem může být karbobenzoxyskupina, terc.butoxykarbonyl, cyklopropylmethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlor ethoxykarbonyl, methansulfonylethoxykarbonyl, isobornyloxykarbonyl a Lewisovou kyselinou může být halogenid boritý, halogenid hlinitý, halogenid titanatý, alkanoát titaničitý apod. Reakce se provádí za mírných podmínek ve vysokém výtěžku.
Cyklizace se může provádět reakcí sloučeniny vzorce II s
i) kyselinou ii) bází nebo iii) rozpouštědlem, případně v přítomnosti katalyzátoru nebo za podmínek, které cyklizují výhozí materiál na 3-cefemové jádro. Výchozí sloučeniny mají tendenci cyklizovat se téměř automaticky a za různých mírných podmínek, přičemž cefemové sloučeniny se mohou izolovat v dobrém výtěžku. Merkaptoskupina v poloze 4 výchozích materiálů může být ve formě merkaptidového aniontu. Keni nutné používat pro reakci izolovaný výchozí materiál II a každá metoda, která poskytuje výchozí materiál z výše uvedených meziproduktů, kde R je atom vodíku, se může použít pro reakci. Typickými příklady metody je reakce alfa-[3-ffenoxymethyl nebo benzyl)-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-alfa-(2-halogenacetyl)octové kyseliny, alfa-[4-merkapto-3-ífenoxyacetyl nebo fenylacetyl)-amino-2~oxoazetidin-í-yl]-alfu-(2-halogenacetyl)octové kyseliny nebo jejich derivátů na karboxylové skupině nebo enaminových derivátů v alfa-(2-halogenacetyl)-skupině za vodných kyselých podmínek. Reakce se provádí za podmínek pro c.yklizaci uvedených výše pro i) a získaný produkt je cefemová sloučenina Ia.
Kyseliny použité pro okyseleni reakčního média zahrnují minerální kyseliny (například kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chloristou, kyselinu siřičitou), sulfonové kyseliny (například alkansulfonovou kyselinu, arylsulfonovou kyselinu), fosfonovou kyselinu, karboxylové kyseliny (například kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu halogenalkanovou, kyselinu štavelovou, kyselinu ftalovou) a ostatní organické nebo anorganické kyseliny nebo jejich sole se slabou bází (jako jsou například aromatické nebo alifatické báze, amoniak, kovy alkalických zemin, hliník, stříbro) nebo sole těchto kyselin s běžnými bázemi včetně solí alkalických kovů. Lewisovy kseliny se mohou také použít, s výhodou v aprotickém rozpouštědle.
Báze použité pro bazické prostředí zahrnují s výhodou tyto slabé báze. Silné báze (například hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu, terč.hydroxid amonný), se mohou použít za určitých mírných podmínek, nebot rozkládají výchozí nebo konečné sloučeniny, zejména beta-laktamy. Rovněž tak se mohou použít Lewisovy báze.
Katalyzátor pro cyklizaci může být neutrální nebo alkalický silikagel, kysličník hlinitý, diatomická hlinka, florisil a ostatní katalyzátory.
V některých případech cyklizace může probíhat působením rozpouštědla (například rozpouš· tědla vysoké polarity včetně amidů, jako je hexamethylfosfortriamid, dimethylaformamid, formamid apod., alkoholů a vody). V některých případech polární rozpouštědla urychlují reakci. Předpokládá se , že reakce je výsledkem katalýzy halogenovodíkem produkovaným počáteční reakcí. '
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle uvedeném výše za zahřívání nebo chlazení nebo při teplotě místnosti. V případě potřeby se reakční médium míchá v prostředí inertního plynu.
Výhodnými rozpouštědly jsou polární rozpouštědla, například alkoholy, karboxylové kyseliny, amidy, nitrily, nitrouhlovodíky, sulfoxidy, vodná rozpouštědla a rozpouštědla schopná vysoce rozpuštět výchozí materiály, například estery, ethery, halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla, která někdy usnadňují reakci. Reakce obecně probíhají rychle při teplotě místnosti a ve vysokých výtěžcích se získávají požadované eefemové nebo cefamové sloučeniny.
Reakční produkty se mohou izolovat z reakční směsi běžnými způsoby, například odstraněním nezreagovaných materiálů, vedlejších produktů, rozpouštědel apod. a čištěním běžnými metodami, například krystalizací, chromatografií, nebo přesrážením.
Konečným produktem je 3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylová kyselina nebo 3-oxocefam-4-karboxylová kyselina Ia nebo Ib. V některých případech substituenty v poloze 3 nebo 7 cefemového kruhu se mění během reakce, nebo zpracování a jako výsledek jsou odpovídající substituenty ve výchozích a vzniklých látkách různé. Případně tyto substituenty se mohou převést zpět nebo převést na jiné běžně známými metodami. Tyto případy jsou také zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu.
V cefemovém jádře produktů je dvojná vazba vázaná na uhlíkový atom v poloze 3. Dvojná vazba může být směrována do polohy 2, 4 nebo k 3-oxosubstituentu nebo podle podmínek reakce a způsobu zpracování se může jednat o jejich směs. Tyto případy jsou také zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu, obvykle hlavní produkt má 3-cefem- nebo 3-oxo-dvojnou vazbu.
Během cyklizace je jisté, že tvoří sloučeniny jako meziprodukt bez ohledu na to, zda., se izolují nebo ne.
Halogenace, odstranění chránící skupiny a cyklizace se mohou provádět v jednom stupni jmenovitě bez izolace meziproduktů a bez odstraňování reakčních rozpouštědel. Reakce se proto provádí jednoduše v jednom reakčním stupni (viz příklady 2(2) a (3) a příklady 9 až 17 části III, cyklizace).
Některé výchozí materiály se připravují následujícími postupy.
Příprava I
K roztoku methyl alfa-[4-merkapto-3-ftalimido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu (100 mg) v tetrahydrofuranu (3 ml) se přidá benzylchlorformiát (100 mg) a směs se ochladí na -65 °C. K roztoku se přidá triethylamin (60 mg) a reakční směs se míchá jednu hodinu. Po zahřátí na teplotu místnosti se směs odpaří. Čištěním odparku chromatografií na silikagelu se získá methyl alfa-[4-benzyloxykarbonylthio-3-ftalimido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(1-benzyloxykarbonylethyliden)acetát (160 mg). Výtěžek 94 Produkt neobsahuje izomer v poloze alfa.
lC:v °^X3 1 790, 1 780, 1 730 cm’. NMR: δ CDCl-j 8.00 - 7.50 m, 4H, 7.40 s, 9H,
7.30 s, 5H, 6.27 d, (5 Hz), 1H, 5.90 d, (5Hz), 1H, 5.27 s, 2H, 5.17 s, 2H, 3.70 s, 3H,
2.47 s, 3H.
Příprava 2 . K roztoku methyl alfa-(4-raerkapto-3-ftalimido-2-oxoazetidin-1-yl)-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu (50 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá cyklopropylmethyl chloroformát (50 mg), a směs se ochladí na -65 °C, načež se přidá triethylamin (30 mg), v tetrahydrofuranu (0,5 ml). Po jednohodinovém míchání se směs pomalu ohřeje na teplotu místnosti, odpaří se za sníženého tlaku a čistí chromatografií na silikagelu použitím benzenu obsahujícího 5 % etheru a získá se methyl alfa-[4-cyklopropylmethoxykarbonylthio-3-ftalimido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(1-cyklopropylmethoxykarbonyloxyethyliden)acetát (61 mg), výtěžek 79 *
Produkt je směsí geometrických ismerů substituentu v poloze alfa (asi 3:2).· lC:vmaxl3 1 790’ ' 780> 1 730 cm_1·
NMR: δ CDClj 8,00 - 7,60, m, 4H, 6.18, d, (5Hz), 3/5H, 6,10, d, (5Hz), 2/5H, 5,85, d, (5Hz), 3/5H, 5,78, d, (5Hz), 2/5H, 4,30 - 3,80, m, 4H, 3,87, s, 6/5H, 3,82, s, 9/5H, 2,53, s, 6/5H, 2,47, s, 9/5H, 1,60 - 0,90, m, 2H, 0,90 - 0,10, m, 8H.
Příprava 3
K roztoku 2,2,2-trichlorethyl alfa-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(1-bydroxyethyliden)acetátu v tetrahydrofuranu se přidá chlorid kyseliny a triethylamin a směs se nechá reagovat 1 až 3 hodiny, zpracuje se běžným způsobem a získají se následující estery:
(1) 2,2,2-trichlorethyl alfa-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-fenoxacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-( 1-methansulfonyloxyethyliden)acetát, v ^^3 3 440, 1 795, 1 753,
698, 1 640, 1 602 cm-'. NMR: 6 CDC13 2,70, s, 3H, 3,38, s, 3H, 4,6, m, 4H, 5,25, d, (5Hz), !H, 5,78, d, (5Hz), 1H, 6,8 - 8,0, m, 10H;
(2) 2,2,2-trichlorethyl alfa- [4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(1-toluen-p-sulfonyloxyethyliden)acetát, IČ: v ^813 3 420, 1 780, 1 770,
685 cm NMR:δ CDC13 2,28, s, 3H, 2,50, s, 3H, 4,55, s, 2H, 4,63, ABq, (12Hz), 2H,
5,08, dd, (7,5Hz), 1H, 5,78, d, (5Hz), 1H, 6,65 - 8,22, m, 14H;
(3) p-nitrobenzyl-alfa-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(1-cyklopropylmethoxykarboxylethyliden)acetát, í*:vnax 3 3 420, 1 780, 1 685,
640 cm-1. NMR: δ CDC13 0,05 - 1,52, m, 5H, 2,47, s, 3H, 3,95 + 4,02, d, (2H), 4,50 + + 4,58, s, 2H, 4,80 - 5,40, m, 4H, 6,67 - 8,13, m, 14H;
(4) 2,2,2-trichlorethyl alfa-[4-(2-benzothiazolyl)-dithio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-,-yl]-alfa-(1-cyklopropylmethoxykarboxyethyliden)acetát, IČ: v ^θθ^3 3 450, 1 790,
690, 1 650 cm“’. NMR: δ CDC13 0,13 - 1,55, m, 5H, 2,52, s, 3H, 4,10, d, (7Hz), 2H, 4,53, ABq, (12Hz), 2H, 4,62, s, 2H, 5,11, dd, (7,5Hz), 1H, 5,75, d, (5Hz), 1H, 6,72 - 8,07, m,
10H.
Příprava 4
K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[4-cyklopropylmethoxykarbonylthio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden) acetátu (904 mg) ve směsi (9,5 ml) tetrahydrofuranu a hexamethylfosfortriamidu (20:1) se přidá methansulfonylchlorid (0,26 ml) a triethylamin (0,37 ml). Po dvou hodinách se reakční smě sinali je -do ledové vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformový roztok se promyje vodou a odpařením se získá p-nitrobenzyl alfa-[4-cyklopropylmethoxykarbonylthio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetát (1,12 g). Žlutá pěna. IČ: v 3 426, 1 785, 1 722 - 1 704br,
640, 1 601, 1 160, 1 175, 986 cm“'. NMR: δ CDClj 0,32 - 1,25, m, 5H, 2,57, s, 3H, 2,72, s, 3H, 3,99, d, (7Hz), 2H, 4,55, s, 2H, 5,33 - 5,99, m, 4H, 6,82 - 7,62, m, 7H, 8,21, d, (8,5Hz), 2H.
Obdobnou acylací se připraví následující sloučeniny;
(1) p-nitrobenzyl alfa-[4-cyklopropylmethoxykarbonylthio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-( 1-methoxykarbonyloxyethyliden)acetát, IČ; v Jjax^ 1 780, 1 731, 1 643,
612, 1 601 cm“1. NMR: δ CDC13 0,2 - 1,33, m, 5H, 2,34, s, 3/2H, 2,50, s, 3/2H, 3,74, s, 3/2H, 3,83, s, 3/2H, 3,97, d, (7Hz), 2H, 4,52, s, 2H, 5,26, s, 2H, 5,53 - 6,00, m, 2H,
6,79 - 8,24, m, 9H;
(3) 2,2,2-trichlorethyl alfa-[4-(o-nitrofenyl)dithio-3“fenoxyacetamido-2-oxoazetidinκ CFÍP1
-1-yl]-alfa-(1-cyklopropylaethoxykarbonyloxyethyliden)acetát, IC:v 3 3 430, 1 781,
750sh, 1 685, 1 640, cm'1. NMR: 5 CDClj 0,2 - 1,4, m, 5H, 2,50, s, 3H, 4,13, d, (8Hz),
2H, 4,53, ABq, (12Hz), 2H, 4,56, s, 2H, 5,15, dd, (5;8Hz), IH, 5,43, d, (5Hz), 1H,
6,8 - 8,4, m, 10H.
Příprava 5
K roztoku stříbrné soli 2,2,2-trichlorethyl alfa-[4-merkapto-3~fenoxyaoetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu (695 mg) v hexamethylfosfortriamidu (8 ml) se přidá směs s cyklopropylmethylchlorformiátu (480 mg) a triethylaminu (180 mg) a směs se míchá jednu hodinu. Reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje se benze^ nem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpařením se získá produkt, který se čistí; dhr^* matografií na silikagelu a získá se 2,2,2-trichlorethyl alfa-[4-cyklorpopylmethoxyk0rbcfiiylthio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-( l-cyklopropylmethoxykarbonyloxýetiiýliděn)acetát (650 mg). Výtěžek 64,4 %.
Produkt je směsí (asi 4:3) geometrických isomerů substituentu v poloze alfa.
IČ: v ®“®X3 3 440, 1 785, 1 720 cm1. NMR: δ CDClj 0,1 - 1,3, m, 10H, 2,4, s, 3H, 4,0, m, 3H, 4,60, s, 2H, 4,83, s, 2H, 5,2 - 6,1, m, 2H, 6,8 - 7,5, m, 6H.
Příprava6
K roztoku p-nitrobenzyl alf a- [4-cyklopropylmethox.ykarbonylthio- j-f enoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa- (1-methansulfonyloxyethyliden)acetátu (1,12 g) v benzenu (11 ml) se přidá morfolin (0,26 ml) za chlazení a směs se udržuje přes noc při 10 °C. Reakční směs se promyje vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Čištěním získaného zbytku (1 g) chromatografií na silikagelu (10 g) za použití směsi benzenu a ethylacetátu (1:2) se získá p-nitrobenzyl alfa-[4-cyklopropylmethoxykarbonylthio-3-fenoxyaoetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(1-morfolinoethyliden)acetát (602 mg). Pěna. IČ: v 3 430, 1 774,
694br, 1 604, 1 150 cm'1. NMR: δ CDClj 0,22, m, 5H, 2,27 + 2,40, s, 3H, 3,43, m, 4H, 3,77 m, 4H, 4,02, d, (6,4 Hz), 2H, 4,57, s, 2H, 5,05 - 5,27, m, 3H, 5,89, d, (5,4Hz), 1H, 4,12 - 7,65, m, 7H, 8,23, d, (8,4Hz), 2H.
Postupem popsaným výše se obdobně získají následující sloučeniny z odpovídajících methansulfonátů.
(1) 2,2,2-Trichlorethyl alfa-[4-(benzothiazolyl)dithio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin
-1-yl]-alfa-( 1-piperidinoethyliden)acetát, IČ: v ^^3 3 440, 1 773, 1 690, 1 600 cm-1.
NMR: δ CDClj 1,68, brs, 6Ii, 2,4, brs, 3H, 3,36, brs, 4H, 4,63, m, 4H, 5,0 - 5,7, m, 2H,
6,8 - 8,0, m, 10H.
(2) p-Nitrobenzyl alfa-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(1-piperidinoethyliden)acetát, NMR: δ CDClj 1,63, brs, 6H, 2,33, brs, 3H, 3,3, brs, 4H, 4,53, s, 2H, 5,0 - 5,5, m, 4H, 6,8 - 8,2, m, 14H.
Obdobně se následující sloučeniny připraví z odpovídajících chloridů.
(1) 2,2,2-Trichlorethyl alfa-[4-cyklopropylmethoxykarbonylthio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazětidin-1-yl]-alfa-( 1-piperidinoethyliden)acetát. IČ: v θ^13 3 440, 1 780, 1 710,
695 cm1. NMR: δ 0,2 - 1,3, m, 5H, 1,67, brs, 6H, 2,40 nebo 2,27, s, 3H, 3,35, brs,
4H, 3,98, d, (7Hz), IH, 4,57, s, 2H, 4,73, s, 2H, 5,13 - 6,07, m, 2H, pro isomery.
(2) 2,2,2-Trichlorethyl alfa-[4-(benzothiazolyl)dithio-3-fenoxyacetamido-2-axoazetidin-1-yl]-alfa-(1-piperidinoethyliden)acétát uvedený výše.
1
Příprava 7 £ roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabieyklo [3,2,Ojhept-2-en-6-y'l]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu (504 mg) v tetrahydrofuranu (8 ml) se přikape za chlazení ledem methansulfonylchlorid (0,13 ml) a třiethylamin (0,23 ml). Po třech hodinách se směs odpaří a zbyde odparek, který se rozpustí v methylenchloridu, promyje vodou) vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním zbytku chromatografií na silikagelu obsahujícím 10 % vody (1 5 g) za použití směsi benzenu a ethylacetátu (5:1) se získá p-nitrobenzyl-alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,o]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetát (353 mg). Bezbarvá pěna.
CHCI 1
Produkt neobsahuje geometrický isomer v poloze alfě. IC: v max 3 1 780, 1 730 cm .
NMR: δ CDC13 2,60, s, 3H, 3,18, s, 3H, 4,58,+ 4,88, ,ABq, (14Hz), 2H, 5,24, s, 2H, 5,92 i + 6,08, ABq, (5Hz), 2H, 6,73 - 8,20, m, 9H.
Příprava8
K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept» -2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu (940 mg) v dimethylformamidu obsahujícím 10 % tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá toluen-p-sulfonylchlorid (456 mg). Po ochlazení na -70 °C se roztok smísí s triethylaminem (0,3 ml). Reakční směs se nechá ohřát pomalu na teplotu místnosti, nalije se do vody, a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vy* suší a odpaří. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu s 10 % vody použitím benzenu s 5 % ethylacetátu. Získá se p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0] hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-toluen-p-sulfonyloxyethyliden)acetát (644 mg).
IČ: v £HC13 , 785( , 735 cm-1t jjjjjj. 8 CDC13 2j45, Sj 3Hj 4>75 + 4(20j ABq> (14Hz)) 2H,
5,15, s, 2H, 5,77, b, 2H, 8,30 - 6,60, m, 13H.
Příprava 9
K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonylethyliden)acetátu (298 mg) v benzenu (3 ml) se přidá morfolin (0,095 ml) při 7 až 10 °G, Po 130 minutách se reakční směs filtruje a.filtrát se nalije do ledové vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpařením ee získá p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo-[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolinoethyliden)acetát (284 mg). Pěna. Výtěžek 97,1 %.
Produkt je směsí (asi 1:1) geometrických isomerů substituentu v poloze alfa.
IČ: v 1 768, 1 685, 1 612, 1 603 cm-1. NMR: δ CDCl-j 1,90, s, 1H, 2,42, s, 1H,
3,17 - 3,43, m, 4H, 3,52 - 3,83, m, 4H, 4,87, s, 2H, 5,21, s, 2H, 5,58 - 6,00, m, 2H,
6,80 - 8,22, m, 9H.
Příprava 10
K roztoku 2,2,2-trichlorethyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetátu (1,52 g) v benzenu (30 ml) se při teplotě pod 10 °G přidá morfolin (0,48 ml). Po jednohodinovém míchání se směs pro* myje vodou, vysuší a odpaří. Čištěním získaného zbytku chromatografií na silikagelu se získá 2,2,2-trichlorethyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolinoethyliden)acetát (0,76 g). Výtěžek 50 %.
Produkt je směsí isomerů substituentu v poloze alfa.
NMR: δ CDC13 1.88 + 2.42, s, 3H, 3.1 - 3.9, m, 8H, 4.73, ABq, (12Hz), 2H, 4.95, s,
2H, 5.7 - 6.2, m, 2H, 6.8 - 7.5, m, 5H.
Příprava 11
K míchanému roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thla-2,6-diazabicyklo-[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1~hydroxyethyliden)acetátu (500 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) se za chlazení ledem přikape methylchlorformiát (200 mg) a triethylamin (216 mg).
Po jedné hodině se reakění směs nalije do ledové vody a extrahuje se ethyleeetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpařením se získá p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-en-6-ylJ -alfa-( 1 -methoxykarbonyloxyetiiyliden)acetát (546 mg). Pěna. Výtěžek 97 %.
Produkt je směsí (asi 2:1) geometrických isomerů v poloze alfa.
IČ: v £^3 1 783, 1 732, 1 642, 1 612, 1 600 cm1. NMR: δ CDCl-j 1,95, s, 1H, 2,47, s, 2H, 3,68, s, 1H, 3,80, s, 2H, 4,54 + 4,86, ABq, (Ι4Ηζ), 4/3H, 4,86, s, 2/3H, 5,25, s,
3H, 5,73 - 6,03, m, 2H, 6,70 - 8,16, m, 9H.
Příprava 12
K roztoku 2,2,2-trichlorethyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyklo[3,2,ojhept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu (450 mg) v methylenchloridu (7 ml) se přidá při teplotě -25 °C methansulfonylchlorid (0,093 ml) a triethylamin (0,48 ml) a směs se udržuje při této teplotě 40 minut. K vzniklému roztoku 2,2,2-trichlorethyl alfa-[3-benzyl- ·
-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,θ]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetátu se přikape morfolin (0,112 ml) a směs se míchá 1,3 hodiny. Reakční směs se promyje vodou, vysuší a odpařením získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s 10 % vody a získá se 2,2,2-trichlorethyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolinoethyliden)acetát (205 mg).
Produkt je směsí (asi 1:1,6) geometrických isomerů v poloze alfa.
NMR: δ CDC13 1,67, s, +2,35, s, (3H), 2,83 - 4,00, m, 8H, 2,31, s, 2H, 4,45 + 4,88, q, (12Hz), 4,47 + 4,83, q, (12Hz), /2H/, 5,60 - 6,12, m, 2H, 7,22, s, +7,23, s*,'/5H/.
Příprava 13
K míchanému roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-( 1-hydroxyethyliden).acetátu (680 mg) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá za chlazení ledem methansulfonylchlorid (0,18 ml) a triethylamin (0,31 ml) a reakční směs se míchá jednu hodinu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a filtrát se odpaří, čištěním odparku (800 mg) chromatografií na silikagelu s 10 % vody (25 g) se získá z frakcí eluovaných benzenem a ethyleeetátem (2:1) p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,o]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetát (609 mg). Výtěžek 76,6 %.
Produkt neobsahuje geometrický isomer v poloze alfa.
t
IČ: v °^13 1 784, 1 728, 1 700, 1 614 cm1. NMR: δ CDCl-j 2,58, s, 3H, 3,00, s, 3H,
3,79, s, 2H, 5,18, s, 2H, 5,85 + 6,00, ABq, (5Hz), 2H, 7,22, s, +8,23, m, 9H.
Příprava14 *
K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en6-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetátu (609 mg) v methylenchloridu (3 ml) se ' při -15 °C přidá morfolin (0,2 ml) a směs se míchá 50 minut při této teplotě. Reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Čiš.tSním získané pěny (569 mg) se chromatograf ují na silikagelu (25 g) získá z frakcí eluovaných směsí benzenu a ethylacetátu (2:1) p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl] -alfa-(1-morfolinoethyliden) acetát (452 mg). Výtěžek 75,5 %· Pěna.
Produkt neobsahuje geometrické isomery v poloze alfa.
IČ: v ^Cl-j , 778( , 695j , 615 cm-\ NKJR; δ CDC13 2,37, s, 3H, 3,00 - 3,73, m, 8H, 3,86, s, 2H, 5,20, s, 3H, 5,73 + 5,88, ABq, (5Hz), 2H, 7,15 - 8,28, m, 9H.
Tyto produkty jsou také nové a odpovídají následujícím vzorcům XV a XVI R'
C =C
COX (XVI) ch3 y' kde A, B, .R, R' a X mají význam uvedený výše, Y' je uhlíkatá acyloxyskupina obsahující do 12 atomů uhlíku, disubstituovaná aminoskupina obsahující 2 až 20...atomů uhlíku nebo aromatická nebo alifatická sulfonylskupina obsahující 1 až 20 atomů uhlíku. *
Sloučeniny XV nebo XVI, kde Y je disůljstitug.vaná· aminoskupina se mohou připravit následujícími reakcemi běžnými způsoby,jak jsou uvedeny v přípravách výše.
SR acylace sulfonylem akceptor kyseliny
CH,
Ό—sulfonyl
SR .CH, cox >-NK z ch3
O XC = C<-.
I pcox kde A, B, R, X má význam uvedený výše, při teplotě od -30 °C až 0 °C.
Postup se může provádět v jedné nádobě, zejména není nutné isolovat meziprodukty ze stupňů pro přípravu enaminu.
Příprava enaminů výše uvedeným způsobem a halogenace, odstranění chránící skupiny thiolu a cyklizace se mohou také provádět v jedné nádobě jmenovitě bez izolace kteréhokoli meziproduktu nebo i bez odstranění kteréhokoli rozpouštědla během reakce, přičemž se získá až do 80 % nebo více cefemové sloučeniny I ze sloučeniny XV nebo XVI, kdy Y je hydroxyl. Jinými slovy, reakce se může provádět jednoduše jako jedna reakce. V případě rozpouštědel se vybírá takové rozpouštědlo, které je vhodné pro veškeré reakce. Typickými příklady jsou etherická rozpouštědla, (například tetrahydrofuran, tetrahydropyran a dioxan), amidická rozpouštědla (například dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid) a halogenovaná uhlíkatá rozpouštědla (například chloroform, methylenchlorid a dichlorethan).
Jak je uvedeno výše, předložený vynález vykazuje vyšší výtěžky a je jednodušším postu pem z levnějších penicilinů pro přípravu klíčových meziproduktů 3-hydroxy-3-cefemových sloučenin.
Následující příklady objasňuji předložený vynález aniž by vynález jakýmkoli způsobem omezovaly. Popis dvojné vázby vázané v poloze 3 zahrnuje přítomnost polohového isomerů vzhledem k dvojné vazbě vázané s polohou 3.
Část I. Halogenace.
Příklad 1-1
Rozpustí se p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabieyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetát (939 mg) v tetrahydroduranu (14 ml), roztok se ochladí na -40 °C, přidá se triethylamin (0,67 ml) a methansulfonylchlorid (0,187 ml) a reakční směs se míchá 30 minut při -40 °C a 30 minut při 0 °C. K tomuto roztoku se přidá morfolin (0,209 ml), reakční směs se míchá dvě hodiny při 0 °C, přidá se N-bromsukcinimid (393 mg), po 1,5 hodinovém míchání při 0 °C se zředí vodou (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Získaný extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpařením se získá pěna (1,349 g), která se čistí ehromatografii na silikagelu obsahujícím 10 % vody a získá se p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-alfa-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-methansulfonyl-alfa-aeetylacetát (81,7 mg, výtěžek: 7,5 35), ( p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolino-2-bromethyliden)acetát (956,8 mg, 77,5 %), a p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2, <3hept-2-en-6-yl]-alf a-(1-morfolinoethyliden)acetát (120,5 mg, výtěžek 11,2 %). ,
Příklad 2-1
Rozpustí se p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]~ hept-2-en-6-yl]-afla-(1-hydroxyethyliden)acetát (278 mg) v methylenchloridu, roztok se ochladí na -20 °C, za míchání se přidá methansulfonylchlorid (0,05 ml) a triethylamin (0,20 ml) a reakční směs se míchá 10 minut v atmosféře argonu. K tomuto roztoku se přidá za chlazení morfolin (0,062 ml) a míchá se 16 minut. Pak se přidá N-chlorsukcinimid (97 mg), reakční směs se míchá dvě hodiny při -20 °C, promyje vodou, vysuší se a odpaří. Čištěním získaného odparku (368 mg) ehromatografii na silikagelu s 10 % vody (18,4 g) se použitím směsi benzenu a ethylacetátu (1:1) získé p-nitrobenzyl-alfa-t3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabieyklo [3,2,0] hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolino-2-chlorethyliden)acetát (106 mg, 31,2 %) a p-nitrobenzyl-alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolinoethyliden)acetát (134 mg, 42,0 %).
Příklad 3-1
Rozpustí se p-nitrobenzyl-alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-1-hydroxyethyliden)acetát (940 mg) v dichlormethanu (14 ml), roztok se ochladí na -25 °C, přidá se triethylamin (0,97 ml) a methansulfonylchlorid (0,187 ml) a reakce se nechá probíhat 1,5 hodiny. K tomuto roztoku se přidá morfolin (0,209 ml), reakční směs se udržuje na -25 °C jednu hodinu a přidá se roztok bromu v chloridu uhličitém (3,2 mmol bromu). Po 30 minutách se reakční směs promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhli-» čítánu sodného, a vodou, vysuší a odpaří. Čištěním získaného zbytku (1 457 mg) se chromá- ( tografií na silikagelu, obsahujícím 10 % vody (100 g) za použití směsi benzenu a ethylacetátu (2:1), získá p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxyme.thyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-methansulfonyl-alfa-(dibromacetyl)acetát (132,8 mg, 8,8 %} a p-nitrobenzyl-alfa- [3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1 - t
-morfolino-2-bromethyliden).acetát (1 033,5 mg, 83,7 %).
P ř í k 1 a d 4-1
Rozpustí se p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabioyklo[3,2,Olhept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetát (940 mg) v dichlormethanu (14 ml), roztok se ochladí na -25 °C, přidá se triethylamin (0,61 ml) a methansulfonylchlorid (0,17 ml) a reakční směs se míchá 1,5 hodiny. K roztoku se přidá morfolin (0,209 ml), reakční směs se 1,5 hodiny udržuje na -25 °C, přidá se brom (2,2 mol) rozpuštěný v chloridu uhličitém (2,2 ml) a po 30 minutách při -25 °C se přidá 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, promyje se vadou vysuší a odpaří. Čištěním získaného zbytku (1,134 g) chromatografií na silikagelu s 10 ΐ vody (I00 g) za použití směsi benzenu a ethylacetátu (3:1) se získá p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo 13,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolino-2-bromethyliden)acetát (852,6 mg, 69 %) a p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en76-yl]-alfa-methansulfonyl-alfa-acetylacetát (1 332,2 mg, 12,2 %).
Příklad 5-1
Rozpustí se p-nitrobenzyl alfa-[4-methoxymethylthio-3-fenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-1-yl]-alfa-( 1-hydroxyethyliden)acetát (1,06 g) v tetrahydrofuranu (10 ml), roztok se ochladí na -40 °C v atmosféře dusíku, přidá se triethylamin (489 mg) rozpuštěný v tetrahydrofuranu (1 ml) a methansulfonylchlorid (252 mg) rozpuštěný v tetrahydrofuranu (1 ml) a reakční směs se míchá 30 minut při -40 °C a 45 minut při 0 °C. K tomuto roztoku se přidá morfolin (209 mg) rozpuštěný v tetrahydrofuranu (1 ml), reakční směs se udržuje dvě hodiny na 0 °C, přidá se N-bromsukcinimid (392 mg), reakční směs se udržuje 1,5 hodiny na 0 °C, přidá se voda, vyloučí se olejovítý materiál a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt a oddělený olejovitý materiál se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čištěním získaného zbylého oleje (1,4 g) chromatografií na silikagelu s 5 % vody (20 g) se získá p-nitrobenzyl alfa- [4-methoxymethylthio-3-fenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-1-yl]-alfa-(1-morfolino-2-bromethiiden)acetát (700 mg, výtěžek 52 %) a p-nitrobenzyl alfa-[4-methoxymethylthio-3-fenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-1-yl]-alfa-(1-morfolinoethyliden)acetát (170 mg, výtěžek 14%).
Mícháním prvního produktu (100 mg) s 10% kyselinou chlorovodíkovou (0,3 ml) ve směsi methanolu (2 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml) při 0 °C 90 minut a pak izolací zředěním vodou, odpařením, rozpuštěním v chloroformu, promytím vodou, vysušením síranem hořečnatým a odpařením se získá p-nitrobenzyl alfa- [4-methoxymethylthio-3-fenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-1-yl]-alfa-(1-hydroxy-2-bromethyliden)acetát (70 mg). Výtěžek 78 %.
Příklad 6-1
Rozpustí se p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetát (827 mg) v methylenchloridu (10 ml), roztok se ochladí na -20 °C, přidá se roztok methansulfonylchloridu (1 M v methylenchloridu 2,2 ml) a roztok triethylaminu (1 M v methylenchloridu, 2,2 ml), reakční směs se míchá 90 minut, ochladí se na -25 °C, přidá se morfolin (0,35 ml), míchá se 65 minut, přidá se N-bromsukcinimid (340 mg) a reakční směs se míchá jednu hodinu. Reakční směs se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. čištěním zbytku chromatografií na silikagelu obsahujícího 10 % vody se získá p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,OJhept-2-en-6-yl]alfa-(1-morfolino-2-bromethyliden)acetát (710 mg). Výtěžek 65 %.
Příklad 7-1
Deriváty azetidinoctové kyseliny (1) se rozpustí v rozpouštědle, případně se přidá přísada, přidá se bromaění činidlo a nechá se reagovat uvedenou dobu po uvedenou teplotu. Roztok se promyje vodou, vysuší a odpaří.
Čistěním získaného zbytku chromatografií na silikagelu obsahujícího 10 % vody a odpařením frakcí obsahujících požadované sloučeniny se získají brómované deriváty azetidinoctové kyseliny (2).
Reakční podmínky jsou uvedeny v tabulce I a fyzikální konstanty jsou uvedeny v tabulce XI.
• •o' o'' vo φ
>Ν
CM >Φ χ-* Ρ co ίvo σ\ vo b0 a
CM ia
Mο cVO
CO
O\
CO
CM f— vo cm w ro ··>φ <j\ o\ ro g o '-x W CM t— σν
n
I X <*>
(J c*>
I CM tí +>
>o o J4H CO CX co Φ Φ CD OS PXJ co
Ό
CO
CO
M *4
CM bO
S •H 'ÍH cx
VO
M
CD >
P rC • ·Η
SOB
O * O
P O <H o
O JS O CM
O c o «Η a o
cm la
I — o
o
O JS vo
I CM
O o
o lA
I min
P co
J4 a
LTV II II ffi vo o O CM
| 3 | |||
| O O | ro | ro | |
| (XH | H | H | H |
| NOH | H | O | O |
| O XD 3 | O o | as | as |
| OS P — | O ro | o t- | o |
| CM | CM | CM | CM |
| H | H | H | H |
| O | O | O | O |
| CM | CM | CM | CM |
| as | as | a | a: |
| O vo | O CM | O vo | o vo |
I
XJ I
CO ·Η O o ό ho Μ Ή H 3 oa c co o CQ LA 2 <M
CO IA
CO LA § Y co — § ®
P 00 ca -
m ro
UO
S
CM ro o vo vo cr\ *=t
Φ VO
CM CM O © t— O vo W- CM fO
I
ΡΊ o
a
M·
SS vo o
as o
ro
H o
a o
i
| CM | CM | CM | |
| o | O | o | |
| a | a | a | |
| M- | ro | xt | |
| as | as | H | as |
| vo | VO | O | VO |
| o | O | O | O |
| CM | CM | CM | CM |
| a | as | as | as |
| o | o | o | o |
líll
Y
| JS IM | 1 | ||
| CM | CM | CM | c |
| as | as | as | as |
| o o | o o | 8 | o o |
| 0=0 | 0=0 | 0=0 | 0=0 |
Φ » e-ι a xj
| as | -a | a-a | a-SS | a-a | aa | a-a |
| o | =o | 0=0 | 0=0 | 0=0 | oo | 0=0 |
| CM | CM | CM | CM | CM | c | |
| a | a | a | a | a | a | |
| o | o | o | o | o | O | |
| o | o | o | o | o | o | |
| a | a | a | a | a | a | |
| CM | CM | CM | CM | cm | CM |
CM Ή xř LA VO t207654 ρ
*>>
t>
tx> o
31» y i) ¢3 « pxj
O° Xí tí •rl a a co
Ό >tí
PH
I xo tí o o quKNOH O KU 6 « P-~*
I
Ό •rl·*'*
X) C M OJ «Η Θ SX)*-* O « tíH o
co
| 4-1 | |||
| o | o | tí | O |
| 3 | o | •H | tí |
| a | |||
| 00 X! | co | >3 | |
| ř* | t- | o | XJ |
| I — | 1 | M· | co |
tí
P
Φ
P
| H | H | OL | |||||
| O | O | r· | XJ | ||||
| O | O | O | •H | ||||
| ·> | s | ||||||
| d | d | d | + | o | + | + | •rl |
| H | H | H | tí | ||||
| o | g | O | fe | + | & | LO | •rl |
| a o | a | W o | S | a | O | ||
| O | O 01 | o — | ři | CM | en | co* | * |
w oo
S S ω
@ΙΛ CO o
co
OJ tí < CQ ’
CM tí o CQ Mtí .o
OJ
LO t'«t d
Ή >
P ta >N
O sT
P >>
to ο=ω»ο ο» o <0
Λ1
| CM | CM | CM | tí | ||
| O | O | O | N | ||
| a | a | a | |||
| d | *tf· | d | *j- | • | |
| H | a | H | a | a | P |
| O | LO | O | LO | LO | CO |
| O | O | O | o | O | |
| CM | CM | OJ | CM | <M | |
| a | a | a | a | a | |
| o | o | o | o | o | H |
I pokračování
OJ «
tí o
tí >>
P o
ta •H ta •H
X» o
Ή W X) -rl CO Ό tí H co
ΛΙ
XJ δ
CM
W i 0-0
I
Λ δ
OJ « I o-o &
I
X!
Pí
OJ a | 0-0
I
X3 δ
CM ffl I 0-0
I
CM tu I 0-0 &
I tí
X3
CO e-» «
Γ,CH,Br
CC
Wx
CC β
>o ω ν (0 *Γί 03
Η CO Ρ μ > ω Ή Ό, CJ XJ Ό Ο
44 γη o κ X co o a «>^χ. Α X
M-ffl X a < ia
Ο OJ ΟΙ mc- * « -SO μ· μο ο X 00 Α — « *ο m μ- α « -Ό wajtA ο m os »- Μ ·» a oo ia ο σ>
so - * ·
-mX 31 τ- + — Μι ω ω a
ΙΛΟ 04 00 ο ososso Ο CH Μ-1* χ
A ~š<
X ΓΗ OJ M- * ·· θ ΙΑΓΗ O I oso co «Ο o ΓΗ
I AX o —
A ·ν-χ «X a moj'->
o)O ♦
-C-t-X
X M-f-A a m-a a
O + A a ««—<\j
-31 a mOJ'—'CO I co Ό I o <oo o O ΓΗ At— mM-Aso
| . t- « | |
| X | «31 |
| «so | M· — |
| x a | » ·—· |
| « A— m | O A |
| kt- atA | A « |
| 43 «00 - | «Ο |
| 00 M-lAC*- | -M ·— |
| m * i | X — |
| « «ΑΟ | M· -Ό |
| mX 1 CO | awtj |
| OJ o * | osoi o |
| «ω —so | A^OO |
| XA « | «SO - |
| SO A A - | m—ά |
| co * X | 1 Ό |
| řá M- *— | SO A « |
| X X·*-* | — O x |
| Ol «Ojso | « «m |
| t-X a— | «HM- a |
| «OJ O T3 | o |
| « -M· · | |
| oj -os | XX -X |
| «»- m- * | AM A OS |
| X'—' 1 IA | a a i a |
| ΑΌ ΓΗ + | C—Mt—ΓΗ |
| aeomx-s | oiosom |
| mas -a | « « « « |
| « «Μ--—’ | — m a co |
| r- m TJ | 1 1 1 |
| t -OJ | chm «oj |
| oj -X t- | oj e-31 co |
| *31 oj - | « «Μ - |
| O M* W A | o m áso |
m a
-Ό
| MCO | « | |
| + CO | SC | |
| t- * | SO | |
| OJ A · | « | a |
| « 31 | 31 | Os |
| M -OJ | M | |
| x^ | a | Μ- |
| «mos | A | Ι |
| 31 e~ | « « | M « |
| Ol ΑΌ | Μ X | «33 |
| ^moj | M | M O |
| f— «OJ | r.— | — |
| A « | x a | -B |
| Ό 1 CO | M Ol | X oj |
| — O | W « | M - |
| O — - | fcOO | co 00 |
| « «31 | 43 1 | P 1 |
| M At— | mco | X CO |
| B | m - | oo * |
| « -M | -SO | mso |
| 31 31 so | m | * |
| a wt- | -X | -X | |
| C-A 1 | X M | X | OJ |
| oj a m | so a | so | a |
| - -co | W A | to | CO |
| «-Μ- | - | β | « |
| Ι so | 43 A | 43 | A |
| m « | C- 1 | ω | 1 |
| oj X - | so o | SO | O |
| -oj x | ~ « | 1 « | |
| O Tf — | — A | — | A |
O
M t—
A co co o
co o
. o
P o o t-o . ΓΗΜH —' - 0=0 o
I
O O
OJ o t- t>
a o
OS «SO ř—
OO co so
Ol
OO řO o O 00 M-S0 m«oo M- A M-A mrXU cx
OS A C-M· t- —
SO m OJ o M-SO m«-P CO β fí HXU >N cx 'Z
I o
-S0 co — řO O r~ o oo c-so ť— o — —
OS
-SO - ~ kO CO o uo
OJ — Μ* M co
M — MSO m CO — m —
O O M* O M S0 m rCC o
r
| OJ | OJ | OJ | OJ | |||
| O | o | O | o | |||
| X | X | X | X | |||
| M | m | M | M | M | m | |
| X | H | X | X | X | i—1 | |
| so | O | SO | SO | sO | O | |
| O | O | O | O | o | o | |
| m | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | Ol |
| X | X | X | X | X | X | X |
| o | O | o | o | O | o | o |
Ol
| co | 1 X-X 0=0 | i x-x 0=0 | x-x o o | 1 x-x 0=0 | 1 X-X 0=0 | 1 x-x 0=0 | ||
| 44 | SJ ϋ | OJ | OJ | Ol | OJ | OJ | OJ | |
| \ / | X | X | X | X | X | X | ||
| i—f | o | o | o | o | o | Q | ||
| / _ \ | o | o | o | o | o | o | ||
| Eí | (2/ | 43 | X | X | X | X | X | |
| Pé | P< | O. | P4 | Ρ» | Pt | |||
| 43 | ||||||||
| CD | ||||||||
| EM | <5 | OJ | m | M | A | so | t-“ |
| •a | aa | a | ||||||||
| z-χ O* | am | CM LA | e- | 1 | z-x o* | |||||
| xj-fp | cm a | CO Oi | CM | Tfffi | ||||||
| V-H | σΌΟ | ovm | M- | |||||||
| a | β | rt | '-'VO | ώχτ | 00 CM | 1 | ma | *-*o | ||
| o | X) | a | σ*σν | <3 * | «x ex | τΓ | CJ | ďo | ||
| xe | Λ1 | ζ—. | c— | a * | cot- | me- | •X | ťfi « | ||
| Λ4 | CO | Ν | « | B | m | t- 1 | · | a- | 53 vo | |
| Ch | a | a | ~m | m + | -CJ | X ·» | a | •«a· w | c— + | |
| O | 0) | CJ · | am | ovm | ΜΌ0 | aa | *o | scm | coc— | |
| > | +J | > | ^a | vo * | •x | *ť CM | a- | t- | ||
| OJ | β | ’Μ- CM | Β Γ- | ’Φ * | mVO | a a | M· B | »CM | * | |
| N | «Η | >> | — co | ΟΟ 1 | i m | a | CM CJ | gm | + m | |
| 4-» | •χ-zm | t-r- | o | CM *· | oo σν | t— ·* | 1 | σ\ | ||
| > | V-4 | β | σ*ί- | *r— | m * | cra | »X «X | mco | m * | m ·» |
| Γ3 | C0 | cq ~ | *· | -a · | mcM | mm | • 1 | -a | *a · | |
| CO | CO | 4-» | < m | 1 vo | ^cua | < B | 1 1 | mco | M-O | ^cia |
| r—1 | > | W | oo | w m | t-m | mcM | MOV | |||
| CO | xo | β | Γ— ** | 00 * | -m a | vo — | CM r* | «ΑΟ | «a | *m a |
| VH | τ3 | Ο | -a | -a | a cm m | •χ «X | «X «X | a | a m | a cm o |
| X) | β | ΛΙ | CJ | mcM | *CM | ’φνο | mm | ήγ * | CM * | »xCM |
| + co | Ό | g m * | 1 | sa | woo | am - |
| cm σν | «t— | m oo | «m | •x M | |
| z—x | CM «- | a σν | t— * 1 | aoo | aa |
| m | «X «X | m ~ | -a vo | CO * | |
| rd | m | ΒιΛ | mcjvo | gm | a a |
| O | C— | co * | m | mcj | |
| A | •X «S | O * « | *C-vo | OV rx | CM O |
| o | aa | *aa | aoo | -a | •X ·» |
| to | m cm | — CMCJ | mcj | mm | |
| co co | I COTJ | BM-a | I w | 1 1 | |
| O *- | OC-C- | O CJ | mm | mov | |
| Qri | mco | mcj — | m | o σν | CO (M |
| s | -a | ||||
| s | CJ ’Φ | o mco | mcj —* | m-M- | CM |
| o | o | m | |||
| o | m | _ | |||
| VO | m | VO | |||
| 1 | _ | Τ- | |||
| a | |||||
| o | |||||
| o | CJ | o | o | Ο o | |
| t_> | m | σν | o | o m |
CJVM“ m s •»m m m * I
W CM
CM * *a mvo o « a cd o s mcj <0řC- — m
γγο co
ΓΟΟ ooo t-vo mo cj o vt-vo mco τ|-νθ aa m·* w a mm * *m m i
Mσ\ vo mo cj o Μ·νθ co a
XU
CL
P T3 β Φ σν oo vo * i *a o mcjoo co * *mvo a oo
Tl· » *·
B* «
M· CJ m *a mcM*-* tfm a
o •Φ a
VO o
<0=·
O
I
CJ a
| CM | CM | CM | CM | CM | CJ | ||
| O | O | O | o | o | o | ||
| a | a | a | a | a | a | ||
| ^j· | xř | m | m | ||||
| a | a | a | t—1 | rM | a | a | a |
| VO | vo | vo | o | O | VO | vo | vo |
| O | o | O | o | O | O | o | o |
| CM | CJ | CM | CM | CM | CM | CM | CJ |
| a | a | a | a | a | a | a | a |
| o | o | o | o | o | o | o | 5 |
β
Xd >
o
XJ co h
ůd o
CL
CM a
o
CJ a
o
I
| a | a | a | a | 1 | a-á | a | |||||
| co | a | a | Ph | CH | a | a-a | & | Φ | |||
| o | o | O | o | Ph | o«o | 0-0 | o | O | |||
| Jd | CM | CM | CJ | CM | CM | CM | CJ | CM | CO | ||
| a i | a i | a i | a i | a i | a | a | a | 1 | |||
| rH | 0-0 | 0-0 | 0-0 | 0-0 | 0-0 | o | o | o- | o | o | |
| || | II | II | II | II | o | o | II | H | |||
| 3 | _ | a | a | a | a | a | a | a | a | a | |
| « | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | Ph | Ph | 1 | o | ||
| XJ | |||||||||||
| <0 | o | oo | σν | O | CJ | ||||||
| Ό | σν | — | CM | CJ | CM |
Příklad 8-1
Postupem obdobným postupům popsaným v příkladech 1 až 7 se připraví následující sloučeniny:
(1) p-nitrobenzyl alfa- [4-cyklopropylmethoxykarbonylthio-3-thienylacetamido-2-oxo-azetidin-1-yl]-alfa-(1-morfolino~2-bromethyliden)acetát;
(2) 2,2,2-trichlorethyl alfa-[4-methylsulfonylethylthio-3-karbobenzoxyamido-2-oxo-azetidin-1-yl]-alfa-(1-piperidino-2-bromethyliden)acetát;
(3) fenacyl alfa-[4-ethoxykarbonylmethylthio-3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)amino-2-oxoazetidin-1-yl]-alf a-(1-morfolino-2-bromethylliden)acetát;
(4) sodná sůl alfa-[4-isobutyrylthio-3r(o-nitrofenylsulfenyl)amino-2-oxo-szetidin-1-yl]-alfa-(1-acetoxy-2-bromethyliden)octové kyseliny;
(5) pivaloyloxymethyl alfa-[4-benzoylthio-3-(N-terc.butoxykarbonyl-alfa-fenylglycinamido)-2-oxo-azetidin-1-yl]-alfa-(1-dimethylamino-2-chlorethyliden)acetát;
f (6) 2,2,2-trichlorethyl alfa-[4-chloracetylthio-3-(N-trichlorethoxykarbonyl-alfa-fenylglycinamido)-2-oxo-azetidin-i-yl]-alfa-(1-chlor-2-bromethyliden)acetát;
(7) alfa-[4-benzylthio-3-(2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxoimidazolidin-1-yl)-2-oxo-azetidin-1-yl]-alfa-(1-methoxy-2-bromethyliden)octová kyselina;
(8) 2,2,2-trichlorethyl alfa-[4-anilinothio-3-(o-hydroxybenzyliden)-amino-2-oxo-azeti din-1-yl]-alfa-(l-difenylfosfinyl-2-bromethylidenacetát)a (9) diisopropylidenhydrazid alfa-[3-methyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-chlor-2-bromethyliden)octové kyseliny.
Příklad 9-1
Rozustí se p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetát (940 mg) v tetrahydrofuranu (14 ml), přidá se triethylamin (0,61 ml) a methansulfonylehlorid (0,172 ml) a reakční směs se míchá jednu hodinu při -15 až -20 °C. K vzniklému roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0] hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetátu, se přidá morfolin, (0,209 ml), reakční směs se míchá 1,5 hodiny při -15 až -20 °C, a dvě hodiny při 0 °C, a získá se roztok p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolinoethyliden)acetátu, který se ochladí na -15 °C, přidá se pyridin (0,174 ml) a pak po 5 minutách roztok bromu v chloridu uhličitém (1 mol/litr, 2,1 ml) reakční směs se míchá 15 minut při stejné teplotě, nalije se do | vody (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (50 ml).
Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá 1,7 g odparku. Čištěním odparku chromatografii na silikagélu s 10 % vody se z frakcí eluovaných směsí • benzenu a ehtylacetátu (2:1) získá p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia zabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(2-brom-1-morfolinoethyliden)acetát (1,109 g, výtěžek 89,7 %) a p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo 3,2,0 hept-2-en-6-yl]-alfa-(2-brom-1-morfolinoethyl)-alfa-methansulfonylacetát (85 mg, výtěžek 7,7 %).
Obdobná reakce za použití N,N-dimethylformamidu (14 ml) místo tetrahydrofuranu poskyt ne stejné produkty (9'0 mg, 73,6 % a 100 mg, 9,0 %).
Příklad 10-1
Suspenduje se p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-ethyliden)-2,6-diaza-4-thiabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethylidenacetát (2,265 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml), a přikape se k němu roztok triethylaminu (1,11 g) a methansulfonylchloridu (630 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) při teplotě 1 až 2 °C a reakční směs se míchá 25 minut.
K vzniklému roztoku p-nitrobenzyl-alfa[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyklo [3,2,0]hept-2-en-7-yl]alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetátu, se přidá roztok morfolinu (480 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml), a reakční směs se míchá 15 minut a získá se roztok p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolinoethyliden)acetátu, který se ochladí na -20 °C, přidá se pyridin (396 mg) a roztok bromu v chloridu uhličitém (1 mol/litr, 5 ml), po 15 minutách se nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním získaného odparku chromatografii na silikagelu (50 g) se z frakcí eluovaných směsí benzenu s 10 % ethylacetátu získá p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-alfa-(2-brom-1-morfolinoethyliden)acetát (2,36 g). Výtěžek 78 %.
«i
Produkt se bez izolace z roztoku může zředit 5% kyselinou chlorovodíkovou (10 mol ekvivalentů) a methanolem a mícháním 3 hodiny při teplotě místnosti se získá p-nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát ve více než 70% výtěžku.
P ř í k 1 a d 11-1
Rozpustí se difenylmethyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetát (4,84 g) v tetrahydrofuranu (60 ml), roztok se ochladí na -20 °C, přidá se za míchání triethylamin (2,84 ml) a k žlutému roztoku se přikape methansulfonylchlorid (0,82 ml) a reakční směs se nechá reagovat 30 minut. K vzniklému roztoku difenylmethyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3(2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetátu, se přidá morfolin (0,96 ml) při -40 °C, reakční směs se míchá 3,5 hodiny, přidá se pyridin (0,77 ml) k vzniklému roztoku difenylmethyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi cyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolinoethyliden)acetátu, ochlazenému na -40 °C, -se přidá brom, (0,49 ml), reakční směs se míchá 30 minut a získá se difenylmethyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(2-brom-1-morfolinoethyliden)acetát.
K tomuto roztoku se přikape 5% kyselina chlorovodíková (72 ml) a methanol (60 ml), reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, a nechá se stát přes noc v lednici.
Reakční směs se odpaří,· odparek se .rozpustí v methylenohloriu, promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Čištěním získaného odparku (5,83 g) chromatografii na silikagelu s 10 % vody (150 g) se z frakcí eluovanýoh směsí benzenu a ethylacetátu (4:1) po krystalizací z n-hexanu získá difenylmethyl 7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát (3,51 g), t. t. 93 až 96 °C. Výtěžek 70 %. 10:^^3 3 410, 1 782, 1 674, 1 610 cm“1. NMR: δ CDClj
3,20, s, 2H, 3,64 s, 2H, 4,97, d, (·4Ηζ), IH, 5,66, dd, (9:4), IH, 6,77, d, (9Hz), 1H,
6,90, s, 1H, 7,35, m, 15H.
«
Příklad 12-1
Rozpustí se p-nitrobenzyl alfe-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolinoethyliden)acetát (452 mg) v methylenchloridu (5 ml), přidá se N-bromsukcinimid (170 mg) při -20 °C, a reakční směs se míchá 80 minut, nalije se do ledové vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním získaného zbytku (461 mg) chromatografii na silikagelu (25 g) se z frakce eluované směsí benzenu a ethylacetátu (2:1) získá p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(2-brom-1-morfolinoethyliden)acetát (289 mg).
Výtěžek 54,5%. ΐδ: v 1 77θ> 1 69°> ' 610 cm“1· NMR:6CDC13 3,00-3,74, m, 8H,
5,52, s, 2H, 4,47 + 4,71, ABq, 03Hz), 2H, 5,23, s, 2H, 5,68, d, (4Hz), 1H, 5,94d(4Hz)1H, 7,20 - 8,25, m, 9H.
Část II. Odstranění chránících skupin
Příklad 1 —II
K roztoku 3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,Ojhept-2-enu (200 mg) ve směsi methylenchloridu (8 ml) a acetonu (8 ml) se přidá 30% vodný roztok kyseliny chloristé (1,0 ml) a směs se míchá 40 minut při teplotě místnosti. Po zředění přebytkem vody se reakční směs extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a zahustí. Jako odparek se získá bílý krystalický 4beta-merkapto-3beta-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin, t. t. 137 až 138 °C.
[a]23 + 38,0 ± 3)0 0 [c = 0,261, CHC13 + C^OH (4:1)] lC:vmax01 3 290> 3 200’ 2 562> ’ 757, 1 65S> ' 549 cm_1· ™R: 5 d6DMS0 3,17, brs,
1H 4,58, s, 2H, 5,00, brs, 1H, 5,32, dd, (9}5Hz), 1H, 6,80 - 7,43, m, 6H.
Příklad 2-II
K roztoku esteru (R3) alfa- [3-substituované(r')-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,oj-hept-2-en-6-yl]-alfa-substituované (R2)-octové kyseliny (5) v rozpouštědle se přidá kyselina a směs se míchá při uvedené teplotě uvedenou dobu. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a získá se požadovaný ester (R3) alfa-[4-merkapto-3-substituovaná amino^-CONH-J-R-oxoazetidin-1-yl]-alfa-substituované (R2) octové kyseliny (6).
Tabulka III udává reakční podmínky a tabulka IV udává fyzikální konstanty produktu (6). V tabulce III je uveden hmotnostní výtěžek surových produktů. Produkty jsou podle analýzy chromatografií na tenké vrstvě a podle NMR-spektra téměř čisté. Některé z nich byly čištěny krystalizací.
νο ι
o >ο ί
ο γΜ ω
co ΰ
•Η · β >ϋ
KO ου
Λί
Φ ζ-Ν *9 h0 χι> a •Ρ £>
Μου η us us ono ου «us ου ου ου
Ή β
χ>
Λ1 β
V
Ctí β
X) ο
τ>
ο us
Ο Ο Ο η ιλ Μη ου ο US η η β Ρ ο r—I Cl φ EM
| as | ||||||||
| o | Od | |||||||
| M· | tJ- | o | ||||||
| β | O | as | o | o | as | o | ||
| β | H | o | CXI | n | o | rM | ||
| •rl cM | O | w | n | C*4 | o | O | ||
| rM S | as | EM | as | rM | O | o | as | |
| φ ·— | O | |||||||
| W | 00 | Ϊ& | US | ífc o | ® ° | o | o | |
| o | o | r< | o | ® ·» | o ·* | ífc. * | o | |
| n o | M· | o | n — | OJ — | n | Ss M | n |
a
X) β
Em
cj η oj ® as o o o n <.\j ® as o o o n oj® as o o &4 as
Em
O o
OJ OJ f—t o m ou® as o o
O
O
OJ
US as
OJ o
o o
M-O as n vo w o o o
OJ o rM o n cm as as o o o o o o o o OJ OJ OJ o
o
Oj t- O
OJ O
OJ OJ
| n | n | n | n | n |
| ou as | oi as | oj as | ou as | oj® |
| as o | as o | as o | as o | as o |
| o«o | o«o | o=o | o=o | o«o |
tlili
| 1 OJ | OJ as | Ol as | OJ as | OJ as | |
| r— | as | o | o | o | o |
| K | o | o | o | o | o |
| i | 1 i® |
Φ
O
ΛΙ
CD
Φ
OS >O oj η μ· us
co as as o O—O N
I
151 \O O25
Λ3 φ
Kd
Χϋ
Ρ bO '>» S >
CX φ
Ε** rd a
á*
| •e | Kt | |||
| o | o | O | o | O |
| rd | rd | rd | rd | rd |
| o | O | O | O | O |
| o: | 03 | 03 | 03 | 03 |
| o | tr\ | Ϊ& o | <£. oO | Ά |
| o | o | o | o | o *> |
| O — | o o | o r~ | o o | O o |
q o
<H rd
Z w
q o
rd
Ό >Φ
P «7
O
Λ
N
O o
o
Cd Cd rd o m cdOí fe sd o 53
O &d o
o cd
O g· a « 03 o o
| CJ | Cd | Cd | -P | ||
| o | O | O | |||
| SS | £3 | Φ | |||
| o | **%· | O | •ro | ||
| rd | 03 | z—s | 03 | 03 | |
| O | X) | o | v£> | <O | • |
| O | O | 03 | O | O | a |
| Cd | Cd | o | Cd | cd | |
| 03 | 03 | —/ | 03 | 03 | • |
| O | O | o | O | O | P |
ΙΙΙ-pokračováni cnM 03 O 0—0 II
03 03 O 0—0 I
I
| 3 | |||
| <P | |||
| O | |||
| q | |||
| Ό | |||
| < | % | m | £ |
| u | cdW | ro | |
| co X | 01 O | ||
| td | 2/ | Oa»O | P |
| I | J | 1 | φ |
| υ — | υ | P |
co
Λ4 rd
X>
ro
A
Φ
O
Λ3 ro φ · >O
| Cd | CJ | Cd | CJ | t |
| 03 | 03 | 03 | 03 | Cd |
| O | O | O | o | 03 |
| O | O | O | o | O |
| { Si | ( Si | 1 Si | Si | Si |
>o ro tí
N &
EH >» q
φ «Ρ
2076M
| CM | ta OJ | a* | CM — CM | • ř*O | O CM | «OJ ta- | |||
| Ή | a | ω | OJ · | — os | «a | — -a - | «Κ | ||
| Ki | Os | © ta | σ* * | ta o | —-mta | m | To co* | ||
| CO | > | CM | o — | CQ - | CM — | o*m — | t* 1 | ||
| a | «t | m © | © s | m — | t*o | ||||
| N | >> | «m | « | •o | m | o o | moo | ta | |
| P | ta | <-s. | mvo | m « | m — | 00 — | oj ta | « | |
| X! | tí | CM « | m | A | *a | «, »» | m «ό | © — | c* |
| ϋ | co | «a | H | «CM | TfVO | M-00 | -ta m | co © | |
| xc | +> | w — | o | a- | + s | 1 | m- co | lf\r~ | ta* « |
| 44 | » | C— tn | a | CM | o o | «o | + x-s p | P. 1 | cm ta |
| a | m k | o | W * | σ»Μ- | ta t* | CO OO- | -t OJ | © OJ | |
| o | o | «a . | mta | vo * | o — | p— | co © | ||
| ► | 44 | ^c*a | P | mo | 'sř ιο- | ©Ό | p » P P | mt- | |
| xfl | »- o | ,— | ί | + | •«j-ma | ta « | «CVJ | ||
| N | Ή | « «Ρ— | c— | a | *m | © « | •m | ojtc | m * |
| a | ta m s | CM | o | tao | oo ta | «^ s | <^σ\ | m | |
| > | XJ | — m | p. | «CM | m « | O CM | a*—*m | oj s | •t |
| 44 | —' «CM | O | 33 « | ©vo | «s | «— Td m | — 'j- | ta « | |
| CO | © | mta * | moo | vo | CM CO | ^nd ·» | Ό CM | — w | |
| ι—1 | Fh | «— co | II | © 1 | CM « | + O | o mr- | m « | |
| w | a> | oo © 1 | o co | *a | m * | «- — 1 | CM CO | 00 © | |
| M | P | — ^m | o | CM t* | CM CM | oj m | ~o | « 1 | — Fh |
| K) | a | Ό X> CO | ^- | Λ A | s | * 1 | Ό mt* | M | T3 .O |
| ♦H | cm m « | CM VO | • m | cm m | o | OO | mo · | ||
| — ovo | o | ta o | m | O -vo | o — ea | ||||
| m | CM | «ta | tavo | * «04 | |||||
| r4 | cum « | n | ta ta | .m | ta m | CM OJ « | cum a | ||
| O | ta | — CM | m t | r- | © ta | * *» | M· | ||
| P | « «OJ | c* | s | •CM | Ρ» | «σ\ — | o ta | ||
| O | aa a | 1 | oso | osm | osa | ta -Φ-—* | — ’Φ | tata*m | |
| m— m | — m | — CM | m «oo | s | mp- | ||||
| uO | w ω *m | Ό * | Tjm | Ό w | w M· ·« | Td t- | © © « | ||
| ·· | mr-moj ό | mm | o · | OJ o | m m | mm | ř-mta | ||
| pg | os co . | I“T1 | p- · | - ~a | p- CVI | M- « « | CM « | οοσ>ο | |
| s | « «© | . O, | « © | *ec | p p | «ta | *m | « MP— | |
| a | — M- O | CM O | CM CM W | cm trs | P- oj'— | CM | | - ’Μ- a |
vOt* c*— t—m vo t* t* σ\ c— t* m oj mm oj t* cu ¢-os t*m ο-m vo c* OJ t* m m
rd £ CC (0 o a
C-m mas mvo
| *- | P- P- | P- P- | — | — P- | |
| Λ | P., | « « | « « | ·. P | |
| CO CM | m os | vo m | O -M- | o m | o CO |
| VO CM | VO p- | *4 <js | mos | CO o | m c— |
| m m | m m | mvo | mvo | r-vo | mvo |
C\J — OJ
CM «— OJ
OJ z>
OJ
LTV CO — •M-t*
IPsOJ lf\ M* oj o\ cj os
Μ’Ό -M- VO mvo mo CM OJ ·- M· t— -J-1* o o co c*
O *- — -uTt-vo 'J· o—
ΟΊτ-
| 04 | CM | CM | CM | CM | ||
| O | O | o | O | O | ||
| a | a | a | a | a | ||
| M· | *} | m | M· | m | •M | |
| ta | a | H | a | a | a | |
| vo | vo | O | VO | m | VO | VO |
| o | O | ϋ | o | a | O | O |
| OJ | CM | CM | CM | o | OJ | CM |
| aa | a | a | a | a | a | |
| o | o | o | o | o | u | o |
I II II II oj a a O u«u I mta o
med K o —o o-o mstí a o 0—0 II
Fh
OQ cm a a o 0—0 II m
OJ ffi ta o o»o
I
| CM a | OJ a . | OJ a | CM a | OJ a | CM a | 1 CM | ||
| «— | o | o | o | o | o | o | a | |
| H | « | o | o | o | o | o | o | o |
| a | a | a | a | a | a | a | ||
| cu | cu | cu | CU | cu | a | cu |
co jr<
X>
©
K>
o
X) co a
•pj e·*
W £3 cm m
M· m vo c—
V reakcích č. 3 a 6 se požadované sloučeniny získají v nízkém výtěžku spolu s velkým množstvím výchozího materiálu a vedlejších produktů·.
Příklad 3-II
K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,Ojhept-2-en-6-yl]-alfa-isopropenylacetátu (200 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá kyselina štavelová (200 mg) a voda (0,5 ml) a směs se míchá tri hodiny při teplotě místnosti. Chromatogram reakční směsi vykazuje přítomnost ρ-nitrobenzyl alfa-[4-merkapto-3-fenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-1-yl]-alfa-isopropenylacetátu a výchozího materiálu.
Příklad 4-II
Postupem podle příkladu 2 se připraví následující sloučeniny:
(1) 4-merkapto-3-thienylacetamido-2-oxo-1-acetylazetidin z 6-acetyl-3-thienylmethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,o]hept-2-enu, (2) 4-merkapto-3-benzamido-2-oxo-1-trifluoracetylazetidin z 6-trifluoracetyl-3-fenyl-7-oxo-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-enu, (3) 4-merkapto-3-acetamido-2-oxo-1-methylazetidin z 3,6-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,θ]hept-2-enu, (4) 4-merkapto-3-( alfa-fenyl-alfa-chloracetamido)-2-oxo-1-karbethoxykarbonylazeťidin' z 6-karbethoxykarbonyl-3-fenyl-chlormethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-enu, (5) alfa-[4-merkapto-3-formamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-isopropyliden octová kyselin a z alfa-[7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-isopropyliden ootové kyseliny a (6) 4-merkapto-3-benzylthiokarbonylamino-2-oxo-1-p-toluensulfonylazetidin z 3-benzylthio-6-p-toluensulfonyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,o]hept~2-enu.
Část III. Odstranění chránících skupin a cyklizace
Příklad 1-III
1. K roztoku methyl alfa-[4-cyklopropylmethoxykarbonylthio-3-ftalimido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(2-brom-1-cyklopropylmethoxykarbonyloxyethyliden)acetátu (500 mg) v methylenchloridu (20 ml) se přidá najednou chlorid hlinitý (510 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po jedné hodině se směs nalije do studené 3% kyseliny chlorovodíkové (20 ml) a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá methyl-alfa-[4-merkapto-3-ftalimido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(2-brom-1-hydroxyethyliden)acetát (252 mg). Výtěžek 72,5 %.
Ič: v CHCI3 t 790, 1 783, 1 728, 1 670, 1 620 cm“’. NMR: δCDC13 1,80, d, (11Hz), IH, 3,87, s, 3H, 4,22 + 4,56, AB2, (10Hz), 2H, 5,38, dd, (11; 5Hz), IH, 5,70, d, (5Hz), 1H, 7,76, m, 4H, 12,3, s, 1H.
2. Methyl alfa-[4-merkapto-3-ftalimido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(2-brom-1-hydroxyethyliden)acetát (a) se nechá reagovat za následujících podmínek za vzniku methyl 3-hydroxy -7-ftalimido-3-cefem-4-karboxylátu (b), t. t. 223 až 226 °C, IČ: v £^3 1 797, 1 779,
728, 1 667, 1 716 cm-1.
NMR: & C®°X3 3,26 a 4,5, ABq (14), 2H, 5,60, s, 3H, 5,63 + 6,15, ABq, (4), 2H, 7,16, m, 4H.
i) K roztoku (a) (80 mg) v benzenu (8 ml) se přidá N,N-dimethylanilin (20 mg) a směs se zahřívá v atmosféře dusíku k varu. Po 30 minutách se reakční směs ochladí, okyselí se 5% kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek (71 mg) se smísí s ethylacetátem (1 ml), nechá se stát chvíli a získá se (b) t. t. 223 až 226 °C. Výtěžek 38,9 %· ii) Roztok (a) (150 mg) v hexamethylfosfortriamidu (1 ml) se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se smísí s ledovou vodou (6 ml) a etherem (0,5 ml) vyloučí se krystaly (b) (50 mg), které se odfiltrují. Výtěžek 40,8 %.
iii) Roztok (a) (200 mg) se nanese na předem připravenou desku pro preparativni chromatografii (silikagel F-254) firmy Merck AG. a vyvíjí se směsí benzenu a ethylacetátu 2:1. Hlavni pás se extrahuje ethylacetátem obsahujícím 3 % methanolu a extrakt se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v chloroformu, zbaví nerozpustných podílů a odpařením se získá sloučenina (b) (62 mg). Výtěžek 37,9 %.
Methyl-3-oxo-7-ftalimidocefam-4-karboxylát (b) připravený výše uvedenými metodami se rozpustí v dioxanu, smísí s roztokem diazomethanu v etheru a míchá se jednu hodinu ( při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a získá se methyl 3-methoxy-7-ftalimido-3-cefem-4-karboxylét v téměř kvantitativním výtěžku. Krystalizací ze směsi acetonu a etheru se získají čisté krystaly t. t. 225 až 227 °C.
Příklad 2-XII
1. K roztoku 2,2,2-trichlorethyl-alfa-[4-cyklopropylmethoxykarbonylthio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-[2-brom-1-(piperidin-l-yl)ethyliden]acetátu (573 mg) v methanolu (30 ml) se přidá ,0% kyselina chlorovodíková (7 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti nebo při 40 až 45 °C. Po 30 minutách se reakční směs nalije do ledové vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpařením se získá 2,2,2-trichlorethyl alfa-[4-cyklopropylmethoxykarbonylthio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(2-brom-1-hydroxyethyliden)acetát (434 mg). Výtěžek 83,5 %.
IČ: v °HC13 3 450j , 7g0( , 72Qi , 720 (infiex), , 700 cm-'. NMR:δ CDG13 0,1 - 1,4, m, 7H, 3,98, d. (7Hz), 2H, 4,27, d, (5Hz), 2H, 4,57, s, 2H, 4,82, d, (3Hz), 2H, 5,27, d, (6; 8Hz), 1H, 5,93, d, (5Hz), 1H, 6,8 - 7,5, m, 6H, 11,67, brs, 1H.
2. K míchanému roztoku 2,2,2-trichlorethyl alfa-[4-cyklopropylmethoxykarbonylthio-3-fenoxyaoetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(2-brom-1-hydroxyethyliden)acetátu (330 mg) v methylenchloridu (6 ml) se přidá při teplotě místnosti chlorid hlinitý (330 mg) a směs se míchá 60 minut. Reakční směs se naleje do ledové zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší a odpařením se získá 2,2,2-trichlorethyl 7-fenoxyacetamido-3-oxooefam-4-karboxylát (300 mg). Pěna. IČvG“G13 3 420, 1 780, 1 685 cm-’. NMR:δ CDC13 3,37, s, 2H, 4,53, s, 2H,
4,85, s, 2H, 5,07, d, (4), IH, 5,20 - 5,73, m, 2H, 6,8 - 7,7 m, 6H.
Příklad 3-IH
Způsobem popsaným v příkladu 2 (1) se 2,2,2-trichlorethyl alfa-[4-karbobenzoxythio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-[2-brom-1-(piperidin-1-yl)ethyliden]acetát hydrolyzuje v methanolické kyselině chlorovodíkové a získá se 2,2,2-trichlorethyl alfa-[4-karbobenzoxythio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(2-brom-1-hydroxyethyliden)acetát a produkt se cyklizuje chloridem hlinitým v methylenchloridu za vzniku 2,2,2-trichlorethyl 7-fenoxyacetamido-3-oxocefam-4-karboxylátu, který je identický s produktem podle příkladu 2(2).
Příklad 4-III
1. K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[4-cyklopropylmethoxykarbonylthio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-[2-brom-2-(morfolin-4-yl)ethyliden]acetátu (300 mg) se směsi methanolu (22 ml) a methylenchloridu (3,5 ml), se přidá 10% kyselina chlorovodíková (4 ml) a směs se míchá v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Po dvou hodinách se reakční směs nalije do ledové vody a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje vodou, yysuší se a získá se p-nitrobenzyl-4-cyklopropylmethoxykarbonylthio-3-fenoxyacetamido-2-oxo-afla-(2-brom-1-hydroxyethyliden)azetidin-1-aeetát (252 mg). Pěna. Výtěžek 92,8 %.
lC:v maxl3 3 426> ' 782> 1 71°’ 1 69°’ ' 601 cm”'· M®: 5 * * 8 CDC13 0,23 - 1,33, m, 5H, 3,84 - 4,36, m, 4H, 4,55, s, 2H, 5,10 - 5,32, m, 3H, 5,88, d, (5Hz), 1H, 6,83 - 8,33, m, 9H, 12,0, s, 1H.
2. K roztoku p-nirrobenzyl alfa-[4-cyklopropylmethoxykarbonylthio-3-fenoxyacetBmido-2-oxoazetidin-1-yll-alfa-(2-brom-1-hydroxyethyliden)acetátu (218 mg) v methanolu orosteho methylenchloridu (2,1 ml) se přidá za chlazení ledem chlorid hlinitý (220 mg) a směs se míchá v atmosféře argonu. Po 35 minutách se reakční směs nalije do ledové vody obsahující
N kyselinu chlorovodíkovou (4 ml), míchá se 10 minut a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpařením se získá ρ-nitrobenzyl alfa-[4-merkapto-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(2-brom-1-hydroxyethyliden)acetát (150 mg), žlutá pěna. Výt těžek 94,6 %. IČ: v 3 400, 1 780, 1 692, 1 610, 1 603 cm1. NMR: δ CDC13 2,25, d, (1OHZ), 1H, 4,25, d, (2Hz), 2H, 4,58, s, 2H, 5,20 - 5,37, m, 4H, 6,84 - 8,24, m, 9H, 12,1, s, 1H..
3. K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[4-merkapto-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(2-brom-1-hydroxyethyliden acetátu (106 mg) v benzenu (5 ml) se přidá silikagel F-254 (500 miligramů) firmy E. Merck, AS. a směs se třepe jednu hodinu při teplotě místnosti. Nerozpustný materiál se odfiltruje a promyje se několikrát chloroformem. Filtrát a promytý roztok se spojí a odpařením za sníženého tlaku se získá p-nitrobenzyl 3-hydroxy-7-fenoxyacet
Qmido-3-cefem-4-karboxylát (60 mg). Výtěžek 66,3 %, t. t. 95,5 až 99,5 °C. IČ: v28C13 3 400 pnn max
785, 1 685, 1 605. NMR: δ ^^3 2,03, s, 2H, 4,60, s, 2H, 5,07 + 5,37, ABq, (4), 2H, 5,37, d, (4), IH, 5,68, dd, (9; 4), 1H, 6,83 - 8,32, m, 9H.
4. Roztok p-nitrobenzyl alfa-[4-merkapto-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(2-brom-1-hýdroxyethyliden)acetátu (70 mg) se připraví způsobem podle příkladu 4(2) ve směsi methylenchloridu (2 ml) a methanolu (2 ml) a míchá se tři hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá p-nitrobenzyl 3-hydroxy-7-fenoxyacetamido-3-cefem-4-karboxylát (42 mg), identický s produktem příkladu 4(3). Výtěžek 70 %.
5. Roztok p-nitrobenzyl alfa-[4-merkapto-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(2-brom-1-hydroxyethyliden)acetátu připravený podle příkladu 4(2) (70 mg) ve směsi methylen chloridu (2 ml), methanolu (2 ml) a 10% kyselině chlorovodíkové (0,3 ml) se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a odpařením se získá p-nitrobenzyl 3-oxo-7-fenoxyacetamidocefan-4-karboxylát (44,5 mg) identický s produktem podle příkladu 4(3). Výtěžek 74 %.
* P ř í k lad 5-III
1. Roztok p-nitrobenzyl alfa-[4-karbobenzoxythio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-[2-brom-1-(morfolin-4-yl)ethyliden]acetátu (469 mg) ve směsi methylenchloridu (4 ml), methanolu (4 ml) a 10% kyselině chlorovodíkové (0,8 ml) se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ledovou vodou a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá p-nitrobenzyl207654 alfa- [4-karbobenzoxythio-3-fenoxacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(2-brom-1-hydroxyethyliden)acetét (426 mg). Výtěžek kvantitativní, ΐδ: μc^cl3 3 408, 1 788, 1 725, 1 696,
615, 1 602 cm NMR: δυ υχ3 4,27, d, (3Hz), 2H, 4,48, s, 2H, 5,16, s, 2H, 5,22, s, 2H,
5,29, m, 1H, 5,86, d, (5Hz), 1H, 6,74 - 8,20, m, 9H.
2. K roztoku ρ-nitrobenzyl alfa-[4-karboxybenzoxythio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1~yl]-alfa-(2-brom-1-hydroxyethyliden)acetátu (480 mg) v methylenehloridu (5 ml) obsahujícímu 20 % nitromethanu se přidá roztok chloridu hlinitého (270 mg) v methylenehloridu obsahujícímu 20 % nitromethanu (4 ml) a směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá p-nitrobenzyl alfa-[4-merkapto-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(2-brom-1-hydroxyethyliden)acetát (376 mg). Výtěžek 99,5 %.
Příklad 6-IXI
K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[4-cyklopropylmethoxykarbonylthio-3-fenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-1-yl]-alfa-[2-brom-1-(morfolin-4-yl)-ethyliden]acetátu (151 mg) v methylenchloridu (1,5 ml) se přidá chlorid hlinitý (142 mg) a směs se míchá za chlazení ledem 50 minut Směs se zředí ledovou vodou (2 ml), míchá se 5 minut, načež se míchá se směsí (15 ml) methanolu a methylenehloridu (5:1), ke které byla přidána 10% kyselina chlorovodíková (3 ml) 80 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ledovou vodou a extrahuje se chloroformem. Roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá p-nitrobenzyl 3-hydroxy-7-fenoxyacetamido-3-cefem-4-karboxylát (63 mg). Výtěžek 63 %·
Tento produkt je identický s produktem přikladu 4(3) připraveným hydrolýzou 4-morfolinoskupiny na odpovídající hydroxyskupinu.
Příklad 7-III
K roztoku 2,2,2-trichlorethyl alfa-[4-ft>enzothiazol-1-yl)dithio-3-fenoxyacetamido-2-oxo-azetidín-1-yl]-alfa-(2-brom-1-hydroxyethyliden)acetátu (100 mg) v ethanolu (10 ml) se přidá za chlazení ledem borohydrid sodný (5 mg) a směs se míchá 15 minut. Reakční směs se neutralizuje několika kapkami ledové kyseliny octové a vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Odparek se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (4 ml), smísí se s trifenylfosfinem C30 mg), míchá se 1,5 hodiny při teplotě místnosti a zředí se ethylacetátem. Tento roztok se promyje vodou, vysuší a odpaří.
Vzniklý 2,2,2-trichlorethyl 7-fenoxyacetamido-3-oxocefam-4-kerboxylát se rozpustí v roethyllenchloridu (4 ml), smísí se s roztokem diazobethanu v etheru a míchá se 25 minut při teplotě místnosti. Roztok se odpaří a získaný odparek poskytne chromatografií na tenké vrstvě 2,2,2-trichlorethyl-7-fenoxyacetamido-3-methoxy-3-cefem-4~karboxylát. IČ spektrum a hodnoty Rf při chromatografií na tenké vrstvě jsou identické s údaji autentického vzorku připraveného jinými způsoby.
Příklad 8-III
Postupem podle předcházejících příkladu se připraví následující sloučeniny:
(1) methyl 7-ftalimido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát, (2) 2,2,2-trichlorethyl 7-fenoxyacetamido-3-(rnorfolin-4-yl)-3-cefem-4-karboxylát, (3) p-methoxybenzyl 7-( 2,2-dimethyl-3-nitroso-4-fenyl-5-oxoimidazolidin-1-yl)-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát, (4) p-nitrobenzyl 7-(N-terc.butoxykarbonyl-alfa-fenylglycyl)amino-3-oxocefam-4-karboxylát, .31 (5) 2,2,2-trichlorethyl 7-thienylacetamido-3-hydroxy-3-oefem-4-karboxylát, (6) p-nitrobenzyl-7-salicylidenamino-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát, (7) 2,2,2-trichlorethyl 7-bemzyloxykarbonylamino-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát, (8) p-nitrobenzyl 7-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)amino-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát.
Příklad 9-IXI
K roztoku 2,2,2-trichlorethyl 'alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]~ hept-2-en-6-yl]-alfa-[2-brom-2-(morfolin-4-yl)ethylidenJacetátu (6,00 g) ve směsi chloroformu (150 ml) a methanolu (200 ml) se přidá při teplotě místnosti 10% kyselina chlorovodíková (40 ml) a směs se míchá 60 minut. Reakční směs se nalije do ledové vody a. extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpařením se získá 2,2,2-trichlorethyl-3-°xo-7-fenoxyacetamidocefam-4-karboxylát (4,70 g). Pěna. Výtěžek 99,8%.
Příklad 10-III
K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-1,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yll-alfa-[2-brom-1-(morfolin-4-yl)ethyliden]acetátu (64 mg) ve směsi methanolu (4 ml) a methylenchloridu (3 ml) se přidá 10% kyselina chlorovodíková (0,38 ml) a směs se míchá 75 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extraxt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá p-nitrobenzyl 3-hydroxy-7-fenoxyacetamido-3-cefem-4-karboxylát (41 mg), t. t. 95,5 až 99,5 °C. Výtěžek 82,9 a.
Příklad 11-III
K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,Olhept-2-en-6-yl]-alfa-[2-chlor-1-(morfolin-4-yl)ethyliden]acetátu (106 mg) ve směsi (6 ml) methanolu a methylenchloridu (2:1) se přidá 2 N kyselina chlorovodíkové (0,93 ml) a směs se míchá v argonové atmosféře při teplotě místnosti. Po 40 minutách se reakční směs zředí ledovou vodou a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá žlutý olej (94 mg). Čištěním oleje chromatografií na tenké vrstvě silikagelu se z frakcí eluovaných směsi benzenu a ethylacetátu (1:2) získá p-nitrobenzyl 3-hydroxy-7-fenoxyacetamido-3-cefem-4-karboxylát (20 mg). Výtěžek 22 %.
Příklad 12-III
K roztoku 2,2,2-trichlorethyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-[2-brom-1-(morfolin-4-yl)ethylidenlacetátu (117 mg) ve směsi (4 ml) methanolu a chloroformu (1:1) se přidá 10% kyselina chlorovodíková (0,5 ml) a směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří. Čištěním odparku chromatografií na silikagelu se získá 2,2,2-trichlorethyl-3-oxo-7-fenylacetamidocefam-4-karboxylát (41 mg). Výtěžek 44 %. NMR: 5ČDČ13 3,33, S, 2H, 3,60, s, 2H, 4,83, s, 2H, 5,00, d, (5), 1H, 5,13-5,70, m, 2H, 6,82, d, (8), 1H, 7,25,
5H.
Příklad 13-III
K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,oJhept-2-en-6-yl]-alfa-[2-brom-l-(morfolin-4-yl)ethyliden acetétu (248 mg) ve směsi methanolu (8 ml) a methylenchloridu (6 ml) se za chlazení ledem přidá 10% kyselina chlorovodíková (1,5 ml) a směs se míchá 2 hodiny. Reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje se methylenchlo207654 ridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpařením se získá 184 mg extraktu, čištěním zbytku ehromatografii na silikagelu s 10 % vody (10 g) se získá z frakcí eluovaných směsí benzenu a ethylacetátu (2:1) p-nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát (66 mg). Olej. Výtěžek 35 «. IČ:v £^3 3 400, 1 782, 1 678, 1 612. ΠΠΠ ulaX
NMR: δ ^^3,32, d, 2H, 3,63, s, 2H, 4,97, d, 1H, 5,34, sd, H, 5,60, q, 1H, 7,3, m, 6H,
7,47 - 8,30, q, 4H.
Příklad 14-III
Postupem podle předcházejících příkladů se připraví následující sloučeniny:
(1) 1,2-diisopropylhydrazid 7-acetamido-3-oxocefam-4-karboxylové kyseliny, (2) difenylmethyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-eefem-4-karboxylát, (3) 7 fenylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylová kyselina.
Příklad 15-IXI
K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxy-methyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-[2-brom-1-(morfolin-4-yl)ethyliden]acetátu (580 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml se přidá při teplotě -10 °C 60% vodný roztok kyseliny chloristé (1,5 ml) a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem.
Extrakt se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpařením se získá světle žlutá pěns (512 mg). Pěna se čisti ehromatografii na silikagelu a 10 % vody (50 g) a z frakcí eluovaných benzenem a ethylacetátem (1:1) se získá p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazsbicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(2-brom-1-hydroxyethyliden)acetát (pěna: 207 mg, výtěžek 40 %). IČ: v®X3 1 781 cm“1. NMR: δ CDCX3 3,75 + 3,95, ABq, (10Hz), 2H, 4,72, s, 2H, 5,25, s, 2H, 5,73, d, (4Hz), 1H, 6,07, d, (4Hz), 1H, 6,73 - 8,15, m, 9H, 12,07, s, 1H.
Z frakcí se může také izolovat p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxy.acetamido-4-merkapto-2-oxo-azetidin-1-yl]-alfa-(2-brom-1-hydroxyethyliden)acetát jako vedlejší produkt.
Předcházející hlavní produkt (84 mg) se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml), smísí se s 2 N kyselinou chlorovodíkovou (0,2 ml) a nechá se stát 30 minut při 0 °C a 60 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek (75 mg) byl identifikován ič a NMR spektrem jako p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-oxocefam-4-karboxylát.
Příklad 16-III
Rozpustí se difenylmethyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetát (4,84 g) v tetrahydrofuranu (60 ml), ochladl se na -20 °C, přidá se triethylamin (2,84 ml) a k žlutému roztoku se za míchání přikape methansulfonylchlorid (0,82 ml) a reakce se nechá probíhat 30 minut. K vzniklému roztoku difenylmethyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetátu se přidé při -40 °C morfolin (0,96 ml), reakční směs se míchá 3,5 hodiny, přidá se pyridin (0,77 ml) k vzniklému roztoku difenylmethyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo-[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolinoethyliden)acetétu, který se ochladí na -40 °C, přidé se brom (0,49 ml) a míchá se 30 minut za vzniku difenylmethyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl] -alfa-(2-brom-1-morfolinoethyliden)acetátu.
K tomuto roztoku se během tří hodin přikape 5% kyselina chlorovodíková (72 ml) a methanol (60 ml) při teplotě místnosti a reakční směs se nechá stát v lednici přes noc.
I
Reakční směs se odpaří, odparek se rozpustí v methylenchloridu, promyje vedou, vysuší síranem sodným a odpaří. Čištění získaného zbytku (5,83 g) chromatografii na silikagelu s % vody (150 g) se z frakcí eluovaných směsí benzenu a ethylacetátu (4:1) získá po krystalizaci z n-hexanu difenylmethyl 7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát (3,51 g)
t. t. 93 až 96 °C. Výtěžek 70 %. IČ: £^3 3 410, 1 782, 1 .674, 1 610 cm-1. NME: CDČ13
IHuX
3,20, s, 2H, 3,64, s, 2H, 4,97, d, (4Hz), 1H, 5,66, dd, (9:4Hz), 1H, 6,77, d, (9Hz), IH, 6,90, s, 1H, 7,35, m, 15H.
Příklad 17-III
Triethylamin (5,68 ml) se přidá k suspenzi p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,o]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu (9,06 g) v tetrahydrofuranu (120 ml) míchané v atmosféře dusíku při -20 °C a získá se čirý roztok, ke kterému se přidá methansulfonylchlorid (1,65 ml), reakční směs se míchá 30 minut při stejné teplotě, přidá se morfolin (1,92 ml), reakční směs se ohřeje na 0 °C, míchá se pět hodin, ochladí se na -30 °C až -35 °C, přidá se pyridin (1,54 ml) a brom (3,'2 g) , míchá se 20 minut, ohřeje se na teplotu lázně s ledem, přidá se 5% kyselina chlorovodíková (144 mililitrů) a methanol (120 ml), reakční směs se tri hodiny míchá při teplotě místnosti a ne chá se stát pres noc při . 0 °C. Vyloučené krystaly se z reakční směsi odfiltrují a získá se p-nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát (6,678 g), t. t. 201 °C.
1. Do roztoku difenylmethyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-chlor-2-propen-2-yl)acetátu (160 mg) se směsi methylenchloridu (32 ml) a methanolu (0,3 ml) ochlazenému lázní suchého ledu a acetonu se zavádí ozon až se reakční směs zbarví modře. Přebytek ozónu se odstraní kyslíkem, reakční směs se smísí s vodným roztokem 95% hydrogensiřičitanu sodného (100 mg) a ohřátím na teplotu místnosti se rozloží ozonid. Po 1,5 hodině se roztok promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a zahuštěním se odstraní methylenchlorid. Vzniklý olej (132 mg) se čistí chromatografii na tenké vrstvě (Merck 60F-254) použitím směsi benzenu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla a získá se difenylmethyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(2-ehlor-1-hydroxyethyliden)acetát (44 mg) ve formě sklovitého produktu. IČ: v ^X3 1 784, 1 672, 1 620, 1 603 cm-1. NMR: 8 CDC13 4,00, s, 2H, 4,66 + 4,96, ABq, (14Hz), 2H, 5,23, s, 2H.
2. K ledem ochlazenému roztoku difenylmethyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(2-chlor-1-hydroxyethyliden)acetátu (36 mg) ve směsi methanolu v tetrahydrofuranu (1:1) (1,1 ml) se přidá 1 N kyselina chlorovodíková (0,39 ml), reakční směs se ohřeje na teplotu místnoti a směs se míchá 1,5 hodiny. Reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Čištěním získaného odparku chromatografii na tenké vrstvě použitím směsi benzenu a ethylacetátu (3:2) se získá difenylmethyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát (6 mg) t. t. 125 až 126 °C.
IČ: 3 420, 1 788, 1 738, 1 692, 1 600 cm-1. NMR:6CDC13 3,33, s, 2H, 4,54, s,
2H,· 5,02, d, (4Hz), IH, 5,26, s, 2H, 5,62, dd, (10:4Hz), 1H, 6,81 -7,45, m, 10H, 11,5, brs, 1H.
Příklad 18-III
K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(2-brom-l-dimethylaminoethyliden)acetátu (380 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 5% kyselina sírová (2 ml) a methanol (10 ml) a směs se míchá dvě hodiny při teplotě místosti. Reakční směs se udržuje přes noc při 0 °C a oddělí se p-nitrobenzyl-7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát (240 mg) t. t. 201 °C.
Příklad 19-III
K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[4-methoxymethylthio-3-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-(2-brom-2-hydroxyethyliden)acetátu (200 mg) ve srněsi dioxanu (5 ml) a ethanolu (2 ml), se přidá roztok ohloridu rtuínatého (300 mg) ve vodě (2 ml) a směs se míchá 12 hodin při 50 °C. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, extrahuje se ethylacetátem, promyje vodou, vysuší a odpařením se získá odparek, který se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu, promyje se vrstvou silikagelu, zahustí a zpracuje etherem. Ve formě pěny se získá p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát, který je identický s autentickým vzorkem.
35} co
4<í rH
XI ca ř-t
COOR2 (Ph je fenylskupina)
OC O
| LA | ||||||
| M | z—. | - | K | |||
| •Γ3 | N | A- | -AJ | — | ||
| ca | ÍO | o | CO A) | — | VO | |
| > | AJ * | CO | LA · | + | ||
| xo | LA · | ^CO | w | — ÍO | ro | |
| Ό | CC | e i | Ό | Ό LA | VO | |
| 3 | »>> | ~vO | ^ro | o S | — | |
| P | W β | σ’co | ro · | O LA | LA | |
| XJ | c | AJ f— | CQ - | ~ÍO | -AJ | |
| O | ω | — — | < vO | LA xí* | LA - | — |
xo řn rH
O
Q
O ro o
ro o
ca s
+>
ca
ΙΛ0Ο
| .00 - | LA — | — - aj ro | O |
| -vo | + | Ό co ω — | VO |
| A- tT | A- 1 ΑΊζ— | — | |
| — | O ·« | CA A- CO co | LA |
| -ro | -CA | — Xj* —> | |
| 10 Al | LA'-' | Xt - xtTj | — |
| aj a | Tj | A~ AJ | ro · |
| -ΡΊ | -Tj | - -00 | aj ro |
| W A— | ro co | ro - ro a | x|- |
| ro - | AJVO | AJ rC AJVO | xh a |
| LAlA | w - | w vo CO | — VO |
| « 1 | O LA | ro a o * | — |
| xf- O | VO | vo ro vo CO | σ - |
| AJ | — - | - - -AJ | CQ C— |
| — — | σίο | ΓΟΑ- ro a | <3 |
| ro la | — | O | o - |
| AJ | —z—s | - - -c- | LAÍO |
| — — | K | ro ro κ ~ | -Al |
| lo ro | AJ^ | AJ — AJ LA | xť'—' |
| — | to tj | tj σ’ to i | + xt |
| A-·— | ro c— · | AJ o ro ro | 10 — |
| p~ XT | o roto | rovo ro — | aj σ |
| - -CA | — — — — | -CQ | |
| POTU | AJ LA a | AI LA PALA | to<i3 |
ia
CO vo
LA
CO
VO
CO
Clo oo
AJ o
ίο
AJ šf ro
I
AJ tó
CO
I
Φ
XJ
O rH ω
XJ ca tí
Ή c
IA AJ
CO 00 > to la o <\i o o O —
-cí-VO xfVO ro — ro — >N o £0 O
LA LA
LA σν σ>
ro o
I ro o
o
AJ w
o o
o
Al ro o
I
| ro-s | ro | -CO 1 1 | |||
| o=o | O: | a»O | ro· | -ro | ro-ss |
| Al | AJ | o | o | o=u | |
| ro | w | AJ | c | ||
| o | o | ro | ro | ||
| o | o | o | o | ||
| x: | XI | x: | Xí | ||
| CH | CH | CH | CH |
AJ σ\νο a- — r»\o a-ao\vo a-vo )N O cao (OvD AJ AJ Al AJ ca o
I ro
CO o
i <O xf- LA
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy derivátů 7-acylamino-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny nebo jejich oxoforem obecného vzorce la nebo IbA kde A a B jsou atomy vodíku nebo skupinaN- je fenylacetaminoskupina, fenoxyacetamidoskupina nebu ftalimidoskupina,X je hydroxyl, methoxyskupina, 2,2,2-triehlorethoxyskupina, benzyloxyskupina, p-nitrobenzyloxyskupina nebo difenylmethoxyskupina, vyznačený tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IICH,Hal / 2 XOH (II) kde A, B, a X mají význam uvedený výše a Hal je atom halogenu, jako je například atom chloru nebo bromu, reakcí s kyselinou nebo s bází nebo ε rozpouštědlem popřípadě v přítomnosti katalyzátoru.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se jako kyselina použije minerální kyselina, sulfonová kyselina nebo karboxylová kyselina, jako báze slabá báze nebo jako rozpouštědlo amid, alkohol nebo voda.
- 3. Způsob podle bodu 1 , vyznačený tím, že oe jako katalyzátor použije neutrální nebo bazický silikagel, kysličník hlinitý nebo diatomická hlinka.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě od -10 °C do +80 ÚC, s výhodou od 0 °C do 40 °C po dobu 30 minut až 20 hodin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50028452A JPS609516B2 (ja) | 1975-03-07 | 1975-03-07 | セフエム骨格の環化製法 |
| CS101776A CS207653B2 (en) | 1975-02-21 | 1976-02-17 | Method of preparation of thehalogenated 2-oxoazetidines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207654B2 true CS207654B2 (cs) | 1981-08-31 |
Family
ID=25745365
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78970A CS207654B2 (cs) | 1975-03-07 | 1978-02-15 | Způsob přípravy derivátů 7-acylamino-3-hydroxy-3cefem-4-karboxylové kyseliny nebo jejich oxoforem |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS207654B2 (cs) |
-
1978
- 1978-02-15 CS CS78970A patent/CS207654B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4160085A (en) | Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor | |
| NO881531L (no) | Acylderivater. | |
| CA1090806A (en) | Oxazolines | |
| US4183855A (en) | Oxazolinoazetidinylbutyric acid derivatives | |
| US4332722A (en) | Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor | |
| US4603014A (en) | Thiazolinoazetidinone derivatives and process for the preparation of the same | |
| US4139618A (en) | Cephalosporin type antibacterials | |
| WO1991009037A1 (en) | Process for producing 3-substituted thio-3-cephem compound | |
| CS207654B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů 7-acylamino-3-hydroxy-3cefem-4-karboxylové kyseliny nebo jejich oxoforem | |
| US4281117A (en) | Process for 3-chloro cephalosporin nucleus | |
| US4521598A (en) | 3-Azidocephalosporins | |
| US4604460A (en) | 1-oxadethiacepham compounds | |
| US4560749A (en) | Cephem-3-imidates and 3-amidines | |
| PL114624B1 (en) | Process for preparing novel cephem derivatives | |
| US4592865A (en) | Azetidinone intermediates for cephalosporin analogs | |
| PL111107B1 (en) | Process for the praparation of novel derivatives of beta-lactam | |
| US4622178A (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
| US4789740A (en) | Halogenation process for preparing 2-(oxoazetidinyl)-3-chloromethyl-3-butenoate | |
| US4656264A (en) | Bicyclic azetidinone intermediates | |
| EP0081824B1 (en) | Processes for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins | |
| KR810000716B1 (ko) | 1-옥사데티아 세팜 화합물의 제조방법 | |
| IL44360A (en) | 7-acylamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid 3-sulfonates | |
| KR810001820B1 (ko) | 세펨 화합물 유도체의 제조 방법 | |
| KR810000713B1 (ko) | 1-옥사데티아세팜 화합물의 제조방법 | |
| EP0280521A2 (en) | Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |