Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych p-laktamu o wzorze 1, w którym kazdy z symboli A i B oznacza atom wodoru albo A i B razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza grupe ftalimidowa, fenyloacetamidowa lub fenoksyacetaniidowa 5 albo razem z R tworza grupe o wzorze =C(R')- w którym R' oznacza grupe benzylowa lub fenoksymetyIowa, R oznacza atom wodoru, grupe cyklopropylometoksykarbo- nylowa, III rz.-butoksykarbonylowa, benzyloksykarbony- lowa, metoksymetylowa, acetylowa lub benzotiazolilo-2-tio 10 Hal oznacza atom chlorowca, X oznacza grupe hydroksy¬ lowa lub grupe estru metylowego, dwufenylometylowego lub III rz.-butylowego, a jezeli R i B oznaczaja atomy wodoru i A oznacza grupe fenyloacetylowa lub fenoksy- acetylowa wówczas podstawniki te moga byc polaczone 15 z utworzeniem bicyklicznego pierscienia azetydynotiazo- linowego i Y oznacza grupe hydroksylowa lub dwupod- stawiona grupe aminowa o 2—20 atomach wegla.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa cennymi zwiazkami posrednimi przy wytwarzaniu zwiazków cefemowych 20 -o wzorze 4 wedlug reakcji przedstawionych na schematach 1—3. We wzorach wystepujacych na tych schematach A, B, R, Hal, X maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe hydroksylowa lub dwupodstawiona grupe aminowa.Jezeli X oznacza grupe OH zwiazki te moga wystepowac 25 w postaci keto.Znanych jest wiele sposobów syntezy pierscieni 3-cefe- mowych lecz zaden nie przedstawia wytworzenia cefalo- .sporyn przez synteze pierscieni za wyjatkiem cefaleksyny.W przypadku cyklizacji zwiazków o wzorze 1 lub 3, so 2 w których Y ma znaczenie inne niz grupa hydroksylowa lub podstawiona grupa aminowa, otrzymuje sie nieod¬ powiednie wyniki. Jednakze jezeli Y oznacza grupe, która aktywuje enolizacje z tworzeniem podwójnego wiazania w odniesieniu do polozenia egzo, cyklizacje przeprowadza sie latwo z otrzymaniem zwiazku 3-hydroksy-3-cefemowego o wzorze 4.Zwiazek 3-hydroksy-3-cefemowy o wzorze 4 stosuje sie do syntezy uzytecznych zwiazków cefemowych np. niedawno wynalezionego kwasti 3-metoksy-7/a-fenylogli- cynamido/-cefemo-3-karboksylowego-4, kwasu 3-chloro- -7-/a-fenyloglicynamido/-cefemo-3-karboksylowego-4 i kwa¬ su 3-bromo-7- /2-tienyloacetamido / -cefemo-3-karboksylo- wego-4.Podstawiona grupa aminowa moze byc grupa acylo— aminowa, wodorokarbonyloaminowa, wodorokarbylideno- aminowa, sililoaminowa, sulfonyloaminowa lub inna grupa ochronna o najwyzej 20 atomach wegla znana w chemii cefalosporyn i penicylin.Hal oznacza atom chlorowca, taki jak atom chloru, bromu, jodu lub fluoru, najkorzystniej chloru lub bromu.Podstawnik tiolowy R moze byc latwy do wydzielenia bez ujemnego wplywu na inne czesci czasteczki przed lub podczas reakcji cyklizacji.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie poddaje sie reakcji z reagentem chlorow¬ cujacym.Jak stwierdzono powyzej A, B i R moga byc polaczone z utworzeniem pierscieniowego ukladu azetydynotiazoli- 111107 (111 107 3 nowego przy czym R' oznacza grupe pochodzaca z acylowej o wzorze R'-CO-, a Hal, X i Y maja wyzej podane zna¬ czenie, które to grupy moiga byc latwo hydrolizowane wodnym roztworem kwasic, przy czym otrzymuje sie zwiazki 4-merkapto-3-R'-CQNH-azetydynowe.Enaminowe pochodne zwiazku o wzorze 1 sa zwiazkami w których Y oznacza dwupodstawiona grupe aminowa o 2—20 atomach wegla. Korzystnymi grupami aminowymi sa grupa dwualkiloaminowa, alkiloaralkiloaminowa, alkilo alkenyloaminowa, alkilenoaminowa, dwuaralkiloaminowa, dwualkiloaminowa i podobne ewentualnie podstawione obojetna grupa przy czym glówny pierscien moze byc przerwany heteroatomem. Grupy te maja charakter przejs¬ ciowy i sa^* wydzielane z produktu w etapie koncowym.Z tego wzgledu typ tej grupy moze byc bardzo rózny w ta¬ kim zakresie by nie wplywal destrukcyjnie na reakcje.Najbardziej korzystnymi grupami aminowymi sa grupa morfolinowa, alkilenoaminoywa o 4—8 atomach wegla, dwualkiloaminowa' o 2—6 atomach wegla, dwuaralkilo¬ aminowa o 14—20 atomach wegla, ewentualnie podsta¬ wione obojetna grupa, taka jak alkilowa lub atomem chlo¬ rowca. Grupa enaminowa ma zalete nad innymi rozmaitymi podstawnikami tym, ze ulatwiaja chlorowcowanie oraz tym, ze hydrolizuja w najbardziej lagodnych warunkach jakie wyjasniono .ponizej.Najbardziej korzystnymi zwiazkami o wzorach 1 sa zwiazki, w którym A oznacza grupe fenyloacetylowa lub fenoksyacetylowa, B oznacza atom wodoru, R oznacza atom wodoru, grupe cyklopropylometoksykarbonylowa lub benzotiazolilo-2-tio, Hal oznacza atom chloru.lub bromu, X oznacza grupe estru metylowego, a Y oznacza grupe piperydynowa, morfolinowa, dwumetyloaminowa lub hy¬ droksylowa, a R' oznacza grupe benzylowa lub fenoksy- metylowa, przy czym jezeli Y oznacza grupe hydroksy¬ lowa zwiazki te maja postac keto.* Substraty dla reakcji cyklizacji, to jest zwiazki o wzorze 2, takie jak podstawiony w polozeniu 4 kwas tio-3-/amino- lub podstawione amino/-2-keto-a-/l-etylideno/-azetydyno- Hoctowy-1 lub jego pochodne przy grupie karboksylowej wytwarza sie z 1-tlenku penicylinowego przez reakcje estrów fosfitowych, bezwodnika octowego itd, z uzyska¬ niem kwasu a-izopropenyloazetydynooctowego-1 lub jego pochodnych, które poddaje sie dzialaniu ozonu z otrzyma¬ niem substratu, w którym a-podstawnik jest grupa 1-hy- droksyetylidenowa lub 1-acetylowa, a który poddaje sie dzialaniu reagenta acylujacego, reagenta aminujacego, reagenta wprowadzajacego reaktywny atom azotu itd., z otrzymaniem odpowiadajacego substratu. Ponadto, sub¬ straty wytwarza sie równiez z pochodnej azetydynonu-2 i reaktywnej pochodnej kwasu acetooctowego.Sposób wedlug schematu 1 przeprowadza sie przez traktowanie zwiazku o wzorze 2 reagentem chlorowcujacym.Jako reagent chlorowcujacy stosuje sie halogenki o kationie chlorowcowym lub rodniku chlorowcowym lub ich równo¬ wazniki, takie jak molekularny chlorowiec lub N-chlorowco- amid.Reprezentatywnymi reagentami chlorowcujacymi sa zwiazki nalezace do kategorii przedstawionych ponizej: 1. X/2, X'2, BrXl, JBr, C^HJ^, C5H5N.HX'.X'2, C6H5N(CH3)2X,,X,2, (alkil)2S04.HX', CuX/2, 2. -OX', (alkil)OX', HOX', (acyl)OX/, 3. =--NX', (alkil)4NX'.X2',N02X', (acyl)NHX/, (acyl)2- -NX', 4. -SX', SX'2, S + X2. 5. -GX/,X'3CHOGH^ CX,4,^-chlorowcoketony, <5-chloro- 4 wcosulfon i podobne reagenty, przy czym grupy alkilowe - i acylowe zawieraja najwyzej 7 atomów wegla, a X'" oznacza atom chloru, bromu lub jodu.Podczas stosowania reagentów chlorowcujacych za- 5 wierajacych w rodniku chlorowiec reakcje przeprowadza sie za pomoca ogrzewania, naswietlania, stosowania nad¬ tlenków (nadkwasy, nadtlenki, wodoronadtlenki itd.), zwiazków azowych (azobisizobutyronitrylu* itd.) lub in¬ nych srodków inicjujacych, 10 Podczas stosowania reagentów chlorowcujacych za¬ wierajacych kation chlorowca, reakcje przeprowadza sie w obecnosci reagenta wiazacego kwas (organicznej lub nieorganicznej zasady np. weglanu sodu, pirydyny, chino¬ liny, lutydyny, dwuetyloaminy, trójetyloaminy itd.). Jon 15 oniowy tworzacy zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 latwo ulega chlorowcowaniu z otrzymaniem koncowego zwiazku z wyz¬ sza wydajnoscia w lagodnych warunkach.Jezeli reagenty chlorowcujace stosuje sie z karbanionem substratu o wzorze 2, wówczas zwiazek wyjsciowy o wzorze 20 2 traktuje sie reagentem tworzacym anion (Wodorkiem metalu alkalicznego, amidem metalu alkalicznego, alkoho¬ lanem metalu alkalicznego, dwualkiloamina litu, szescio- alkilodwusilazanem litu, trójalkiloamjna, odczynnikiem Grignarda itd.) z wytworzeniem karbanionu, a nastepnie 25 przez dzialanie reagentem chlorowcujacym. Reakcje ta przeprowadza sie korzystnie w aprotycznym rozpuszczal¬ niku w obnizonej temperaturze, w celu zapobiezenia reakcjom ubocznym.Reakcje zwiazku wyjsciowego z reagentami chlorowcuja- 30 cymi przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku.Jako rozpuszczalnik stosuje sie weglowodór, taki jak. pentea, heksan, toluen itd. weglowodór chlorowcowany, taki jak chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, dwuchlorobenzen itd., ester, taki jak octan etylu, octan 35 butylu, benzoesan metylu itd., keton, taki jak aceton, cykloheksanon, benzofenon itd., eter, taki jak eter dwu- etylowy, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, cztero- wodorofuran, czterowodoropiran, dioksan, morfolina, ani- zol itd., alkohol, taki jak metanol, etanol, glikol etylenowy 40 alkohol benzylowy itd., kwas karboksylowy, taki jak kwas octowy, propionowy, itd., zasade, taka jak butyloamina, trójetyloamina, pirydyna, pikolina itd., amid, taki jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, szesciometylo- fosforotrójamid itd., nitryl, taki jak acetonitryl, benzo- 45 nitryl itd., nitrowowodoroweglan, sulfotlenek, taki jak dwumetylosulfotlenek itd., wode, roztwory amoniaku oraz inne rozpuszczalniki i ich mieszaniny.Szczególnie korzystnymi rozpuszczalnikami sa weglo¬ wodory aromatyczne, weglowodory chlorowcowane, estry, 50 etery, amidy i kwasy.Podczas reakcji mozliwe jest tworzenie sie izomerów geometrycznych cis-trans przy podstawnikach w poloze¬ niu a, przy czym reakcje te wchodza w zakres wynalazku.Chlorowcowanie zwiazków o wzorze 2, w którym Y ma 55 znaczenie rózne od grupy aminowej zachodzi latwo, w in¬ nych przypadkach trudniej, zwlaszcza trudno w polozeniu, w którym byly wprowadzone atomy chlorowca/Jednakze, pierwszenstwo zadanego polozenia w stosunku do innych pozycji w czasteczce poddawanej chlorowcowaniu jest 60 male i to dla róznych zwiazków rózne.Innych czynników ograniczajacych Y od wyzej wymie¬ nionych nie stwierdzono w odniesieniu do reakcji chlorow¬ cowania lecz- w nastepujacych reakcjach bierze sie pod uwage 1) latwe odblokowanie to jest usuwanie grup ochron^ 65 nych) przy czym w którym Y oznacza, grupe- hydroksylowa*111107 5 ?oraz 2) zdolnosc do cyklizacji z wytworzeniem zadanego zwiazku cefemowego o wzorze 4. Zwiazki o wzorze 2, w których Y ma znaczenie inne niz grupa hydroksylowa ulegaja cyklizacji nieskutecznie i niewydajnie. Z tych wzgledów znaczenie Y jest ograniczone do grupy hydro¬ ksylowej i podstawionej grupy aminowej jak wyjasniono powyzej.Wedlug schematu 2 odblokowanie, to jest usuwanie grup ochronnych zwiazku o wzorze 1 moze byc przepro¬ wadzone przez traktowanie zwiazku o wzorze 1 wodnym roztworem kwasu z otrzymaniem zwiazku tiazolinoazety- dynowego i przez traktowanie zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza karbonowa grupe acylowa, kwasem Lewisa.( Cyklizacje wedlug schematu 3 przeprowadza sie przez poddanie zwiazku o wzorze 3 dzialaniu I) kwasu, II) za¬ sady lub III) rozpuszczalnika ewentualnie w obecnosci katalizatora.I) Do zakwaszenia srodowiska reakcji stosuje sie kwasy mineralne, kwasy karboksylowe oraz inne kwasy Organicz¬ ne lub ich sole ze slabymi zasadami albo kwasne sole wymienionych kwasów ze zwyklymi zasadami obejmujacy¬ mi sole metali alkalicznych oraz korzystnie kwasy Lewisa w rozpuszczalniku aprotycznym.II) Jako zasady do alkalizowania srodowiska reakcji uzywa sie slabe zasady. Mozna stosowac. równiez zasady Lewisa.III) Katalizator stosowany do cyklizacji moze stanowic katalizator obojetny lub zasadowy zel krzemionkowy, tlenek glinu, ziemie okrzemkowa lub forsil.W pewnych przypadkach cyklizacja ma miejsce pod dzialaniem samego rozpuszczalnika np. rozpuszczalnika o wyzszej polarnosci obejmujacego amidy, takie jak szescio- metylofosforotrójamid, dwumetyloformamid, formamid itd. oraz alkohol i wode.Korzystnie, reakcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku podczas ogrzewania lub chlodzenia albo w temperaturze pokojowej. Ewentualnie mieszanine reakcyjna miesza sie w atmosferze gazu obojetnego.Korzystnymi rozpuszczalnikami sa rozpuszczalniki po¬ larne. Ogólnie reakcja postepuje szybko w temperaturze pokojowej, przy czym wytwarza sie zwiazki cefamowe i cefemowe z wysoka wydajnoscia.Zwiazki o wzorze 2 sa równiez nowe i reprezentowane wzorem 2a i 2b, w których R, B, R, R', X i Y maja wyzej podane znaczenia.Korzystnymi podstawnikami ugrupowania ABN- sa grupy ftalimidowe, fenoksyacetamidowa i fenyloacetamido- wa, dla X sa grupy metylowa, i 2,2,2-trójchloroetylowa, dla k sa grupy Ill-rz.-butoksykarbonylowa, cyklopropylo- metoksykarbonylowa, dla Y sa grupy alkilenoaminowa o 4—8 atomach wegla, morfolinylowa-4, dwualkiloaminowa o 2—6 atomach wegla a dla R' sa grupy benzylowa i feno- ksymetylowa.Zwiazki o wzorze 2a i 2b, w których Y oznacza dwu- podstawiona grupe aminowa wytwarza sie znanym spo¬ sobem na drodze reakcji przedstawionych na schemacie 4 w temperaturze okolo -^3Ó*C do 0°€, przy tzym we wzorach wystepujacych w tym schemacie A, B, R, X, maja wyzej podane znaczenia.Jezeli R i B oznaczaja atomy wodoru i A Oznacza grupe fenyloacetylowa lub fenoksyacetylowa wówczas podstaw¬ niki te moga byc polaczone z utworzeniem pierscienia Azetydynotiazolinowego. ^ .Sposób ten mozna przeprowadzac w jednym naczyniu reakcyjnym bez koniecznosci wydzielania produktu przejs- 6 ciowego i rozpuszczalników reakcji dla kazdego etapu otrzymania zwiazku enaminowego.Wytwarzanie enamin powyzszym sposobem i chlorow¬ cowanie, odblokowanie grupy tiolowej oraz cyklizacje 5 wedlug schematów 1—3 mozna prowadzic w jednym na¬ czyniu, mianowicie bez wydzielania produktów przejscio¬ wych lub rozpuszczalników, stosowanych w reakcjach z otrzymaniem 80% wydajnosci lub wyzszej wydajnosci zwiazku cefemowego o wzorze 4 ze zwiazku o wzorze 2a 10 i 2b, w których X oznacza grupe hydroksylowa. Innymi slowy reakcje te mozna traktowac po prostu jako jedna reakcje. W tym przypadku stosuje sie rozpuszczalnik od¬ powiedni do wszystkich reakcji. W tym przypadku odpo¬ wiednim przykladem sa rozpuszczalniki eterowe, np. 15 czterowodorofuran, czterowodoropiran i dioksan, roz¬ puszczalniki amidowe, np. dwumetyloformamid, dwu- metyloacetamid i szesciometylofosforotrójamid oraz roz¬ puszczalniki weglowodorowe, np. chloroform, chlorek metylenu i dwuchloroetan. 20 Jak juz stwierdzono powyzej, sposobem wedlug wyna¬ lazku wyzsze wydajnosci mniej skomplikowana metoda od bardziej kosztownych penicylin uzyskuje sie cenne zwiazki 3-hydroksy-3-cefamowe.Podane przyklady I-XIV ilustruja sposób wytwarzania 25 substratów.Przyklad I. Do roztworu 100 mg estru metylowego kwasu a- [4-merkapto-3-/ftalimido-2-ketazetydynolo-l] -a- -/1-hydroksyetylideno/-octowego w 3 ml czterowodoro- furanu dodaje sie 100 ml chloromrówczanu benzylu i mie- 30 szanine chlodzi sie do temperatury —65 °C. Do roztworu dodaje sie 60 mg trójetyloaminy i miesza w ciagu 1 godziny.Pp ogrzaniu do temperatury pokojowej, mieszanine odpa¬ rowuje sie.Po oczyszczeniu pozostalosci na zelu krzemionkowym 35 otrzymuje sie 160 mg estru metylowego kwasu a- [4-benzy- loksykarbonylotio-3-ftalimido-2-ketazetydynylo-l] -a-/l- -benzyloksykarbonyloetylideno/-octowego. Wydajnosc 94%.Produkt koncowy nie zawiera izomeru w polozeniu a.CHC1 IR w: v 3 1790, 1780, 1730 cm-1. 40 max * 3 NMR w: 5 CDC13 0,00—7,50 m4H, 7,40s5H, 7,30 s5H, 6,27 d/5Hz/lH, 5,90 d/5Hz/lH, 5,27 s2H, 5,17 s2H, 3,70 s3H, 2,47 s3H.Przyklad II. Do roztworu 50 mg estru metylowego 45 kwasu a-/4-merkapto-3-ftalimido-2-ketazetydynylo-1/-a-f * /1-hydroksyetylideno/-octowego w 2 ml czterowodorofu- ranu dodaje sie 50 mg estru cyklopropylometylowcgo kwasu chloromrówkówego i mieszanine chlodzi sie do tempera¬ tury —65 ÓC, nastepnie dodaje sie 30 mg trójetyloaminy 50 w 0,5 ml czterowodorofuranu. Po mieszaniu w ciagu 1 godziny, mieszanine ogrzewa sie powoli^do temperatury pokojowej, odparowuje pod obnizonym cisnieniem i oczysz¬ cza chromatograficznie na zelu krzemionkowym z uzyciem benzenu zawierajacego 5% eteru. Otrzymuje sie 61 mg 55 estru metylowego kwasu a-[4-cyklópropylometoksykarbo- nylotio-3-ftalimido-2-ketazetydynylo-1] na-1-cyklopropylo- metoksykarbonyloksyetylideno/octanowego z wydajnoscia 79%. Produkt ten jest mieszanina izomerów geometrycznych podstawionych w polozeniu a (okolo 3:2). 60 ., CHCr3 ' \ IR: v max 1790, 1780, 1730 cm-1.NMR: g CDC13 8,0O^-7,60 m4H, 6,18 d/5H*/3/5H, 6,10 d/5Hz/2/5H, 5,85/5Hz/3/5H, 5,78 d/5Hz/2/5H, 4,30—3,80 m4tt, $$7 SÓ/Sft, 3,82 s9/5H, 2,53 s6/*H, U 247 s9/5H, 1,60-^0,90 m2H, O5*-©,10 m8H. (111 107 8 Przyklad III. Do roztworu estru 2,2,2-trójchloro- etylowego kwasu a-[4-/2-benzotiazolilo/dwutio-3-fenoksy- acetamido-2-ketazetydynylo-1 [-a- /1-hydroksyetylideno/oc¬ towego w czterowodorofuranie dodaje sie chlcrek kwasowy oraz trójetyloamine i mieszanine poddpje sie reakcji w ciagu 1—3 godzin i poddaje obróbce znanymi sposobami z otrzy¬ maniem 1) estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-[4-/2-ben- zotiazolilo/dwutio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo-l] -a- /1-metanosulfonyloksyetylideno/octowego.CHC1 IR: v 3 3440, 1795, 1753, 1698, 1640, 1602 cm-1. max ' NMR: 5 CDCI3 2,70 s3H, 3,38 s3H, 4,6 m4H, 5,25 d/5Hz/lH, 5,78 d/5Hz/lH, 6,8—8,0 m 10H; 2) estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-[4-/2-ben- zotiazolilo/dwutio- 3 -fenoksyacetamido- 2 -ketazetydynylo- -1 [-a-/l-tolueno-p-sulfonyloksyetylideno/octowego, CHC1 IR:v 3 3420, 1780, 1770, 1685 cm-1. max ' ' ' NMR: 8 CDCI3 2,28 s3H, 2,50.s3H, 4,55 s2H, 4,63 Bq/12Hz/2H, 5,08, d/7,5Hz/lH, 5,78 d/Hz/lH, 6,65— —8,22 m 14H; 3) estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[4-/2-benzotia- zolilo/-dwutio-3-fenoksyacetamido- 2 -ketazetydynylo- 1/- -a- /1-cyklopropylometoksykarboksyetylideno/octowego.CHC1 IR: v 3 3420, 1780, 1685, 1640 cm-1. max NMR: o CDCI3 0,05—1,52 m5H, 2,47 s3H, 3,95+4,02 d/2H/, 4,50+4,58 s2H, 4,80—5,40 m4H, 6,67—8,13 ml4H. 4) estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-[4-/2-ben- zotiazolilo/-dwutio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo- -1] -a-11-cyklopropylometoksykarboksyetylideno/octowego.CHC1 IR: v ma 3 3450, 1790, 1690, 1650 cm-1.NMR: 8 CDCI3 0,13—1,55 m5H, 2,52 s3H, 4,10 d/7Hz/ /2H, 4,53 ABq/12Hz/2H, 4,62 s2H, 5,11 d/7,5Hz/lH, 5,75 d/5Hz/lH, 6,72—8,07 mlOH.Przyklad IV. Do roztworu 904 mg estru-p-nitro- benzylowego kwasu a- [4-cyklopropylometoksykarbonylotio- - 3 -fenoksyacetamido- 2 -ketazetydynylo- 1] -a-/l-hydro- ksyetylidenooctowego w mieszaninie 9,5 ml czterowodoro- furanu i szesciometylofosforotrójamidu (20:1) dodaje sie 0,26 ml chlorku metanosulfonylu i 0,37 ml trójetyloaminy.Po 2 godz. mieszanine wlewa sie do wody z lodem i ekstra¬ huje chloroformem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje, otrzymujac 1,12 g estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[4-cyklopropylometoksykarbonylotio- 3 -fenoksy¬ acetamido - 2 -ketazetydynylo- l/-a-/l -metanosulfonylo- ksyetylideno/octowego w postaci piany koloru zóltego. cno IR: v 3 3426, 1785, 1722—1704, 1640, 1601, 1160, 1175, 986 cm-1.NMR: 5 CDCI3 0,32—1,25 m5H, 2,57 s3H, 2,72 s3H, 3,99 d/7Hz/2H, 4,55 s2H, 5,33—5,99 m4H, 6,82—7,62 m7H, 8,21 d/8,5Hz/2H.Prowadzac acylowanie w sposób analogiczny otrzymuje sie: 1) ester p-nitrobenzylowy kwasu a- [4-cyklopropylome- toksykarbonylotio- 3 -fenoksyacetamido - 2 -ketazetydyny¬ lo-1 [-a-/l-metoksykarbonyloksyetylideno/octowego, CHC1 IR: 5 ~ 3 1780,1731,1643,1612, 1601 cm-1. max NMR: 5 CDCI3 0,2—1,33 m5H, 2,34 m3/2H, 2,50 s3/2H, 3,74 s3/2H, 3;83 s3/2H, 3,97 d/7Hz/2H, 4,52: s2H, 5,26 s2H, 5,53—6,00 m2H, 6,79—7,24 m9H. 2) ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu a- [4-/o-nitrofe- nylo/-dwutio- 3 -fenoksyacetamido- 2 -ketazetydynylo-1]- 5 -a- /1-cyklopropylometoksykarbonyloksyetyjideno/octowe¬ go.CHC13 20 25 IR: 3430, 1781, 1750 sh, 1685, 1640 cm-1.NMR: 5 CDC13 0,2—1,4 m5H, 2,50 s3H, 4,13 d/8K2/ 10 /2H, 4,53 ABq/12Hz/2H, 4,56 s2H, 5,15 dd/5,8Hz/lH^ 5,43 d/5Hz/lH, 6,8—8,4 mlOH.Przyklad V. Do roztworu 695 mg soli srebrowe) estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a- [4-merkapto-3- -fenoksyacetamido - 2 - ketazetydynylo-1 ] -a- /1-hydroksy¬ etylideno/octowego w 8 ml szesciometylofosforotrójamidu dodaje sie mieszanine 480 mg estru cyklopropylometylowe- go kwasu chloromrówkowego oraz 180 mg trójetyloaminy i mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny.Nastepnie mieszanine wlewa sie do wody z lodem i eks¬ trahuje benzenem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie przez chromato- grafowanie na zelu krzemionkowym, otrzymujac 650 mg estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-[4-cyklopropylo- metoksykarbonylotio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydyny- lo-l] -a-/l-cyklopropylometoksykarbonyloksyetylideno/oc¬ towego z wydajnoscia 64,4%.Produkt ten jest mieszanina (okolo 4:3) izomerów geometrycznych podstawionych w polozeniu a.CHC1 30 IR:v 3 3440, 1785, 1720 cm-1. max ' NMR: 5 CDCI3 0,1—1,3 mlOH, 2,4 s3H, 4,0 m3H, 4,60 s2H, 4,83 s2H, 5,2—6,1 m2H, 6,8—7,5 m6H.Przyklad VI. Do roztworu 1,12 g estru p-nitroben¬ zylowego kwasu a-[4-cyklopropylometoksykarbonylótio-3- -fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo-l] - a- / 1-metanosulfo- nyloksyetylidenooctowego w 11 ml benzenu dodaje sie 0,26 ml morfoliny podczas chlodzenia lodem i mieszanine utrzymuje sie w ciagu nocy w temperaturze 10°C. 40 Mieszanine reakcyjna przemywa sie woda, suszy i od¬ parowuje pod obnizonym cisnieniem. Oczyszczanie otrzy¬ manej pozostalosci (Ig) chromatograficznie na zelu krze¬ mionkowym (10 g) z zastosowaniem mieszaniny benzenu: octan etylu (1:2) daje 602 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu ct-[4-cyklopropylometoksykarbonylotio- 3 -fenoksy¬ acetamido- 3 -ketazetydynylo-1]-a-/l-motfolinoetylideno/ /octowego w postaci piany.CHC1 IR:v 3 3430, 1774, 1694 br, 1604, 1150 cm-1. max 50 NMR: 8 CDCI3 0,22 m5H, 2,27—2,40 s3H, 3,43 m4H, 3,77 m4H, 4,02 d/6,4Hz/2H, 4,57 s2H, 5,05—5,27 m3H, 5,89 d/5,4Hz/lH, 4,12—7,65 m7H, 8,23 d/8,4Hz/2H.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej z odpowiednich metanosulfonianów wytwarza sie: 1) ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu a-[4-/benzotiazo- lilo/-dwutio-3-fenQksyacetamido-2-ketazetydynylo-1] -a-/l- -piperydynoetylideno/octowego.^ CHC13 60 IR: v max 3440, 1773, 1690, 1600 cm-1.NMR: 8 CDCI3 1,68 brs6H, 2,4 brs/3H, 3,36 brs/4H, 4,63 m4H, 5,0—5,7 m2H, 6,8—8,0 mlOH. 2) ester p-nitrobenzylowy kwasu a[4-/2-benzotiazolilo] - -dwutio-3-fenoksyacetamido-2-keta2etydynylo-l] - a-/l -pi- 65 perydynoetylideno/octowego, ' ,111107 9 10 NMR: 5 CDC13 1,63 brs6H, 2,33 brs3H, 3,3 brs4H, 4,53 s2H, 5,0—5,5 m4H, 6,8—8,2 ml4H.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej, z odpowiednich chlorków wytwarzasie ' 1) ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu a-[4-cyklopropy- 5 flometoksykarbonylotio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydyny- lo-l] -a-/l-piperydynoetylideno/octowego, CH€13 IR: v 3440, 1780, 1710, 1695 cm-1. max 20 NMR: 8 COCI3 0,2—1,3 m5H, 1,67 brs6H, 2,40 lub 10 2,27 s3H, 3,35 brs4H, 3,98 d/7Hz/lH, 4,57 s2H, 4,73 s2H, 5,13—6,07 m2H, dla tych izomerów. 2) ester 2,2,2-trójchlorpetylowy kwasu a-[4-/benzotia- :zolilo/-dwutio-3 -fenoksyacetamido - 2- ketoazetydynylo-1] - -a-/1-piperydynoetylideno/octowego wymieniony powyzej. 15 Przyklad VII. Do roztworu 504 mg estru p-nitro- benzylowego kwasu a- [3-fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2,6- -dwuazebicykl- [3,2,0] -hepten-2-ylo-6 [-a- /1-hydroksyetyl i- deno/octowego w 8 ml czterowodorofuranu wkrapla sie, podczas chlodzenia, 0,13 ml chlorku metanosulfonylu i 0,23 ml trójetyloaminy. Po 3 godzinach mieszanine od¬ parowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza w chlorku metylenu, przeplywa woda, suszy nad siarczanem magnezu i odpa- ^rówuje.Pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na 15 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10% wody z zasto¬ sowaniem mieszaniny benzenu: octan etylu (5:1). Otrzy¬ muje sie 353 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3-fe- noksymetylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo [3,2,0] -he- pten-2-ylo-6[-a-/l-metanosulfonyloksyetylidenooctowego w postaci bezbarwnej piany.Produkt nie zawiera izomerów geometrycznych w polo¬ zeniu et CHC1 IR:v 3 1780, 1730 cm-1. 30 35 NMR: 8 CDCI3 2,60 s3H, 3,18 s3H, 4,58+4,88 ABq/ /14Hz/2H, 5,24 s2H, 5,92+6,08 ABq/5Hz/2H, 6,73— —8,20 m9H.Przyklad VIII. Do roztworu7 940 mg estru p-nitro- 40 benzylowego kwasu a-[3-fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2, 6- -dwuazabicyklo- [3,2,0] hepten-2-ylo-6] -ct-/l-hydroksyety- lideno/octowego w 5 .ml dwumetyloformamidu zawieraja¬ cego 10% czterowodorofuranu dodaje sie 456 mg chlorku tolueno-p-sulfonylu. Po ochlodzeniu do temperatury 45 —70 °C, roztwór miesza sie z 0,3 ml trójetyloaminy.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej, wlewa do wody i ekstrahuje octa¬ nem etylu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparo¬ wuje. Otrzymana pozostalosc chromatografuje sie na zelu 90 krzemionkowym zawierajacym 10% wody z zastosowa¬ niem benzenu zawierajacego 5% octanu etylu. Otrzymuje sie 644 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3-fenoksy- metylo-7-ket0b4-tie-2, 6-dwuazabicyklo [3, 2, 0]hepten- -2-ylo-6] -/1-tolueno-p-sulfenyloksyetylideno/octowego. 55 CHC1 IR: v mSiX 3 1785, 1735 cm-1.NMR: 8 GDC13 2,45 s3H, 4,75+4,20 ABq/14Hz/2H, .5,15 s2H, 5,77 s2H, 8,30—6,60 ml 3H.Przyklad IX. Do roztworu 298 mg estru p-nitroben- 60 zylowego kwasu a- [3-fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2, 6- -dwuazabicyklo/-[3, 2, 0] hepten-2-ylo-6 [-a-/l-metanosuI- fonyloetylideno/octowego w 3 ml benzenu dodaje sie -w temperaturze 7—10 DC 0,095 ml morfoliny. Po 130 .minutach mieszanine reakcyjna saczy sie, a przesacz wlewa 65 sie do wody z lodem i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem ma¬ gnezu i odparowuje. Otrzymuje sie 284 mg estru p-nitro¬ benzylowego kwasu a- [3-fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2,6- -dwuazabicyklo [3, 2, 0] -hepten-2-ylo-6] -a-/l-morfolino- etylideno/-octowego w postaci piany z wydajnoscia 97,1%.Produkt jest mieszanina (okolo 1:1) izomerów geome¬ trycznych przy podstawniku w polozeniu -o.CHC1 IRrv 3 1768, 1685, 1612, 1603 cm-1. max .NMR: 8 CDCI3 1,90 slH, 2,42 slH, 3,17—3,43 m4H, 3,52—3,83 m4H, 4^87 s2H, 3,21 s2H, 5,58—6,00 m2H, 6,80—8,22 m9H.Przyklad X. Do roztworu 1,52 g estru 2,2}2-trój-. chloroetylowego kwasu a- [3-fenoksymetylo-7-keto-4-tia- ^2, 6-dwuazabicyklo [3, 2, 0] hepten-2-ylo-6] -a-/l-metano- sulfonyloksyetylideno/-octowego w 30 ml benzenu dodaje sie 0,48 ml morfoliny w temperaturze 10 °C. Po mieszaniu w ciagu 1 godziny mieszanine przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Otrzymana pozostalosc oczyszcza sie chro¬ matograficznie na zelu krzemionkowym, przy czym uzys¬ kuje sie 0,76 g estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a-/3-fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2,6-dwuazabicyklo [3,2,0] hepten-2-ylo-6] -8-/1-morfolinoetylideno/octowego z wy¬ dajnoscia 50%.Produkt jest mieszanina izomerów przy podstawniku w polozeniu a.NMR: 8 ODCI3 1,88+2,42 s3H, 3,1—3,9 m8H, 4,73 ABq/12Hz/2H, 4,95 s2H, 5,7—6,2 m2H, 6,8—7,5 m5H.Przyklad XI. Do roztworu 500 mg estru p-nitro¬ benzylowego kwasu a-[3-fenok6yetylo-7-keto-4-tia-2, 6- -dwuazabicyklo [3, 2, 0[-hepten-2-ylo-6[-a-/l-hydroksy- etylideno/octowego w 20 ml czterowodorofuranu podczas mieszania i chlodzenia lodem wkrapla sie 200 mg estru metylowego kwasu chloromrówkowego i 216 mg trój¬ etyloaminy. Po 1 godzinie mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody lodowej i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje, otrzymujac 546 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[3-fenoksy- metylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo[3, 2, 0]hepten- -2-ylo-6] -a-/l-metoksykarbonyloksyetylideno/-octowego w postaci piany z wydajnoscia 97%.Produkt jest mieszanina (okolo 2:1) izomerów geome¬ trycznych w polozeniu a.CHC1 IR: v max3 1783, 1732, 1642, 1612, 1600 cm-1.NMR: 8 CDCI3 1,95 slH, 2,47 s2H, 3,68 slH, 3,80 s2H, 4,54+4,86*ABq/14Hz/4/3H, 4,86 s2/3H, 5~,25 s3H, 5,73— —6,03 m2H, 6,70—8,16 m9H.Przyklad XII. Do roztworu 450 mg estru 2,2,2-trój¬ chloroetylowego kwasu a-[3-benzylo-7-keto-2, 6-dwuazo- -4-tia-bicyklo] 3, 2, 0] hepten-2-ylo-6] -a-/l-hydroksyety- lideno/octowego w 7 ml chlorku metylenu dodaje sie 0,093 ml chlorku metanosulfonylu oraz 0,48 ml trójetylo¬ aminy w temperaturze —25 °C i mieszanine utrzymuje sie w tej samej temperaturze w ciagu 40 minut.Do wytworzonego roztworu estru 2,2,2-trójchloroetylo¬ wego kwasu a-[3-benzylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicy¬ klo [3 2, 0] hepten-2-ylo-6] -a-/l-metanosulfonyloksyetyIi- deno/octowego wkrapla sie 0,142 ml morfoliny i miesza¬ nine miesza sie w ciagu 1,3 godziny. Mieszanine reakcyjna przemywa sie woda, suszy i odparowuje, otrzymujac po¬ zostalosc, z której, po oczyszczeniu chromatograficznym111 107 11 12 na zelu krzemionkowym zawierajacym 10% wody, otrzy¬ muje sie 205 mg estni 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu a- [3-benzylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo [3, 2, 0] - -hepten-2-ylo-6] -a-/1-morfolinoetylideno/octowego.Produkt jest mieszanina (okolo 1:1,6) izomerów geome- 5 trycznych w polozeniu a.NMR: 8 CDC13 1,67+2,35 s[3H], 2,83—4,00 m8H, 2,31 s2H, 4,45+4,88 q/12Hz/:4,47 +4,83 q/12Hz/ [2H], 5,60—6,12 m2H, 7,22+ 7,23 .[5H]. 10 Przyklad XIII. Do roztworu 680 mg estru p-nitro- benzylowego kwasu a-[3-benzylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwu¬ azabicyklo [3, 2, 0] hepten-2-ylo-6] -a-/l-hydroksyetylide- no/octowego w 15 ml czterowodorofuranu dodaje sie podczas chlodzenia i mieszanine miesza sie w ciagu 1 go- 15 dziny. Krysztaly wydziela sie przez saczenie, a przesacz odparowuje.Pozostalosc w ilosci 800 mg oczyszcza sie chromato¬ graficznie na zelu krzemionkowym zawierajacym 10% wody i eluuje mieszanina benzen : octan etylu (2:1). 2Q Otrzymuje sie 609 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3-benzylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo [3, 2, 0] - -hepten-2-ylo-6] - /1-metanosulfonyloksyetylideno/octowego z wydajnoscia 76,6%.Produkt nie zawiera izomerów geometrycznych w polo- 25 zeniu a.CUCI IR: v 3 1784, 1728, 1700, 1614 cm-1. max ' ' ' NMR: 5 CDCI3 2,58 s3H, 3,00 s3H, 3,69 s2H, 5,18 s2H, 5,85+ 6,00 ABq/2H, 7,22+ 8,23m9H. 3Q Przyklad XIV. Do roztworu 609 mg estru p-nitro¬ benzylowego kwasu a- [3-benzylo-7-keto-4-tia-2,6-dwu- azabicyklo-[3, 2, 0] hepten-2-ylo-6]-a-/l-metanosulfony- loksyetylideno/octowego w 3 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze —15 °C 0,2 ml morfoliny i mieszanine 35 miesza sie w ciagu 50 minut w tej samej temperaturze.Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje.Oczyszczanie 569 mg uzyskanego produktu w postaci 40 piany przez chromatografowanie na zelu krzemionkowym (25 g) po eluowaniu mieszanina benzen : octan etylu (2:1) daje 452 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3-benzy- lo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo [3, 2, 0[hepten-2-ylo- -6] -a-/l-morfolinoetylideno/octowego w postaci piany 45 z wydajnoscia 75,5%.Produkt nie zawiera izomerów geometrycznych w polo¬ zeniu a.CHC1 IR: v max 3 1778 1695 1615 cm_1- 50 NMR: 5 CDCI3 2,37 sH, 3,80—3,73 m8H, 3,86 s2H, 5,20 s 3H, 5,73 +5,88 ABq/5Hz/2H. 7,15—8,28 m9H.Ponizsze przyklady XV-XXV ilustruja przedmiot wy¬ nalazku. Opisywane podwójne wiazanie umieszczone w polozeniu 3 oznacza obecnosc izomerów w odniesieniu 55 do podwójnego wiazania w polozeniu 3.Przyklad XV. W 14 ml czterowodorofuranu podczas chlodzenia do temperatury —40 °C rozpuszcza sie 939 g estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3-fenoksymetylo-7- 60 -keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo [3, 2, 0 [hepten-2-ylo-6 [- -*&/l-hydroksyetylideno/-octowego, dodaje 0,67 ml trój¬ etyloaminy oraz 0,187*ml chlorku metanosulfonylu, mie- sza w ciagu 30 minut w temperaturze —40°C i w ciaga 30 minut w temperaturze 0°G. 65 Do roztworu dodaje sie 0,209 ml morfoliny, miesza w ciagu 2 godz. w temperaturze 0°C, dodaje 393 mg N- -bromosukcynimidu, miesza w ciagu 1,5 godz. w tempera¬ turze 0°C, rozciencza 100 ml wody i ekstrahuje octanem etylu. Otrzymany ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje, uzyskujac 1,349 g produktu w postaci piany, która oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym zawierajacym 10% wody.Otrzymuje sie 81,7 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3-fenoksyetylo-7-keto-a-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo [3, 2,- 0,] hepten-2-ylo-6] -a-metanosulfonylo-a-acetylooctowego z wydajnoscia 7,5% 956,8 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3-fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicy¬ klo [3, 2, 0] hepten-2-ylo-6[-a-/l-morfolino-2-bromoetyli- deno/-octowego z wydajnoscia 77,5%, którego dane fi¬ zykochemiczne przedstawiono w tablicy 2 pod numerem 10 oraz 120,5 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[3- -fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo [3, 2, 0]- hepten-2-ylo-6]-a-/l-morfolinoetylideno/octowego z wy¬ dajnoscia 11,2%.Przyklad XVI. W 18 ml chlorku metylenu rozpusz¬ cza sie 278 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3-feno- ksymetylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo [3, 2, Ofhepten- -2-ylo-6] -a-/l-hydroksyetylideno/octowego, chlodzi do tem¬ peratury —20 °C, miesza, dodaje 0,05 ml chlorku metano¬ sulfonylu oraz 0,20 ml trójetyloaminy i miesza w ciagu 10 minut w atmosferze argonu.Do roztworu dodaje sie, podczas chlodzenia, 0,062 ml morfoliny, miesza w ciagu 15 minut, dodaje sie 97 mg N-chlorosukcynimidu, miesza w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze —20 °C, przemywa woda, suszy i odparowuje.Otrzymana pozostalosc w ilosci 368 mg oczyszcza sie chromatograficznie na 18,4 g zelu krzemionkowego zawiera¬ jacego 10% wody z zastosowaniem mieszaniny benzen : : octan etylu (1:1).Otrzymuje sie 106 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3-fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo- [3, 2,- 0] hepten-2-ylo-6] -a-/l-morfolino-2-chloroetylideno/-octo¬ wego z wydajnoscia 31,2%, 106 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3-fenoksy- metylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo- [3, 2, 0] -hepten- -2-ylo-6] -a-/l-morfolino-2-chloroetylideno /-octowego z wy¬ dajnoscia 31,2% oraz 134 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3-feno- ksymetylo-7-keto-4-tia-2,6-dwuazabicyklo [3, 2, 0] -hepten- -2-ylo-6] -a-/1-morfolinoetylideno/ - octowego z wydaj¬ noscia 42,0%.• CHC1 Widmo IR: v 3 1774, 1695, 1605 cm-1. max 3 3 Widmo NMR: 5 CDC13 3,34 m4H, 3,69 m4H, 4,59+ + 4,87 ABq/14/2H, 4,83 s2H, 5,23 s2H, 5,77+6,00 ABq/ /H/2H, 6,80—8,20 m9H.Przyklad XVII. W 14 ml dwuchlorometanu roz¬ puszcza sie 940 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3- -fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo [3, 2, 0]- -hepten-2-ylo] -a-/l-hydroksyetylideno/octowego, chlodzi do temperatury —25 °G dodaje 0,97 ml trójetyloaminy i 0,187 ml chlorku metanosulfonylu i prowadzi reakcje w ciagu 1,5 godziny.Do roztworu dodaje sie 0,209 ml morfoliny, utrzymuje go w temperaturze —25 °C w ciagu 1 godziny i dodaje roztwór bromu w czterochlorku wegla (32 mmoli bromu).Po 30 minutach mieszanine reakcyjna przemywa sie 5% wodnym roztworem wodoroweglanu sodu oraz woda*111 107 13 suszy i odparowuje. Otrzymana pozostalosc (1457 mg) oczyszcza sie przez chromatografowanie na 100 g zelu -krzemionkowego zawierajacego 10% wody z zastosowaniem mieszaniny benzen : octan etylu (2:1).Otrzymuje sie 132,8 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3-fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo [3, 2,- 0] hepten-2-ylo-6] -a-metanosulfonylo-o-/dwubromoacety- lo/octowego z wydajnoscia 8,8% i 1033,5 mg estru p-ni¬ trobenzylowego kwasu fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2, 6- -dwuazabicyklo [3, 2, 0] hepten-2-ylo-6] -a-/l-morfolino-2- -bromoetylideno/-octowego z wydajnoscia 83,7%, którego dane fizykochemiczne przedstawiono w tablicy 2 pod numerem 10.Przyklad XVIII. W 14 ml dwuchloroetanu rozpusz¬ cza sie 940 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3-feno- ksymetylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo [3^ 2, 0]hep- ten-2-ylo-6] -6-/1-hydroksyetylideno/octowego, chlodzi do temperatury —25 °C dodaje 0,61 ml trójetyloaminy oraz 0,17 ml chlorku metanosulfonylu i miesza w ciagu 1,5 godzin.Do rgztworu dodaje sie 0,209 ml morfoliny, utrzymuje w temperaturze —25 °C w ciagu 1,5 godzin, dodaje 2,2 mola bromu rozpuszczonego w 2,2 ml czterochlorku wegla i po 30 minutach w temperaturze —25 °C dodaje sie 5% roztwór wodny wodoroweglanu sodu, przemywa woda, suszy i odparowuje.Otrzymana pozostalosc (1,134 g) oczyszcza sie chroma¬ tograficznie na 100 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10% wody z zastosowaniem mieszaniny benzen i octan etylu (3:1). Otrzymuje sie 852,6 mg estru p-nitrobenzylo¬ wego kwasu a-[3-fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuaza¬ bicyklo] 3, 2, 0] -hepten-2-ylo-6] -a-/l-morfolino-2-bromo- etylideno/octowego z wydajnoscia 69%, którego dane fizykochemiczne przedstawiono w tablicy 2 pod numerem 10 oraz 1332,2 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[3- -fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo [3, 2, 0] - -hepten-2-ylo-6/6-metanosulfonylo-a-acttylooctowego z wy¬ dajnoscia 12,2%.Przyklad XIX. W 10 ml czterowodorofuranu roz¬ puszcza sie 1,06 g estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[4- -metoksymetylo-tio-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo- -1]-a-/1-hydroksyetylideno/-octowego, chlodzi do tem¬ peratury —40 CC w atmosferze azotu, dodaje 489 mg trój¬ etyloaminy rozpuszczonej w 1 ml czterowodorofuranu i 252 mg chlorku metanosulfonylu rozpuszczonego w 1 ml czterowodorofuranu, miesza w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze —40 °C i w ciagu 45 minut w temperaturze 0°C.Do roztworu dodaje sie 2Ó9 mg morfoliny rozpuszczonej w 1 ml czterowodorofuranu, utrzymuje w temperaturze 0°C w ciagu 2 godzin, dodaje 392 mg N-bromosukcynimi- du, utrzymuje w temperaturze 0°C, 1,5 godz., dodaje wody, wyosabnia wydzielona substancje oleista i ekstrahuje octanem etylu.Ekstrakt oraz substancje oleista laczy sie, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymana pozostalosc (1,4 g) oczyszcza sie chromatograficznie na 20 g zelu krze¬ mionkowego zawierajacego 5% wody. Uzyskuje sie 700 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [4-metoksymetylotio- -3-fenoksyacetamido-2-.ketazetydynylp-l] -a- /1-morfolinoe- tyfidenooctowego z wydajnoscia 52% oraz 170 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [4-metoksymetylotio-3-feno- iksyacetamido-2-ketazetydynylo-l [-a-/l-morfolinoetylideno/ /octowego z wydajnoscia 14%.Mieszanie 100 mg ^wytworzonego produktu z 0,3 ml 14 10% kwasu solnego w mieszaninie z 2 ml metanolu i 1 ml czterowodorofuranu w temperaturze 0 °C w czasie 90 minut y a nastepnie wyosobnienie przez rozcienczenie woda, od¬ parowanie, rozpuszczenie w chloroformie, przemycie 5 woda, suszenie nad siarczanem magnezu i odparowanie daje 70 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [4-metoksy- metylotio-3- fenoksyacetamido- 2 -ketazetydynylo- l[-a- -/l-hydroksy-2-bromo-etylideno/-octowego z wydajnoscia 78%. 10 CHC13 Widmo IR: v 1774, 1695, 1605 cm-1. max ' 5 Widmo NMR: 5 CDC13 3,43 s3H, 4,30 s2H, 4,5—4,7 m4H, 5,2—5,5 m4H, 6,8—8,3 mlOH, 12,2 sl/2H.Przyklad XX. W 10 ml chlorku metylenu rozpusz¬ cza sie 827 mg estru p-^nitrobenzylowego kwasu-a-p-ben- zylo-7-keto-4-tia-2, 6-awuazabicyklo [3, 2, 0] hepten-2- -ylo-6] -a-/1-hydroksyetylideno/-octowego, chlodzi sie do temperatury —20 °C, dodaje 2,2 mil M roztworu chlorku metanosulfonylu w chlorku metylenu i 2,2 ml IM roztworu trójetyloaminy w chlorku metylenu, miesza razem w ciagu 90 minut, chlodzi do temperatury —25 °C, dodaje 0,35 ml morfoliny, miesza w ciagu 65 minut, dodaje 340 mg N-bro- mosukcynimidu i miesza w ciagu 1 godziny.Mieszanine reakcyjna przemywa sie woda, suszy nad 25 siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymana pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na 30 g zelu krzemionko¬ wego zawierajacego 10% wody. Uzyskuje sie 710 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[3-benzylo-7-keto-4-tia-2, 6- -dwuazabicyklo [3, 2, 0] hepten-2-ylo-6-/-a-/l-morfolino- -2-bromoetylideno/octowego z wydajnoscia 65%.Pizyklad XXI. Przez rozpuszczenie pochodnych kwasu azetydynooctowego o wzorze 5 w rozpuszczalnika ewentualnym dodaniu dodatków, dodaniu reagenta bro- 35 mujacego i poddaje sie reakcji w odpowiedniej tempera¬ turze i czasie. Przemywa roztwór woda, suszy i odparowuje.Otrzymana pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym zawierajacym 10% wody. Odpa¬ rowuje frakcje zawierajace zadany zwiazek. Uzyskuje sie 40 bromowana pochodna kwasu azetydynooctowego o wzorze 6 wedlug schematu 5.Warunki poszczególnych reakcji przedstawiono w ta¬ blicy 1, a stale fizyczne w tablicy 2.Przyklad XXII. W 14 ml czterowodorofuranu roz- 45 puszcza sie 940 ml estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3- -fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo [3, 2, 0] - -hepten-2-ylo-6] -a-/1-hydroksyetylideno/octowego, dodaje 0,61 ml trójetyloaminy oraz 0,172 ml chlorku metanosulfo¬ nylu i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze od —15 50 do —20 °C.• - Do wytworzonego roztworu estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3-fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicy¬ klo [3, 2, 0] hepten-2-ylo-6] -a-/l-metanosulfonyloksyetyli- deno/octowego dodaje sie 0,209 ml morfoliny, miesza 55 w ciagu 1,5 godz. w temperaturze od —15 do —20 °C i w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C, otrzymujac roztwór estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3-fenoksymetyio-7- -keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo [3, 2, 0] hepten-2-ylo-6] - -a-/l-morfolinoetylideno/octowego, który chlodzi sie do 60 temperatury —15 °C, dodaje 0,174 ml pirydyny i po 5 mi¬ nutach 2,1 ml roztworu bromu w czterochlorku wegla (1 mol/litr), miesza w ciagu 15 minut w tej samej tempera¬ turze, wlewa do 50 ml wody, ekstrahuje 50 ml octanu etylu.Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem ma- 65 gnezu i odparowuje do otrzymania 1,7 g pozostalosci.111 107 15 16 Tablica 1 Reak¬ cja nr 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Zwiazek o wzorze 5 R1 2 wzór 7 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 15 wzór 15 wzór 15a wzór 15 wzór 15 R2 3 wzór 8 wzór 11 wzór 8 wzór 8 wzór 8 wzór 14 wzór 14 R3 4 | -CH3 -CH2C6H4- NO, -CHC13 -CH2C6H4- N02 -CH2C6H4- N02 -CH2CC13 -CH2C6H4- N02 -CH2CC13 -CH2C6H4- N02 -CH2CC13 -CH2C6H4- N02 -CH2C6H4- N02 X (mg) 5 wzór 9 (463) wzór 12 (690) wzór 13 (446) wzór 12 (602) wzór 12 (172) wzór 13 (200) wzór 13 (134) wzór 12 (762) wzór 12 (234) wzór 12 (200) wzór 16 (312) wzór 9 (494) Reagent bromuja¬ cy (mg) 6 NBS 250 NBS 195 NBP 135 NBP 181 Br2 18,5 NBS 50 NBS 33 NBS 278 NBS 85 NBS 80 Br2 40 Br2 40 Rozpusz¬ czalnik (ml) 7 CC14 30 CHCI3 7 CHCI3 30 CH2C12 6 CH2C12 2 CH2C12 6 CH2C12 6 CHCI3 40 CHC13 3 CHCI3 10 THF + + CC14 2 + 0,5 THF + + CC14 8,6 + + 0,96 Dodatki (mg) 8 ABIN kat.QHSN 20 LHDS 1,4 mmol LHDS 1,8 mmol Reakcja (Temp. czas 9 i reflux 6 godz. temperatu¬ ra pokojowa 1 godz. pokojowa; 0°C30min. 0°C w godz. —20 GC 15 min. —60 CC 2 godz. —50 °C 40 min. 0°C 1 godz. pokojowa 80 min. 0°C 30 min. —78 °C 1 godz. —78 °C 40 min.Zwiazek 0 wzorze 6 uzysk, (mg) 10 452 670 393 672 193 (miesza¬ nina 3:2) 209 97 537 166 177 23 197 ' wydaj¬ nosc (%) 11 1 87 78,6 100 100 94 66 61,6 62 50 35 ABJN = azobisizobutyronitryl kat. = ilosc katalityczna NBS = N-bromosukcynimid THF = czterowodorofuran LHDS = szesciometylodwusilazanlitu Tablica 2 Zwiazek o wzorze 6 — wlasciwosci Nr zwiaz¬ ku 1 1 ~ 2 Ri 2 wzór 7 wzór 10 R2 3 wzór 8 wzór 11 ' R3 4 -CH3 -CH2C6H4- N02 X 5 wzór 9 wzór 12 Temp. topnienia 0°C 6 137— —140 Piana IR: (vCHCl3 cm-1) max 7 1800, 1795, 1740 3400, 1782, 1720, 1680 NMR:5CDC13 1 [tfczby w nawiasach pokazuja wartosci Hz] 8 1 0,05—1,60 ml0H,3,80—4,30m4H, 3,90 + 3,98s3H, 4,50+4,72ABq(10) 1H, 4,92slH, 5,95d/5/lH, 6,25d/ /5/1H, 7,68m4H f | 3,00—3,50m4H, 3,50—3,90m4H, 4,38s2H, 4,47s, 5,00—5,34m5H, 5,50d/5/ +5,77d/5/lH/Ca 3:2 6,70—8,25 ml5H. |111 107 17 18 c.d. tablicy 2 1 1 | 2 3 4 5 6 7 8 9 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 15 wzór 15 wzór 15 1 1 1 3 wzór 8 wzór 8 wzór 8 wzór 14 wzór 14 * 4 -CH2CC13 -CH2C6H4 N02 -CH2C6H4- N02 -CH2C6H4- N02 -CH2CC13 -CH2C6H4- N02 -CH2C6H4- N02 -CH2C6H4- N02 5 wzór 13 wzór 13 -OH wzór 13 wzór 13 wzór 17 wzór 9 wzór 12 6 zólta piana — i. olej piana zólty 1 olej . 7 | 8 | 3440, 1780, 1700, 1550, 1150 3426, 1779, 1695, 1603, 1145 3426, 1781, 1710— —1690, 1601, 1148 3440, 1780,1695, 1600 3440, 1781, 1698, 1600 1795, 1700 1785, 1732, 1600, 1172 1775, 1690 0,2—l,3m5H, l,72brs6H, 3,38brs 4H, 3,98d/12/2H, 4,55s2H, 4,75s 2H, 4,33—4,70m2H, 5,17—5,50m 5,72d/5/ +5,92d/6/lH, 6,80—7,53 m6H. | 0,23—l,27m5H, 3,16—3,59m4H, 3,74—3,94m4H, 4,05d/6/2H, 4,50—4,7im4H, 5,07—5,40m3H, 5,80dd/10,5/lH, 6,82—8,33m9H. | 0,23—l,27m5H, 4,01d/7/2H, 4,27+4,33d2H, 4,55s2H, 5,10— —5,35m3H, 5,88d/5/lH, 6,83— ^7,64m7H, 8,22d/9/2H. | l,67brs6H, 3,33brs4H, 4,5m4H, 5,0—5,5m4H, 6,8—8,2ml4H. | l,68brs6H, 3,38brs4H, 4,4—4,9 m6H, 5,0—5,8m2H, 6,8—8,2 mlOH. | 2,50s3H, 4,22+4,71ABq/14/2H, 4,81s2H, 5,19s2H, 5,75s2H . | 0,30—l,07m5H, 3,88—4,78m6H, 5,27s2H, 5,97d2H, 6,77—7,53 m7H, 8,17d2H. [ 3,30m4H, 3,73m4H, 4,50+4,95 ABq/14/2H, 4,87s2H, 5,25s2H, 5,75+ 5,96ABq/4/2H, 6,66—8,23 m9H. 1 Oczyszczanie pozostalosci chromatograficznie na zelu krzemionkowym zawierajacym 10% wody daje z frakcji eluowanych mieszanina benzenu i octanu etylu (2:1) 1,109 g estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[3-fenoksyme- tylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo [3, 2, 0] hepten-2-yIo- -6/-a-/2-bromo-l-moifolinoetylideno/octowego z wydaj¬ noscia 89,7%, którego dane fizykochemiczne przedstawiono w tablicy 2 pod numerem 10 oraz 85 mg estru p-nitroben- zylowego kwasu a-[3-fenoksymetylo-7-keto-4-tia-2, 6- -dwuazabicyklo [3, 2, 0] hepten-2-ylo-6] -a-/2-bromo-l-mo- rfolinoetylo/-a-metanosulfonyIooctowego z wydajnoscia 7,7%.-Postepujac w sposób analogiczny do opisanego i sto¬ sujac zamiast czterowodorofuranu 14 ml N,N-dwumetylo- formamidu otrzymuje sie ten sam produkt odpowiednio w ilosci 910 mg z wydajnoscia 73,6% i 100 mg z wydaj¬ noscia 9,0%.Przyklad XXIII. W 30 ml bezwodnego czterowodo¬ rofuranu wytwarza sie zawiesine 2,265 g estru p-nitroben- zylowego kwasu a-[3-benzylo-7-ketoetylideno/-2, 6-dwu- aza-4-tiabicyklo- [3, 2, 0] hepten-2-ylo-6] -a-/-l-hydroksy- etylideno/octowego, wkrapla roztwór 1,11 g trójetyloaminy oraz 630 mg chlorku metanosulfonylu w 2 ml czterowodo¬ rofuranu w temperaturze 1—2°C i miesza w ciagu 25 rri\- nut.Do wytworzonego roztworu estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[3-benzylo-7-keto-2, 6-dwuaza-4-tiabicyklo [3, 2,- 0] hepten-2-ylo-6] -a-/l-metanosulfonyloksyetyiideno/-octo¬ wego dodpje sie roztwór 480 mg morfoliny w 2 ml cztero¬ wodorofuranu i miesza w ciagu 15 minut z otrzymaniem 40 45 50 55 60 roztworu estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3-benzylo-7- -keto-2, 6-dwuaza-4-tiabicyklo [3, 2, 0] hepten-2-ylo-6] -a- -/1-morfolinoetjlideno/-octowego, chlodzi go do tempera¬ tury —20 °C, dodaje 396 mg pirydyny oraz 5 ml roztworu bromu w czterochlorku wegla (1 mol/litr) wlewa po 15 minutach do rozcienczonego roztworu kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu.Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem ma¬ gnezu i odparowuje. Po oczyszczeniu otrzymanej pozo¬ stalosci na zelu krzemionkowym (50 g) z frakcji eluowanej mieszanina benzenu zawierajaca 10% octanu etylu otrzy¬ muje sie 2,36 g estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3-ben- zylo-7-keto-2, 6-dwuaza-4-tiabicyklo [3, 2, 0] hepten-2- -ylo-6] -a-/2-bromo-l-morfolinoetylideno/octowego z wy¬ dajnoscia78%. _ CHC1 Widmo IR: v 3 1770, 1690, 1610 cm-1. max Produkt ten bez wydzielania z roztworu mozna rozcien¬ czyc 5% kwasem solnym (10 równowazników molowych) oraz metanolem i mieszac w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godz. z otrzymaniem estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenyloacetamido-3-hydroksycefemo-3-karboksylo- wego-4 z wydajnoscia ponad70%. ^ Przyklad XXIV. W 60 ml czterowodorofuranu roz¬ puszcza sie 4,84 g estru dwufenylometylowego kwasu a-[3-benzylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicykio [3, 2, 0]- -hepten-2-ylo-6] -a-/1-hydroksyetylideno/-octowego, chlo¬ dzi do temperatury —20 °C, dodaje, podczas mieszania, 65 2,84 ml trójetyloaminy, wkrapla 0,82 ml chlorku metano-111 107 19 20 'sulfonylu do uzyskania roztworu barwy zóltej i reakcje kontynuuje sie w ciagu 30 minut.Do wytworzonego roztworu estru dwufenylometylowego kwasu a-[3-benzylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo [3, 2,- 0] hepten-2-ylo-6] -a- /1-metanosulfonyloksyetylideno /octo¬ wego dodaje sie w temperaturze —40 °C 0,96 ml morfoliny, miesza w ciagu 3,5 godz., dodaje 0,77 ml pirydyny, otrzy¬ mujac roztwór estru dwufenylometylowego kwasu a- [3- -benzylcH7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo [ 3,2, 0] hepten-2- -ylo-6] -a-/1-morfolinoetylideno/octowego, chlodzi do tem¬ peratury —40 °C, dodaje 0,49 ml bromu i miesza w ciagu 30 minut, uzyskujac ester dwufenylometylowy kwasu a- [3-benzylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo [3, 2, 0] - -hepten-2-ylo-6] -a-/2-bromol-l-morfolinoetylideno/octo¬ wego.Do tego roztworu wkrapla sie 72 ml 5% kwasu solnego oraz 60 ml metanolu, miesza w ciagu 3 godzin w tempera¬ turze pokojowej i utrzymuje w lodówce w ciagu nocy.Mieszanine reakcyjna odparowuje sie otrzymujac pozosta¬ losc, która rozpuszcza sie w chlorku metylenu, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Oczysz¬ czenie 5,83 g otrzymanej pozostalosci na 150 g zelu krze¬ mionkowego zawierajacego 10% wody daje z frakcji eluo- wanych mieszanine benzenu i octanu etylu (4:1), po re¬ krystalizacji z heksanu, 3,51 g estru dwudenylometylowego kwasu 7-fenyloacetamido- 3 -hydroksycefamo- 3 -karboksy- lowego-4 o temperaturze topnienia 93—96°C, z wydaj¬ noscia 70%.CHC1 IR: v 3 3410, 1782, 1674, 1610 cm-1. max NMR: 8CDC13 3,20 s2H, 3,64 s2H, 4,97 d/4Hz/lH, 5,66 dd/9:4/lH, 6,77 d/9Hz/lH, 6,90 slH, 7,35 ml5H.Przyklad XXV. W 5 ml chlorku metylenu rozpusz¬ cza sie 452 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3-ben- zylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo [3, 2, 0] hepten-2-ylo- -6] -a-/1-morfolinoetylideno/octowego, dodaje 170 mg N-bromosukcynimidu w temperaturze —20°C, miesza w ciagu 80 minut, wlewa do wody lodowej i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje.Oczyszczanie 461 mg otrzymanej pozostalosci na 25 g zelu krzemionkowego daje z frakcji eluowanej mieszanine benzenu i octanu etylu (2:1) 289 g estru p-nitrobenzylowe¬ go kwasu a- [3-benzylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo- - [3, 2, 0] hepten -2-ylo-6] -a-/2-bromo-l-morfolinoetyli- deno/octowego z wydajnoscia 54,5%.CHC1 IR:v 3 1770, 1690, 1610 cm-1. max ' 3 NMR: 8 CDCf3 3,00^3,74 m8H, 5,52 s2H, 4,47+4,71 ABq/13Hz/2H, 5,23 s2H, 5,68 d/4Hz/lH, 5,94 d/4Hz/lH, 7,20—8,25 m9H.Przeklad XXVI. W 6 ml 2imnego czterowodorofu- ianu zawiesza sie 453 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu a-[3-benzylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwiia2abicyklo [3, 2 0]- -her)teh-2-ylo-6] -a-/1-hydroksyetylideno/octowego w tem¬ peraturze —20 °C miesza sie 0,284 ml trójetyloaminy i mie¬ sza z otrzymaniem przejrzystego, roztworu. Do roztworu dodaje sie 83 ul chlorku metanosulfonylu i miesza przez 45 minut. 5 Nastepnie w temperaturze —-20°C dodaje sie 0,1 g dwumetyloaminy w 0,5 ml octanu etylu i roztwór miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 1,5 godz. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody z lodem i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemywa sie woda i suszy nad 10 siarczanem sodu, uzyskujac 480 mg estru p-nitrobenzylo¬ wego kwasu a- [3-benzylo-7-keto-4-tia-2, 6-dwuazabicyklo- [3, 2, 0] hepten-2-ylo-6] -a-/l-dwumetyloaminoetylideno/- octowego.CHCI3 Widmo IR: v 1763, 1675, 1608 cm-1. 15 max Otrzymany zwiazek enaminowy rozpuszcza sie w 6 ml czterowodorofuranu, chlodzi do —25 °C i wkrapla 82 ul pirydyny oraz 51 ul bromu. Po mieszaniu w tej samej temperaturze mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody 20 lodowej i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór ekstraktu suszy sie nad siarczanem sodu i zateza, otrzymujac 470 mg e^tru p-nitrobenzylowego kwasu a- [3-benzylo-7-keto-4- -tia-2, 6-dwuazabicyklo [3, 2, 0] hepten-2-ylo-6]-a-/2-bro- mo-1-dwumetyloaminoetylideno/octowego z wydajnoscia 25 84%.CHC1 Widmo IR: v 3 1770, 1690, 1680, 1610 cm-1. max ' ' 30 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych tpochodnych 0-laktamu o ogólnym wzorze 1, w którym kazdy z symboli A i B oznacza atom wodoru albo A i B razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza grupe ftalimidowa, fe- 35 nyloacetamidowa lub fenoksyacetamidowa albo razem z R tworza grupe o wzorze =C/R'/-, w którym R' oznacza grupe benzylowa lub fenoksymetylowa, R oznacza atom wodoru, grupe cyklopropylometoksykarbonylowa, Ill-rz. bu- toksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, metoksymetylo- 40 wa, acetylowa lub benzotiazolilo-2-tib, Hal oznacza atom chlorowca, X oznacza grupe hydroksylowa albo grupe estru metylowego, 2,2,2-trójchloroetylowegb, p-nitrobenzy¬ lowego, dwufenylometylowego lub Ill-rz.-butylowego, a jezeli R iB oznaczaja atomy wodoru i A oznacza grupe 45 fenyloacetylowa lub fenoksyacetylowa wówczas podstaw¬ niki te moga byc polaczone z utworzeniem pierscienia azetydynotiazolinowego, a Y oznacza grupe hydroksylowa lub dwupodstawiona grupe aminowa o 2—20 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, 50 w którym A, B, R, Hal i X maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z odczynnikiem chlorowcujacym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako odczynnik chlorowcujacy stosuje sie molekularny chloro¬ wiec lub N-chlorowcoamid. 55 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlo¬ rowcowanie przeprowadza sie w rozpuszczalniku Stano¬ wiacym chlorowcowany weglowodór, eter lub amid.111 107 A A :n. sr o CH N- 3 chlorowcowanie I \ COX Y ;n^_^sr J-k —c = c O i cox /CH Hal Y WZÓR 2. w SCHEMAT A B Q^N-C< M X .SR CH2HaL od blokowanie ¦» B O COX Y SH ^C=CYChLHaL I L COX . WZÓR 1 WZÓR 3 SCHEMAT 2 |vL ^SH A.B O NxCHC0CHoHal COX cyklizacja A.B- o^Ah COX WZÓR 3 WZÓR k SCHEMAT 3111 107 A O' -SR r,.. I i-i / '3 -c=c.'" I \ - CCX OH acv'lowan(9 su Jonowe akceptor Kwasowy A.'N SR L.H.B7 ^N /" '3 0 Vcy I \ A- A' SR CH B n -/ 3 COX. o-sulfonyi SCHEMAT 4 C=C.COX \_ U R O ¥ SR A—iN CH~ ^X COOR3 O SR N ,CH2Br r\x COOR3 WZÓR 5 WZÓR 6 SCHEMAT 5111 107 A.B / :n O' ^ N xc--.c; cox o li COCH-- •-J OCGCH-r R1 i \ CH-,.^ N o xc-c' WZÓR 3 ¦•^.p a Oh PhOCH2CN COX Y WZÓR 2b WZÓR 10 O N O -COCH2Ph N O WZÓR 7 WZÓR 11 WZÓR 12111 107 *0 -%3oj WZOR. 13 WZÓR \U OLOPh | 2 -N = C — WZOR 15 CH.Ph i 2 -N=C- WZOR 15a o - o II II °|SH7 -°fC6H4CH3 O 0 WZOR 16 WZOR 17 LDD Z-d 2 W Pab., z. 863/1400/81, n. 90+20 egz. Tl, Cena 45 zl PL