CS207655B2

CS207655B2 - Způsob přípravy halogenovaných 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo- [3,2,0]hept-2-enů

Info

Publication number: CS207655B2
Application number: CS787629A
Authority: CS
Inventors: Teruji Tsuji; Yoshio Hamashima; Mitsuru Yoshioka; Masayuki Narisada; Hiroshi Tanida; Taichiro Komeno; Wataru Nagata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1975-02-21
Filing date: 1978-11-22
Publication date: 1981-08-31

Description

(54) Způsob přípravy halogenovaných 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-enů

Předložený vynález se týká způsobu přípravy halogenovaných 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]-hept-2-enů obecného vzorce Ib

kde

R” je benzyl nebo fenoxymethyl,

Y je 1-morfolinyl a 1-piperidihyl,

X je 2,2,2-trichlorethoxyskupina, benzyloxyskupina, p-nitrobenzyloxyskupina, methoxyskupina a

Hal je atom halogenu, který se vyznačuje tím, že se halogenuje sloučenina obecného vzorce lib difenyl-

kde R', X a Y mají výše uvedený význam, reakcí s alespoň jedním molárním ekvivalentem molekulárního halogenu, N-halogenamidu nebo N-halogenimldu jakožto halogenačními činidly v halogenovaném uhlovodíku, jako je například dichlormethan, chloroform nebo chlorid uhličitý, v etheru, jako je například tetrahydrofuran, nebo v di-nižSí alkyl-nižší alkanamidu, jako je například dimethylformamid nebo v jejich směsi při teplotě -50 °C až +50 °C.

Sloučeniny obecného vzorce Ib jsou nové sloučeniny, které jsou cennými meziprodukty pro přípravu Δ^-cefemů (IV) podle následujícího reakčního schématu.

odstranění chránících skupin

_xCH₂Hal cyklizace

kde R', Hal, X a Y mají význam uvedený výěe a Y' je hydroxylová skupina a A a B jsou atomy vodíku nebo skupina chránící aminoskupinu.

Ve výěe uvedených vzorcích je ABN skupině aminoskupina nebo substituovaná aminoskupina. Uvedená substituovaná aminoskupina může být acylaminoskupina, hydrokarbylaminoskupina, hydrokarbylidenaminoskupina, silylaminoskupina, sulfenylaminoskupina nebo obdobné běžná chránicí skupiny obsahující do 20 atomů uhlíku, používané v chemii cefalosporinů nebo penicilinů.

Příklady acylů v těchto acylaminoskupinách jsou anorganické acyly, jako jsou uhlíkaté acyly (například alkoxykarbonyl, arylalkoxykarbonyl nebo aryloxykarbonyl), sírový acyl, fosforečný acyl (například dialkoxyfosfinyl, dialkoxythiofosfonyl, nebo alkoxyaminofosforoyl) a organické acyly, jako je alkanoyl, cykloalkanoyl, arylalkanoyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo alkylfosfonyl. Tyto skupiny mohou být tam, kde je to možné, přerušeny heteroatomem v řetězci nebo mohou být nenasycené nebo substituované, například atomem halogenu (například fluoru, chloru nebo bromu), dusíkatými funkčními skupinami (například aminoskupinou, hydrazinoskupinou, azidoskupinou, alkylaminoskupinou, alkylidenaminoskupinou, acyliminoskupinou, iminoskupinou, nebo nitroskupinou), kyslíkovými funkčními skupinami (například hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, arylalkoxyskupinou, aryloxyskupinou, acyloxyskupinou nebo oxoskupinou), sirnými funkčními skupinami (například merkaptoskupinou, alkylthioskupinou, arylalkylthioskupinou, arylthioskupinou, acylthioskupinou, thioxoskupinou, sulfoskupinou, sulfonylskupinou, sulfinylskupinou, alkoxysulfonylskupinou nebo aryloxysulfinylskupinou), uhlíkatými funkčními skupinami (například alkylem, alkenylem, arylalkylem, arylem, karboxyskupinou, karbonylskupinou, karbamoylem, alkanoylem, aroylem, aminoalkylem, arylalkanoylem, nebo kyanoskupinou) nebo fosforečnými funkčními skupinami (například fosfonoskupinou nebo fosforoylskupinou). A a B mohou též dohromady tyrořit diacylovou skupinu vícesytné kyseliny (například ftaloylskupinu, pyridin-2,3-dikarbonylskupinu, maleinoylskupinu nebo sukcinoylskupinu).

Výhodnějšími skupinami tohoto acylu mohou být acyly penicilinového postranního řetězce (například fenylacetyl, fenoxyacetyl, heptanoyl) nebo acyly, které jsou převeditelné na skupiny výhodné pro antibakteriální účinek konečných produktů (například atom vodíku, N-terc.butoxy-2-fenylglycinaminoskupinu, alfa-(1-karbomethoxy-1-isopropen-2-yl)-amino-alfa-fenylglycyl, 4-fenyl-2,2-dimethyl-5-exo-1,3-dimidazolidin-1-yl, alfa-difenylmethoxykarbonyl-alfa-fenylacetamidoskupinu).

Uhlovodíkové skupiny, které mohou být reprezentovány symboly A a/nebo B mohou být snadno odštěpítelné alifatické uhlovodíkové skupiny obsahující od 1 do 20 atomů uhlíku (například alkyl, alkenyl, arylalkyl nebo jiné alifatické uhlovodíkové skupiny) nebo snadno odštěpitelné monocyklické aromatické uhlovodíkové skupiny (například fenyl nebo pyrimidyl). Tyto skupiny mohou tam, kde je to možné, být přerušeny heteroatomem v řetězci nebo mohou být nenasycené nebo substituované substituentem (například atomem halogenu nebo dusíkatými funkčními skupinami, kyslíkatými funkčními skupinami, sirnými funkčními skupinami, uhlíkatými funkčními skupinami nebo fosforečnými funkčními skupinami). Λ a B mohou také tvořit dohromady dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu (například alkylen, arylalkylen, alkyliden, arylalkyliden, alfa-halogen- nebo alkoxyarylalkyliden, diarylmethyliden nebo eykloalkyliden), které mohou tam, kde je to možné, být přerušeny heteroatomem v řetězci nebo mohou být substituovány substituentem uvedeným výše, nebo které mohou být nenasycené.

Jestliže skupina A je acyl a skupina B je uhlovodík, mohou být spojeny dohromady spolu s atomem dusíku vázaným v poloze 7 cefemového kruhu a tvořit tak cyklickou skupinu (například 4-oxo-3-imidazolidinylový kruh).

Silylová (například trialkylsilylová) a sulfenylová (například fenylsulfenylová nebo o-nitrofenylsulfenylová skupina), které mohou být reprezentovány symboly A a/nebo B jsou běžné chránící skupiny pro aminoskupinu.

Příklady acylových skupin -A a B ve výše uvedeném vzorci jsou následující skupiny:

1. alkanoyl obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku

2. halogenalkanoyl obsahující od 2 do 5 atomů uhlíku,

3. azidoacetyl,

4. kyanoacetyl,

5. acylové skupiny vzorce λγ-CQQ *-CO— kde Q a Q’ jsou atomy vodíku nebo methyly a Ar je fenyl, dihydrofenyl nebo monocyklická heterocyklická aromatická skupina obsahující od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry a které mohou být substituovány inertní skupinou, například alkylem nebo alkoxylem obsahujícím od 1 do 3 atomů uhlíku, chlorem, bromem, jodem, fluorem, trifluormethylem, hydroxylem, kyanoskupinou, aminomethylem, aminoskupinou nebo nitroskupinou,

6. acylové skupiny vzorce * Ar-G-CQQ'-COkde G je atom kyslíku nebo síry a Ar, Q, Q' mají význam uvedený výše,

7. acylové skupiny vzorce

Ar-CHT-COkde Ar má význam uvedený výše a

T je i) aminoskupina, amoniová skupina, aminoskupina, substituovaná běžnými skupinami chránícími aminoskupinu, jako je benzyloxykarbonylskupina, alkoxykarbonylskupina obsahující od I do 4 atomů uhlíku, cyklopentyloxykarbonylskupina, cyklohexyloxykarbonylskupina, benzylhydryloxykarbonylskupina, cyklopropylmethoxykarbonylskupina, methansulfonylethoxykarbonylskupina, trifenylmethyl, 2,2,2207655

-trichlorethoxykarbonylskupina, guanidylkaramoylskupine, případně substituovaná ureidokarbonylskupina, alkanoýl obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku, pyronkarbonylskupina, thiopyronkarbonylskupina, pyridonkarbonylskupina, homocyklický ηώο heterocyklická, monocyklický aromatický acyl, případně substituovaný hydroxylem, nižší alkanoyloxyskupinou obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, atomy halogenu, trifluormethylskupinou nebo alkylem obsahujícím od 1 do 3 atomů uhlíku, aminoalkyl obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, atom halogenu, trifluormethyl nebo alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyalkyl obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku nebo aminoskupina chráněná ve formě ftalimidoskupiny nebo enaminů odvo- . zených od acetoacetátů, acetylacetonu, acetacetamidu nebo acetoacetonitrilu, ii) hydroxyskupina nebo acyloxyskupina obsahující od 1 do 7 atomů uhlíku, iii) karboxyskupina nebo alkoxykarbonylskupina obsahující od 2 do 7 atomů uhlíku, indanyloxykarbonylskupina, fenoxykarbonylskupina nebo *

iv) azidoskupina, kyanoskupina, karbamoylskupina, alkoxysulfonylskupina, sulfoskupina, nebo alkoxysulfonylskupina.

8. 2-sydnon-3-alkanoyl obsahující od 3 do 5 atomů uhlíku, ·

9. (2- nebo 4-pyridon-l-yl)acetyl,

10. 5-aminoadipoyl, 5-aminoadipoyl s chráněnou aminoskupinou aroylem nebo alkanoylem s 1 až 10 atomy uhlíku, chloralkanoylem s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylem s 2 až atomy uhlíku nebo 5-aminoadipoyl s chráněnou karboxyskupinou benzhydrylem, 2,2,2-trichlorethylem, trialkylsilylem, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, nitrobenzylem nebo methoxybenzylem a

11. aoyly vzorce

L-O-GOkde L je snadno odštěpitelná, případně substituovaná uhlovodíková skupina obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku (například 2,2,2-trichlorethyl), isobornyl, terč.butyl, 1-methylcyklohexyl, 2-alkoxy terč.butyl, benzyl, p-nitrobenzyl nebo p-methoxybenzyl).

Alternativně A a B mohou tvořit dohromady diaoylskupinu odvozenou od vícesytné kyseliny s 4 až 12 atomy uhlíku, alkyliden obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylmethyliden obsahující od 7 do 9 atomů uhlíku.

Ve výše uvedeném, příklady Ar skupin jsou furyl, thienyl, pyrryl, oxazolyl, isoxazo- · lyl, oxadiazolyl, oxatriazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl a dihydrofenyl, z nich každý je případně substituovaný atomem halogenu, alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylem, aminomethylem nebo alkoxylem s 1 až 3 atomy * uhlíku.

Postup podle předloženého vynálezu se může provádět reakcí sloučeniny vzorce lib s molekulárním halogenem, N-halogenamidem nebo N-halogenimidem jakožto halogenačním činidlem. Reprezentativní halogenační činidla příslušejí do níže uvedených kategorií.

x', BrCl, IBr, CgHjI.Xj, Ο^Ν.ΗΧ'.χ', Ο^ΝίΟΗ^Χ'.Χ^,

2. = NX' (alkyl)₄NX'.X', (acyl)NHX', (acyDgNX', kde alkyl nebo acyl obsahuje do 7 atomů uhlíku a x' je atom chloru, bromu nebo jodu.

Jestliže se tato halogenační činidla používají jako taková, která působí přes radikál halogenu, provádí se reakce působením tepla, světla, peroxidu, (perkyseliny, peroxidu, hydroperoxidu apod.), azosloučeniny (azobisisobutyronitrilu apod.) nebo jiného iniciátoru volných radikálů.

Jestliže se tato halogenační činidla používají jako taková, která působí přes kationty halogenu, provádí se reakce případně v přítomnosti činidla zachycujícího kyseliny (organické nebo anorganické báze, například uhličitan sodný, pyridin, chinolin, lutidin, diethylamin, triethylamin apod). Oniový ion vznikající výchozí sloučeniny se snadněji halogenuje za vzniku požadované sloučeniny ve vyěším výtěžku za mírných podmínek.

• Jestliže se tato halogenační činidla používají přes karbanionty výchozí sloučeniny, pak se výchozí sloučeniny nechají reagovat s činidlem vytvářejícím anion (hydridy alkalických kovů, amidy alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů, lithium dialkylamin, hexaalkyldisilazan lithný, trialkylamin,Grignardova činidla apod.) za vzniku karbaniontu, načež se provede reakce s halogenačním činidlem. Reakce se provádí v halogenovaném uhlovodíku, etheru nebo amidu jako rozpouštědlech při teplotě od -50 °C do +50 °C, s výhodou od -25 °C do 0 °C tak, aby se zabránilo vedlejším reakcím.

Rozpouštědla zahrnují halogenované uhlovodíky (methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, diohlorbenzen apod.), ethery (diethylether, ethylenglykol, dimethylether, tetrehydrofuran, tetrahydropyran, dioxan, morfolin, anisol apod.), amidy (dimethylformamid, dimethylacetamid, hexamethylfosfortriamid apod.) a jejich směsi.

Během reakce může proběhnout cis-trans isomerisaoe na substituentu v alfa-poloze geometrického isomeru, přičemž tato reakce je zahrnuta v rozsahu předloženého vynálezu.

Cyklizace se může provádět reakcí sloučenin obecného vzorce III s

i) kyselinou ii) bází nebo iii) rozpouštědlem, případně v přítomnosti katalyzátoru. Výchozí sloučeniny mají tenden oi cyklizovat se téměř automaticky a za různých mírných podmínek, přičemž cefemové sloučeniny se mohou izolovat v dobrém výtěžku.

Kyseliny použité zahrnují minerální kyselinu (například kyselinu chlorovodíkovou, bro movodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chloristou, kyselinu siřičitou), sulfonové kyseliny (například alkansulfonovou kyselinu, arylsulfonovou kyselinu), fosfonovou kyselinu, karboxylové kyseliny (například kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu halogenalkanovou, kyselinu štavelovou, kyselinu ftalovou) a ostatní organické nebo anorganické kyseliny nebo jejich sole se slabou bází (jako jsou například aromatické nebo alifatické báze, amoniak, kovy alkalických zemin, hliník, stříbro) nebo sole těbhto kyselin s běžnými bázemi včetně solí alkalických kovů. Lewisovy kyseliny se mohou také použít, s výhodou v aprotickém rozpouštědle.

Báze použité pro bázické prostředí zahrnují s výhodou tyto slabé báze. Silné báze (například hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu, terč.hydroxid amonný), se mohou použít za určitých mírných podmínek, neboí rozkládají výchozí nebo konečné sloučeniny, zejména beta-laktamy. Rovněž tak se mohou použít Lewisovy báze.

Katalyzátor pro cyklizaci může být neutrální nebo alkalický silikagel, kysličník hlinitý, diatomická hlinka, florisil a ostatní katalyzátory.

V některých případech cyklizace může probíhat působením rozpouštědla (například rozpouštědla vysoké polarity včetně amidů, jako je hexamethylfosfortriamid, dimethylformamid, formamid apod., alkoholů a vody). 7 některých případech polární rozpouštědla urychlují reakci. Předpokládá se, že reakce je výsledkem katalýzy halogenovodíkem produkovaným počáteční reakcí.

Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle za zahřívání nebo chlazení nebo při teplotě místnosti. V případě potřeby se reakční médium míchá v prostředí inertního plynu.

Výhodnými rozpouštědly jsou polární rozpouštědla, například alkoholy, karboxylové kyseliny, amidy, nitrily, nitrouhlovodíky, sulfoxidy, vodná rozpouštědla a rozpouštědla schopná vysoce rozpouštět výchozí materiály, například estery, ethery, halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla, která někdy usnadňují reakci. Reakce obecně probíhají rychle při teplotě místnosti a ve vysokých výtěžcích se získávají požadované cefemové nebo cefamové sloučeniny.

Konečným produktem je 3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylová kyselina nebo 3-oxocefam-4-karboxylové kyselina obecného vzorce 17. 7 některých případech substituenty v poloze 3 nebo 7 cefemového kruhu se mění během reakce, nebo zpracování a jako výsledek jsou odpovídající substituenty ve výchozích a vzniklých látkách různé. Případně tyto substituenty se mohou převést zpět nebo převést na jiné běžně známými metodami.

Halogenace, odstranění chránioí skupiny a cyklizace se mohou provádět v jednom stupni, jmenovitě bez izolace meziproduktů a bez odstraňování reakčních rozpouštědel.

Hěkteré výchozí materiály se připravují následujícími postupy.

Příprava 1

K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethylideh)acetátu (504 mg) v tetrahydrofuranu (8 ml) se přikape za chlazení ledem methansulfonylchlorid (0,13 ml) a triethylamin (0,23 ml). Po třech hodinách se směs odpaří a zbude odparek, který se rozpustí v methylenchloridu, promyje· vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním zbytku chromatografií na silikagelu obsahujícím 10 % vody (15 g) za použiti směsi benzenu a ethylacetátu (5:1) se získá p-nitrobenzyl-alfa- [3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetát (353 mg). Bezbarvá pěna.

Produkt neobsahuje geometrický isomer v poloze alfa. IČ: v ^HCl-j ₁ 7gq₍ < 730 cm“¹. NMR:5CDC1₃ 2.60, s, 3H, 3,18, s, 3H, 4,58 + 4,88, ABq, (14 Hz), 2H, 5,24, s, 2H, 5.92 + + 6.08, ABq, (5 Hz), 2H, 6.73 - 8.20, m, 9H.

P ti p r a v a 2

K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0] hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu (940 mg) v dimethylformamidu obsahujícím 10 % tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá p-toluensulfonylchlorid (456 mg). Po ochlazení na -70 °C se roztok smísí s triethylaminem (0,3 ml). Reakční směs se nechá ohřát pomalu na teplotu místnosti, nalije se do vody, a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu s 10 % vody použitím benzenu s 5 % ethylacetátu. Získá se p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo D,2,0] hept-2-en-6-yl?,alfa-( 1-toluen-p-sulfonyloxyethyliden)acetát (644 mg). l5:^vmax^{l3 1 785}> ^{1 735 NMR! 8 CDG1}3 ²’⁴⁵’ ^s’ ^3H’ ^{4,75 + 4}·²⁰» ^AB<1’ ^{(14 Hz)}’ ^2H’

5.15, s, 2H, 8.30 - 6.60, m, 13 H.

2076 55

Příprava 3

K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]alfa-(1-methansulfonylethyliden)acetátu (298 mg) v benzenu (3 ml) se přidá morfolin (0,095 ml) při 7 až 10 °C. Po 130 minutách se reakčňí směs filtruje a filtrát se naleje do ledové vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyí-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo-[3,2,0] hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolinoethyliden)acetát (284 mg). Pěna. Výtěžek 97', 1 %.

Produkt je směsí (asi 1:1) geometrických isomerů substituentu v poloze elfa.

IČ:v £^3 1 768, 1 685, 1 612, 1 603 cm^-’. NMR: δ CDCl-j 1.90, s, 1H, 2,42, s, 1H, 3.17 - 3,43, m, 4H, 3.52 - 3,83, m, 4H, 4.87, s, 2H, 5.21, s, 2H, 5,58 - 6.00, m, 2H, 6,80 - 8.22, m, 9H.

Příprava 4

K roztoku 2,2,2-trichlorethyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden>)acetátu (1,52 g) v benzenu (30 ml) se při teplotě pod 10 °C přidá morfolin (0,48 ml). Po jednohodinovém míchání se směs promyje vodou, vysuší a odpaří. Čištěním získaného zbytku chromatografií na silikagelu se získá 2,2,2-trichlorethyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0] hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-moťfolinoethyliden)acetát (0,76 g). Výtěžek 50 %.

Produkt je směsí isomerů substituentu v poloze alfa.

NMR: δ CDC1₃ 1.88 + 2.42, s, 3H, 3.1 - 3.9, m, 8H, 4.73, ABq, (12 Hz), 2H, 4.95, s,

2H, 5.7 - 6.2, m, 2H, 6.8 - 7,5, m, 5H.

Příprava5

K míchanému roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicykl·[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)-acetátu (500 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) se za chlazeni ledem přikape methylchlorformiát (200 mg) a triethylamin (216 mg).

Po jedné hodině se reakčni směs nalije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpařením se získá p-nitrobenzyl alfa- [3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0] hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methoxykarbonvloxyethyliden)acetát (546 mg). Pěna. Výtěžek 97 %.

Produkt je směsí (asi 2:1) geometrických isomerů v poloze alfa.

^lC:vmax^{l3 1 7S3}’ ^{1 732}> ^{1 642}> ^{1 612}> ^{1 600 cm}'· 8CDC1₃ 1.95, s, 1H, 2.47, s, 2H, 3.68, s, 1H, 3,80, s, 2H, 4.54 + 4,86, ABq, (14 Hz), 4/3H, 4.86, s, 2/3H, 5-25, s, 3H, 5.73 - 6.03, m, 2H, 6.70 - 8.16, m, 9H.

Příprava 6

K roztoku 2,2,2-trichlorethyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyklo[3,2,0] hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu (450 mg) v methylenchloridu (7 ml) se přidá při teplotě -25 °C methansulfonylchlorid (0,093 ml) a triethylamin (0,48 ml) a směs se udržuje při této teplotě 40 minut. K vzniklému roztoku 2,2,2-trichlorethyl alfa- [3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0] hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetátu se přikape morfolin (0,112 ml) a směs se míchá 1,3 hodiny. Reakčni směs se promyje vodou, vysuší a odpařením získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s 10 % vody a získá se 2,2,2-trichlorethyl-alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolinoethyliden)acetát (205 mg).

Produkt je směsí (asi 1:1,6) geometrických isomerů v poloze alfa.

NMR: 6 CDC1₃ 1.67, s, +2.35, s, (3H), 2.83 - 4.00, m, 8H, 2.31, s, 2H, 4.45 + 4,88, q, (12Hz), 4.47 + 4.83, q, (12Hz), (2H), 5.60 - 6.12, m, 2H, 7.22, s, +7.23, s, (5H).

Příprava 7

K míchanému roztoku p-nitrobenzyl alfa- [3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0] hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu (680 mg) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá za chlazení ledem methansulfonylchlorid (0,18 ml) a triethylamin (0,31 ml) a reakční směs se míchá jednu hodinu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a filtrát se odpaří. Čištěním odparku (800 mg) chromatografií na silikagelu s 10 % vody (25 g) se získá z frakcí eluovených benzenem a ethylacetátem (2:1)' p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetát (609 mg). Výtěžek 76,6 %.

Produkt neobsahuje geometrický isorner v poloze alfa.

^l5:vmax^l3 ' ⁷⁸⁴’ ^{1 728}’ ^{1 700}> ^{1 6,4 cm}”'·

NMR: 6 CDC1₃ 2,58, s, 3H, 3.00, s, 3H, 3.79, s, 2H, 5.18, s, 2H, 5.85 + 6.00, ABq, (5Hz), 2H, 7.22, s, +8.23, m, 9H.

Příprava 8

K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0] hept-2-en-6-yl -alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetátu (609 mg) v methylenchloridu (3 ml) se při -15 přidá morfolin (0,2 mol) a směs se míchá 50 minut při této teplotě. Reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří, čištěním získané pěny (569 mg) se chromatografií na silikagelu (25 g) získá z frakcí eluovaňých směsí benzenu a ethylacetátu (2:1) p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0] hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolinoethyliden)acetát (452 mg). Výtěžek: 75,5 %. Pěna.

Produkt neobsahuje geometrické isomery v poloze alfa. ^lCsvmax^{1;3 1 778}> ’ ⁶⁹⁵’ ^{1 6,5 cm}~’·

NMR: S CDC1₃ 2.37, s, 3H, 3.00 - 3.73, m, 8H, 3.86, s, 2H, 5.20, s, 3H, 5.73 + 5,88, ABq, (5Hz), 2H, 7.15 - 8.28, m, 9H.

Tyto produkty jsou také nové a odpovídají následujícímu vzorci lid,

R'

I

« (lid) cox kde R' a X mají význam uvedený výše, Y je uhlíkatá acyloxyskupina obsahující do 12 atomů uhlíku, disubstituovaná aminoskupina obsahující 2 až 20 atomů uhlíku nebo aromatická nebo alifatická sulfonylskupina obsahující 1 až 20 atomů uhlíku.

Výhodné skupiny pro Y jsou cyklopropylmethoxykarboxyskupina, karbobenzoxyskupina, methoxykarboxyskupina, alkylenaminoskupina s 4 až 8 atomy uhlíku, morfolin-4-yl, dialkylaminoskupina s 2 až 6 atomy uhlíku, alkansulfonyloxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku nebo arylsulfonyloxyskupina s 4 až 20 atomy uhlíku a pro R' benzyl a fenoxymethyl.

kde Ϊ je disubstituovaná aminoskupina,se mohou připravit následujízpůsoby^ jak jsou uvedeny v přípravách výše.

Sloučeniny Xld, čími reakcemi běžnými

acylace sulfonylem akceptor kyseliny

ch₃

O—sulfonyl

ch₃

N-, kde A, B, R a X mají význam uvedený výše, a přerušovaná čára znamená v případě, že R a B jsou atomy vodíku, a « je karboxylová acylová skupina, že substituenty mohou být spojeny a tvořit azetidinothiazolinový bicyklický kruh, při teplotě od -30 °C do 0 °C.

Postup se může provádět v jedné nádobě, zejména není nutné izolovat meziprodukty a odstraňovat reakční rozpouštědla v kterémkoli ze stupňů pro přípravu enaminu.

Příprava enaminů výše uvedeným způsobem a halogenace, odstranění chránící skupiny thiolu a cyklizace se mohou také provádět v jedné nádobě jmenovitě bez izolace kteréhokoli meziproduktu nebo i bez odstranění kteréhokoli rozpouštědla během reakce, přičemž se získá až do 80 % nebo více cefemové sloučeniny ze sloučeniny lid, kde i je hydroxyl. Jinými slovy, reakce se může provádět jednoduše jako jedna reakce. 7 případě rozpouštědel se vybírá takové rozpouštědlo, které je vhodné pro veškeré reakce. Typickými příklady jsou etherická rozpouštědla (například tetrahydrofuran, tetrahydropyran a dioxan), amidická rozpouštědla (například dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid) a halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla (například chloroform, methylenchlorid a dichlorethan).

Jak bylo uvedeno výše, předložený vynález je jednoduchý postup vycházející z levných penicilinů pro přípravu klíčových meziproduktů 3-hydroxy-3-cefemových sloučenin ve vysokém výtěžku.

Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.

Příklad

Rozpustí se p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-en-6-yl] -alfa-(i-hydroxyethyliden)acetát (939 mg) v tetrahydrofuranu (14 ml), roztok se ochladí na -40 °C, přidá se triethylamin (0,67 ml) a methansulfonylehlorid (0,187 ml) a realjční směs se míchá 30 minut při -40 °C a 30 minut při 0 °C. K tomuto roztoku se přidá morfolin (0,209 ml), reakční směs se míchá dvě hodiny při 0 °C, přidá se N-bromsukcinimid t393 mg) po 1,5 hodinovém míchání při 0 °C se zředí vodou (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Získaný extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpařením se získá pěna (1,349 g), která se čistí chromatografii na silikagélu obsahujícím 10 % vody a získá se p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-alfa-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-methansulfonyl-alfa-acetylacetát (81,7 mg, výtěžek 7,5 %), p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6fyl]-alfa-(1-morfolino-2-bromethyliden)acetát (956,8 mg, 77,5 %) a p-nitrobenzyl alfa-[3-fehoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo-[3,2,Q]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolinoethyliden)acetát (120,5 mg, výtěžek 11,2%).

Příklad 2

Rozpustí se p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(I-hydroxyethyliden)acetát (278 mg) v methylenchloridu, roztok se ochladí na -20 °C, za míchání se přidá methansulfonylehlorid (0,05 ml) a triethylamin (0,20 ml) a reakční směs se míchá 10 minut v atmosféře argonu. K tomuto roztoku se přidá za chlazení morfolin (0,062 ml) a míchá se 15 minut. Pak se přidá N-chlorsukcinimid (97 mg) reakční

207655 10 směs se míchá dvě hodiny při -20 °C, promyje vodou, vysuší se a odpaří. Čištěním získaného odparku (368 mg) chromatografií na silikagelu s 10 % vody (18,4 g) se použitím směsi benzenu a ethylacetátu (1:1) získá p-nitrobenzyl-alfo-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-en-6-yl] -alfa-(1-morfolino-2-chlorethyliden)acetát (106 mg,

31.2 %) a jS-nitrobenzyl-alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolinoethyliden)acetát (134 mg, 42,0 %}.

Příklad 3

Rozpustí se p-nitrobenzyl-alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0] hept-2-on-6-yl]-1-hydroxyethyliden)acetát (940 mg) v dichlormethanu (14 ml), roztok se ochladl na -25 °C, přidá se triethylamin (0,97 ml) a methansulfonylchlorid (0,187 ml) a reakce se nechá probíhat 1,5 hodiny. K tomuto roztoku se přidá morfolin (0,209 ml), reakční směs se udržuje na -25 °C jednu hodinu a přidá se roztok bromu v chloridu uhličitém (3,2 mmol bromu). Po 30 minutách se reakční směs promyje 5 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a vodou, vysuší a odpaří, čištěním získaného zbytku (1 457 mg) se chromatografií na silikagelu, obsahujícím 10 % vody (100 g) za použití směsi benzenu a ethylacetátu (2:1), získá p-nitrobenzyl alfa- [3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-methansulfonyl-alfa-(dibromaeetyl)acetát (132,8 mg, 8,8 a p-nitrobenzyl-alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0] hept-2-en-6yl]-alfa-(1-morfolino-2-bromethyliden)acetát (1 033,5 mg, 83,7 %).

Příklad 4

Rozpustí se p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]alfa-(1-hydroxyethyliden)acetát (940 mg) v dichlormethanu (14 ml), roztok se ochladí na -25 °G, přidá se třiethylamin (0,6, ml) a methansulfonylchlorid (0,17 ml), a reakční směs se míchá 1,5 hodiny.'K roztoku se přidá morfolin (0,209 ml), reakční směs se 1,5 hodiny udržuje na -25 °C, přidá se brom (2,2 mmol) rozpuštěný v chloridu uhličitém (2,2 ml) a po 30 minutách při -25 °C se přidá 5 % vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, promyje se vodou, vysuší a odpaří, čištěním získaného zbytku (1,134 g) chromatografií na silikagelu s ,0 % vody (100 g) za použití směsi benzenu a ethylacetátu (3:1) se získá p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-en-6-yl]alfa-(1-morfolino-2-bromethyliden)acetát (852,6 mg, 69 %) a p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-methansulfonyl-alfa-acetylacetát (1 332,2 mg, 12,2 «).

Příklad 5

Rozpustí se p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-alfa-(I-hydroxyethyliden)acetát (827 mg) v methylenchloridu (10 ml), roztok se ochladí na -20 °C, přidá se roztok methansulfonylchloridu (1 M v methylenchloridu,

2.2 ml) a roztok triethylaminu (1 M v methylenchloridu, 2,2 ml), reakční směs se míchá minut, ochladí se na -25 °G, přidá se morfolin (0,35 ml), míchá se 65 minut, přidá se

N-bromsukcinimid (340 mg) a reakční směs se míchá jednu hodinu. Reakční směs se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Čištěním zbytku chromatografií na silikagelu » obsahujícím 10 % vody (30 g) se získá p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0] hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolino-2-bromethyliden)acetát (710 mg). Výtěžek 65 %.

Příklad 6

Rozpustí se p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0Jhept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetát (940 mg) v tetrahydrofuranu (14 ml), přidá se triethylamin (0,61 ml) a methansulfonylchlorid (0,172 ml) a reakční směs se míchá jednu hodinu při -5 až -20 °C. K vzniklému roztoku p-nitrobenzyl alfa- [3-fenoxymethyl-71 1

-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl] -alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetátu, se přidá morfolin (0,209 ml), reakční směs se míchá 1,5 hodiny při -15 až -20 °C, a dvě hodiny při 0 °C, a získá se roztok p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0] hept-2-en-6-yl]-alfa-(i-morfolinoethyliden)acetátu, který se ochladí na -15 °C, přidá se pyridin (0,174 ml a pak po 5 minutách roztoku bromu v chloridu uhličitém (1 mol/litr, 2,1 ml) reakční směs se míchá 15 minut při stejáé teplotě, nalije se do vody (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (50 ml). Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a odpařením.se získá 1,7 g odparku. Čištěním odparku chromatografií na silikagelu s 10 % vody se z frakcí eluovaných směsí benzenu a ethylacetátu (2:1) získá p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo~4~this-2,6-diazabicyklo [3,2,0] hept-2-en-6-yl] -alfa-(2-brom-1-morfolinoethyliden)acetát (1,109 g, výtěžek 89,7 %), a p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0] hept-2-en-6-yl] -alfa-(2-brom-1-morfolinoethyl)-alfa-methansulfonylacetát (85 mg, výtěžek 7,7 %).

Obdobná reakce za použití N,N-dimethylformamidu (14 ml) místo tetrahydrofuranu poskyt₉ ne stejné produkty (9'0 mg, 73,6 % a 100 mg, 9,0 %).

Příklad 7 * Suspenduje se p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-ethyliden]-2,6-diaza-4-thiabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl] -alfa-(1-hydroxyethyliden)acetát (2,265 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) a přikape se k němu roztok triethylaminu ( 1 , i ¹ g) a methansulfonylchloridu (630 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) při teplotě 1 až 2 ^JC a reakční směs se míchá 25 minut.

K vzniklému roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3~benzyI-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetátu, se přidá roztok morfolinu (480 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml), a reakční směs se míchá 15 minut a získá se roztok p-nitrobenzyl alf a- [3-benzy 1-7-oxo-2,6-diaz a-4-thi.abicyklo [3,2,0] hept-2-en-6-yl] -alfa-( 1 -morfolinoethyliden)acetátu, který se ochladí na -20 °C, přidá se pyridin (396 mg) a roztok bromu v chloridu uhličitém (1 mol/litr, 5 ml), po i 5 minutách se nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním získaného odparku chromatografií na silikagelu (50 g) se z frakcí eluovaných směsí benzenu s 10 % ethylacetátu získá p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl] -alfa-(2-brom-5-morfolinoethyliden)acetát (2,36 g). Výtěžek 78 %.

Produkt se bez izolace z rcztoxu může zředit 5% kyselinou nhlorovodíkovou (10 mol ekvi

Valentů) a methanoleu a mícháním 3 hodiny při teplotě místnosti se získá p-nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát ve více než 70 % výtěžku.

Příklad 8 * Rozpustí se difenylmethyl alfa-[3-benzyl-?-.'.xo-4.-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetát (4,Sé g) v tetrahydrofuranu (60 ml), roztok se ochladí na -20 °C, přidá se za míchání triethylamin (2,84 ml) a k žlutému roztoku se přikape methansulfonylchlorid (0,82 ml) a reakční směs se nechá reagovat 30 minut. K vzniklému roztoku difenylmethyl-alfa-[j-benzyl-7~oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetátu se přidá morfolin (0,96 ml) při -40 °C, reakční směs se míchá 3,5 hodiny, přidá se pyridin (0,77 ml) k vzniklému roztoku difenylmethyl alf a- [3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0] hept-2-en-6-yl] -alf a-( 1 -morfolinoethyliden)acetátu, ochlazenému na -40 °C, se přidá brom, (0,49 ml), reakční směs se míchá 30 minut a 'získá se difenylmethyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0} hept-2-en-6-yl]-alfa-(2-brom-1-morfolinoethyliden)acetát ve výše než 70% výtěžku. K tomuto roztoku se přikape 5% kyselina chlorovodíková (72 ml) a methanol (60 ml) reakční směs se míchá tři hodiny při teplotě místnosti a nechá se stát přes noc v lednici. Reakční směs se odpaří, odparek se rozpustí v methyl nchlcridu, promyje se vodou, vysuěí síranem sodným a odpaří. Čištěním získaného odparku i. 5,83 g? chromatografií na silikagelu s 10 % vody (150 g) se z frakcí eluovanýeh směsí benzenu a ethylacetátu (4:1 po krystalizaci z n-hexanu) získá difenylmethyl 7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-eefem-4-karboxylát (3,51 g), t. t. 93 až 96 °C. Výtěžek: 70 %. IČ: v CHCI ₃ 3 410, 1 782, I 674, 1 610 cm^-1'. NMR: δ CDC1₃3.20, s, 2H, 3.64, s, 2H, 4.97, d, (4Hz), IH, 5.66, dd, (9:4), 1H, 6.77, d, (9Hz), 1H,

6.90, s, 1H, 7.35, m, 15H.

Příklad 9

Rozpustí se p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0] hept-2-en-6-yl] -alfa-(1-morfolinoethyliden)acetát (452 mg) v methylenchloridu (5 ml), přidá se N-bromsukcinimid (170 mg) při -20 °C a reakční směs se míchá 80 minut, nalije se do ledové vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čištěním získaného zbytku (461 mg) chromatografii na silikagelu (25 g) se z frakce eluované směsí benzenu a ethylacetátu (2:1) získá p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(2-brom-1-morfolinoethyliden)aeetát (289 mg).

Výtěžek 54,5 %. IČ: v , _770j , ₆₉₀₎ , g_{10 cm}~\ nmr_{: δ CDC1}^ _3>00 _ _{3-74> 8H>}

5,52, s, 2H, 4,47, +4.71, ABq, (13Hz), 2H, 5.23, s, 2H, 5.68, d, (4Hz), 1H, 5.94, d, (4Hz), 1H, 7.20 - 8.25, m, 9H.

Příklad 10

Rozpustí se derivát azetidinoctové kyseliny (1) v rozpouštědle, případně se přidá přísada, přidá se bromační činidlo a nechá se reagovat uvedenou dobu při uvedené teplotě. Roztok se promyje vodou, vysuší a odpaří.

Čištěním získaného odparku chromatografii na silikagelu obsahujícího 10 % vody a odpařením frakcí obsahujících požadovanou sloučeninu se získá brómovaný derivát azetidinooctové kyseliny (2). Reakční podmínky jsou uvedeny v tabulce I a fyzikální konstanty jsou uvedeny v tabulce II.

SR

CM <0

O ir\ m

ΓΌ

MS

CM *lt P <0 t*· cΓΊ

CM eσ\

0) o

P o

r~>

CL

OJ

P co £>

O o -+> ca w ρ o o c HP CL CO ΦΜ P s tí •H a

o co tí •H o a o o

o cn o

o cd a ri «το o

co ťi tí

Ή a

o

CO 'd

Ctf w

M >tí

PL.

a w

§ »tí

H

T3 xl>

P

K0 tí o

títí o

		tí			tí
		CO			CO
		tí			tí
		tí			tí
		<tí			<tí
		o			o	<0
		tí			tí	σ\
		Ό			Ό	n
		I	Μ-	Ά	£	O
m	ro	O	Η	O	CO	-t +
i—1	H	tí	O		tí	H
O	O	P	O	+	P	O M>
a	a O	ω			Φ	O
O Ή	O —	P	+	CM	P	+ CD

X o o-o

M tí

XD co a

o tí

CQ co >

CM

CJ * O 03

CM tí O 03 « d— o

ο=ω^ο o

i

CM a

o

O

0*0 o

I

T3

H £

P

0) a

co

X ω

tí

H a

P

		CM		CM	CM
		O		O	O
				a	a	co
	m	M·	ΓΊ
	H	a	H	a	a	Ό
	O	Ό	O	\0	\o	•H
v~ X	O	O	O	O	o	a
	CM	CM	CM	CM	CJ	•H
	w	ítí	a	a	a	tí
	o	O	o	o	o	•H
	o	O	o	o	o	O M
	¹	1	¹	1		r-H tí

		a	a		a	a
CO		a	Ctí	a	Ctí	&
		o	o	Ctí	o	o
44		CM	CM	CJ	CM	CM
	a	a	a	a	a	a
H		o	o	o	o	o

tí

XI t

tí a

co

EH

Slouče- R' X Y IČ (^v°ax^{l3 cm} ¹⁾ NMR (S^CI>C13) (čísla v závorkách značí nina č. interakční konstanty v H:

x OJ	X	X* OJ	X	·- X	X	X	X OJ	5?
w		OJ			OJ	X	LA	OJ	A	X~X	OJ
		ro		xř	x—s	Ol	a	ro	W
CO		t-		c—		σ*	X	<r	A	r~	Μ·
«s		OJ	•	v_x	s_z	X	’Τ	X	OJ	>-x
M-		«»	X	σ*	σ¹	<	·,		•k	σ*	rr
		LA	OJ	(M	í§	X	c—	PA	f—	X	X
··»			Ό			t—	1				«ii
X		»*	t—	lÁ	VO	Λ	OJ	•	··»	c—	o
CM		X		crs	CO	Tt	X	X	X	X	o
x-x		vo		*			•s	<·	OJ
		Θ	CO	«φ	LA	»«A	KO	a	a		KO
»—		CO		+		X		OJ	Ol	+	+
		t-	• vt	o	LA	Ol	• V»	X	cr	cr.	r-
cr			X	LA	0-	σ*	X		«.	A	r—
		•M·	t—			X	Ol	PA	A
		1	H		A	«3	a	\|	1	Kf	A
		co	cn			c-	LA	LA	CM
t—	•	co	LA	»%	• vs	so		OJ	C—	·*.
	X	n	·*	X	X		M	•s		X	X
	CJ	CA	t—		OJ	’Τ	KO	PA	A	•X	OJ
+	w		1	a	0]		1			s	ro
OJ	IA	• ·»	t-	PA	LA ·	·*	PA	<·*	•	Os	PA
OJ	t-	X	ř-	C-	OJ X	X	X	X	X	KO	OJ
	A	IA		«.	* CTs	X	o.	X	Tř	e.	r.
M·	LA	s	VO	<*Ί	ΙΑ a	a	LA	a	a	PA	LA
		c—			CA	LA		A	OJ
		o			·* OJ	crs		OJ	o
X	X		X	X	X *	r.	X		•t	X	X
PA	OJ	·—	OJ	-r	oj CO	PA	OJ	PA	A		Ol
ro	ω	1	no	a	ro I	l	L0	1	1	a	w
o	O	O	t-	o	C— KO	IA	LA	LA	Os	vf	PA
LA	--	PA	Os	PA	CO KO	O	cr	X	OJ	PA	X

<\l LA o in (Ú rj- vo PA 'ýoj -r pa Tt

O va

A

O o

tLA cr tpa

X

O

M·

X

VO o

O “CO -ζ o

I

OJ OJ o η > os f- r- VO

A O LA co o cc— vo ίro

XI)

X

X '8

O

O ίο o 00 LA t— LA n>

Φ

H o

'>3

P a

«—I >N

X co

B o

OJ

CO*

I o

co

Ό ο O A ( o o σ\ t— vo vo

O LA CO — t- vo

LA t- O C— VO

OJ	Ol	Oi	OJ
O	O	o			o
X	X	X			X
vj-	'J-	•M·	PA	PA	X
X	X	X	i—1	r-t	X
KO	KO	Ά	O	O	KO
O	O	O	O	O	CJ
OJ	Oi	OJ	OJ	OJ	Ol
X	X	X	X	X	X
O	o	o	O	o	o
o	o	o	o	o	o

I I I I I I

X	X	X		X
X	&	X	X	Λ	X
o	o	O	o	X	o
OJ	OJ	OJ	OJ	Ol	0
X	X	X	X	X	X
a	o	o	o	o	o

OJ

Vt LA VO ř í k 1 a d 11

Difenylmethyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,Q]hept-2-en-6-yl]-alfa·(1-hydroxyethyliden)acetát (4,84 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (60 ml), ochladí se na -20 °C, za míchání se přidá triethylamin (2,84 ml), k žlutému roztoku se přikape methansulfonylchlorid (0,82 ml)a nechá se reagovat 30 minut. K vzniklému roztoku difenylmethyl alfa- [3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyjtyliden) acetátu se při -40 °C přidá morfolin (0,96 ml) míchá se 3,5 hodiny a k vzniklému roztoku difenylmethyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(t-morfolinoethyliden)acetátu, ochlazenému na -40 °C, se přidá pyridin (0,77 ml), potom brom (0,49 ml) a reakční směs se míchá 30 minut. Získá se difenylmethyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0] hept-2-en-6-yl]-alf a- (2-brom-1 -morf olinoethyliden) acetát. Při teplotě místnosti se během 3 hodin přikape za míchání 5% kyselina chlorovodíková (72 ml) a methanol (60 ml) a reakční směs se nechá stát přes noc v lednici. Odparek získaný odpařením reakční směsi se rozpustí v methylenchloridu, promyje vodou, vysuší síranem

J sodným a odpaří. Získaný odparek (5,83 g) se čistí ehromatografii na silikagelu obsahujícím 10 % vody (150 g) a z frakcí eluovaných směsí benzenu a ethylacetátu (4:1) se získá difenylmethyl 7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-ceřem-4-karboxylát (3,51 g), který po krystalizaci z n-hexanu má t. t. 93 až 96 °C. Výtěžek 70 %. IČ:v ^^X3 3 410, 1 782, 1 674, • 1 610 cm NMR:δ ^υυυ±3 3,20s2H, 3,64s2H, 4,97d(4Hz)1H, 5,66dd (9:4Hz)!H, 6,77d(9Hz)1H,

6,90s1H, 7,35m15H.

Příklad 12

K míchané suspenzi p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu (9,06 g) v tetrahydrofuranu (120 ml) se v atmosféře dusíku přidá triethylamin (5,68 ml) při teplotě -20 °C a získá se čirý roztok. K tomuto roztoku se přidá methansulfonylchlorid (1,65 ml) a reakční směs se míchá 30 minut při stejné teplotě, načež se přidá morfolin (1,92 ml), směs se ohřeje na 0 °C a míchá se 5 hodin. Po ochlazení na -30 až -35 °C se přidá pyridin (1,54 ml) a brom (3,12 g) a reakční směs se míchá 20 minut, ohřeje se na teplotu lázně ledu a vody, přidá se 5% kyselina chlorovodíková (144 ml) a methanol (120 ml). Po 3 hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs nechá stát přes noc při 0 °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují a získá se p-nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát (6,678 g); t. t.

201 °C. Výtěžek 71 %.

Příklad 13

K roztoku benzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu (1,424 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá při teplo) tě -30 až -20 °C triethylamin (0,96 ml) a methansulfonylchlorid (0,28 ml), reakční směs se míchá 55 minut a získá se benzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabieyklo [3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetát, pak se přidá morfolin (0,40 ml) a reakční směs se míchá 5 hodin při -10 °C až 3 °C a získá se benzyl alfa-[3-benzyl-7-oxoy -4-thia-2,6-diazabieyklo [3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolinoethyliden)acetát. Po ochlazení na -35 °C až -30 °C se přidá pyridin (0,27 ml) a brom v chloridu uhličitém (1 mmd/ml;

3,2 ml), reakční směs se míchá 20 minut a získá se benzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6diazabicyklo [3,2,0jhept-2-en-6-yljJ-alf a- (1 -morfolino-2-bromethyliden) acetát, přidá se 5% kyselina chlorovodíková (13 ml) a methanol (50 ml) a stáním přes noc při 0 °C se provede hydrolýza a cyklizece a získá se požadovaný cefemový produkt. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbylý roztok se extrahuje ethylacetátem. Získaný extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší síranem sodným a čistí chromatografií na silikagelu obsahujícího ,0 % vody. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří. Krystalizací odparku ze směsi methanolu, etheru a hexanu se získá benzyl 7-fe* o . nylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát, t. t. 149 až 162 C.

NMR: δ CDC1₃ 3,28d2H, 3,63s2H, 4,98d(5Hz)1H, 5,30s2H, 5,60d4(5;8Hz)1H, 6,37d(8Hz)1H,

7,4s+7,4s 10H, 11,6brs1H. IČ:v ®θ^Χ3 3 420, 1 785, 1 680, 1 615 cm^-’.

Příklad 14

K roztoku benzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-áiazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu (2,12 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se při -30 °C přidá třiethylamin (1,42 ml) a methansulfonylchlorid (0,41 ml), reakční směs se míchá 70 minut a získá se benzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(methansulfonyloxyethyliden)acetát, pak se přidá morfolin (0,6 ml) a reakční směs se míchá 4 hodiny a 50 minut při 0 °C. Získá se benzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolinoethylidenlacetát, ke kterému se po ochlazení na -50 °C přidá pyridin (0,385 ml) a brom (0,25 ml) a po 30 minutovém míchání se získá benzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-bicyklo [3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-morfolino-2-bromethyliden)acetát, ke kterému se přidá 5% kyselina chlorovodíková (36 ml) methanol (42,5 ml) a tetrahydrofuran (12,5 ml) a získá se čirý roztok. Roztok se zahustí a vzniklý roztok se extrahuje ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zahuštěním se získá odparek (2,31 g). Čištěním odparku chromatografii na silikagelu obsahujícího 10 % vody se získá benzyl 7beta-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3~cefem-4-karboxylát (1,11 g), t.t. 126 až 127 °C.

Příklad 15

Při teplotě -30 až -20 °C se k roztoku benzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu (2,014 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) přidá třiethylamin (1,36 ml) a methansulfonylchlorid (0,40 nll) a reakční směs se míchá 45 minut. Získá se benzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetát, přidá se piperidin (0,60 ml), reakční směs se míchá 4 hodin při -10 °C až 0 °C a získá se benzyl alfa-[3-Benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo(3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-piperidinoethyliden)acetát, po ochlazení na -30 až -25 °C se přidá pyridin (0,38 ml) a roztok bromu v chloridu uhličitém (1 mmol/ml; 4,5 ml) a reakční směs se míchá 20 minut za vzniku benzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-piperidino-2-bromethyliden)acetátu, ke kterému se přidá 5% kyselina chlorovodíkové (18 ml) a methanol (70 ml) a reakční směs se udržuje přes noc při 0 °C, aby se provedla hydrolýza a cyklizace za vzniku cefemového produktu. Za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo a vzniklý roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší síranem sodným a čistí chromatografií na silikagelu obsahujícím 10 (6 vody. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří. Krystalizací odparku ze směsi methanolu, etheru a hexanu se získá benzyl 7beta-fenylacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylát (1,014 g), t. t. 149 až 162 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

17 Způsob přípravy halogenovaných 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-enů obecného vzorce Ib r' <

(Ib)

COX kde R'je benzyl nebo fenoxymethyl,

Y je 1-morfolinyl a 1-piperidinyl,

X je 2,2,2-trichlorethoxyskupina, benzyloxyskupina, p-nitrobenzyloxyskupina, difenylmethoxyskupina a Hal je atom halogenu, vyznačený tím, že se halogenuje sloučenina obecného vzorce lib

N^X S

CH, 'c=c;

(lib) cox kde R', X a Y mají výše uvedený význam, reakcí s alespoň jedním molárním ekvivalentem molekulárního halogenu, N-halogenamidu nebo N-halogenimidu jakožto halogenačními činidly v halogenovaném uhlovodíku, jako je například dichlormethan, chloroform nebo chlorid uhličitý, v etheru, jako je například tetrahydrofuran, nebo v di-nižší alkyl-nižší-alkalenamidu, jako je například čimethylformamid nebo v jejich směsi při teplotě -50 °C až +50 °C.