CS207656B2 - Způsob přípravy 2-oxo-3-acylamino-4-merkaptoazetidinů - Google Patents

Způsob přípravy 2-oxo-3-acylamino-4-merkaptoazetidinů Download PDF

Info

Publication number
CS207656B2
CS207656B2 CS78971A CS97178A CS207656B2 CS 207656 B2 CS207656 B2 CS 207656B2 CS 78971 A CS78971 A CS 78971A CS 97178 A CS97178 A CS 97178A CS 207656 B2 CS207656 B2 CS 207656B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
alpha
oxo
thia
hept
Prior art date
Application number
CS78971A
Other languages
English (en)
Inventor
Teruji Tsuji
Yoshio Hamashima
Mitsuru Yoshioka
Masayuki Narisada
Hiroshi Tanida
Taichiro Komeno
Wataru Nagata
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP50033808A external-priority patent/JPS5817460B2/ja
Priority claimed from CS101776A external-priority patent/CS207653B2/cs
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of CS207656B2 publication Critical patent/CS207656B2/cs

Links

Landscapes

  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

(54) Způsob přípravy 2-oxo-3-acylamino-4-merkaptoazetidinů
Předložený vynález se týká způsobu přípravy 2-oxo-3-acylamino-4-merkaptoazetidinů obecného vzorce I
R1GONH SH
kde R1 je benzyl nebo fenoxymethyl, p
R je atom vodíku nebo skupiny vzorců
Y
-CHR3-COX nebo -C=<Í!-CH2-Hal'
COX kde R^ je isopropenyl nebo atom vodíku,
X .je 1-morfolinyl, hydroxyl, methyl, dimethylaminoskupina, 1-piperidinyl, Hal' je atom halogenu,
X je p-nitrobenzyl, 2,2,2-trichlorethoxyskupina, p-nitrobenzyloxyskupina, benzyloxyskupina, terc.butoxyskupina, difenylmethoxyskupina, který se vyznačuje tím, že se thiazolinový kruh sloučenin obecného vzorce II R1 (II) N\ 2 O RZ
2 kde R a R mají výše uvedený význam, štěpí kyselinou, jako je například kyselina chloristá, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina oxelová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina trifluoroctová a chlorid rtutnatýv přítomnosti alespoň t molekulárního ekvivalentu vody v rozpouštědle, jako je například dichlormethan, chloroform, aceton, benzen, ethylacetát, dioxan, tetrahydrofuran, methanol nebo ethanol při teplotě -10 °C až 70 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou pojmenovat jako 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0j -hept-2-eny.
Výchozí materiál se může jřipravit například z odpovídajících esterů penicilín-1-oxidu působením methylfosfitů nebo reakcí jeho produktů běžně známými metodami.
Rozklad azetidinothiazolinové sloučeniny vodnou kyselinou je nová obecná reakce pro získání 4-merkapto-3-karboxy-acylamino-2-oxoazetidinových derivátů podle reakčního schéma
2 ' kde R a R mají výše uvedený význam.
Může se provádět také reakcí thiazolinoazetidinu vzorce II s kyselinou a vodou. Reakce vody je nutná pro štěpení thiazolinového kruhu za vzniku 4-merkapto- a 3-acylaminoazetldinového kruhu. Výhodná kyselina zahrnuje minerální kyseliny (například halogenovodíkové kyseliny, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chloristou, kyselinu chlornou), sulfonovou kyselinu (například alkansulfonovou kyselinu, arylsulfonovou kyselinu, arylalkylsulfonovou kyselinu, zejména alfa-halogenalkensulfonovou kyselinu, alfa-halogenkarboxylovou kyselinu, polykarboxylovou kyselinu, s výhodou kyseliny s disociační konstantou alespoň 0,01.
Fřesněji jsou tyto kyseliny silnými kyselinami, jako je například chloristá kyselina, trifluoroctová kyselina, trichloroctová kyselina, dichloroctová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina, trichlormethansulfonová kyselina, kyselina fluoroboritá, kyselina chlorovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina benzensulfonová, kyselina toluensulfonová, kyselina brombenzensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová apod.
Reakce se může provádět v rozpouštědlech, která zahrnují uhlovodíky (pentan, hexan, benzen, toluen apod.), halogenované uhlovodíky (methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorbenzen, atd.), estery (ethylacetát, butylacetát, methylbenzoát, apod.), ketony (aceton, cyklohexanon, benzofenon apod.), ethery (diethylether, ethylenglykol, dimethylether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxan, morfolin, anisol apod.), alkoholy (methanol, ethanol, ethylenglykol, benzylalkohol apod.), karboxylové kyseliny (kyselina octová kyselina propionová apod.), báze (butylamin, triethylamin, pyridin, pikolin apod.), amidy (dimethylformamid, dimethylacetamid, hexamethylfosforamid apod.), nitrily (acetonitril, benzonitril apod.), nitrované uhlovodíky, sulfoxidy (dimethylsulfoxid apod.), voda a jejich směsi.
Výhodnějšími rozpouštědly jsou polární rozpouštědla schopná rozpouštět vodu a kyselinu (například ethery, ketony, alkoholy, amidy, sulfoxid, voda), rozpouštědla schopná rozpouštět výchozí materiál II (například halogenované uhlovodíky, estery, ethery, ketony) a jejich směsi.
Jestliže se používá silná kyselina, mohou probíhat vedlejší reakce, například rozklad azetidinonového kruhu. Výtěžek se může zlepšit výběrem reakčních podmínek, například koncentrací, teplotou, reakční dobou apod. Obecně reakce probíhá při teplotě místnosti rychle, někdy během 10 minut až 1 hodiny a získá se požadovaná sloučenina ve vysokém výtěžku.
Produkty'jsou nestabilní vůči alkaliím a oxidaci. Proto se reakce a zpracování provádějí bez vystavování reakční směsi těmto podmínkám.
Některé výchozí sloučeniny se připravují následujícími postupy:
Příprava I
K roztoku p-nitrobenzyl alfa- [3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0] hept -2-en-6-ylj-alfa-( I-hydroxyethyliden)acetát (504 mg) v tetrahydrofuranu (8 ml) se přikape za chlazení ledem methansulfonylchlorid (0,13 ml) a triethylamin (0,23 ml). Po třech hodinách se směs odpaří a zbyde odparek, který se rozpustí v methylenchloridu, promyje se vodou, vysuší .síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním zbytku chromatografii na silikagelu obsahujícím 10 % vody (15 g) za použití směsi benzenu a ethylacetátu (5:1) se získá p-nitrobenzyl-alfa-|3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-en-6-yl] -alfa -(1-methansulfonyloxyethyliden)acetát (353 mg). Bezbarvá pěna.
CHCI ” 1
Produkt neobsahuje geometrický isomer v poloze alfa. IČ: vmax3 780» 1 730 cm
NMR: δ CDC13 2.60, s, 3H, 3.18, s, 3H, 4,58 + 4,88, ABq, (14Hz), 2H, 5.24, s, 2H, 5.92 + + 6.08, ABq, (5HZ), 2H, 6.73 - 8,20, m, 9H.
Příprava 2
K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-Žco-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2, oj hept -2-en-6-ylJ-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu (940 mg) v dimethylformamidu obsahujícím 10 % tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá toluen-p-sulfonylchlorid (456 mg). Po ochlazení na -70 °C se roztok smísí s triethylaminem (0,3 ml). Reakční směs se nechá ohřát pomalu na teplotu místnosti, nalije se do vody, a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Získaný odparek se chromatografuje na silikagelu s 10 % vody použitím benzenu a 5 % ethylacetátu. Získá se p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2, oj hept-2-en-6-yí] -alfa-( 1-toluen-p-sulfonyloxyethyliden)acetát (644 mg). IČ:.v ^X3 1 785', 1 735 cm1. NMR: δ CDCI3 2.45, s, 3H, 4.75 + 4.20, ABq, (14Hz), 2H, 5.15, s, 2H, 5,77, s, 2H, 8,30 - 6.60, m, 13H.
Příprava 3
K roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2, Oj hept -2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonylethyliden)acetátu (298 mg) v benzenu (3 ml) se přidá mor folin (0,095 ml) při 7 až 10 °C. Po 130 minutách se reakční směs filtruje a filtrát se nalije do ledové vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá p-nitrobenzyl alfa- [3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,oj hept-2-en-6-ylJ -alfa-( 1-morfolinoethyliden)acetát (284 mg). Pěna. Výtěžek 97,1%.
Produkt je směsí (asi 1:1) geometrických isomerů substituentu v poloze alfa.
IČ:v 1 768, 1 685, 1 612, 1 603 om-1. NMR: 8 °DC13 1.90, s, IH, 2,42, s, 1H,
3.17 - 3.43, m, 4H, 3.52 - 3.83, m, 4H, 4.87, s, 2H, 5.21, s, 2H, 5.58 - 6.00, m, 2H,
6.80 - 8.22, m, 9H.
Příprava 4
K roztoku 2,2,2-trichlorethyl-alfa- [j-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo- [3,2,Olhept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetátu (1,52 g) v benzenu (30 ml) se při teplotě pod 10 °C přidá morfolin (0,48 ml). Po jednohodinovém míchání se směs promyje vodou, vysuší a odpaří. Čištěním získaného zbytku chromatografií na silikagelu se získá 2,2,2-trichlorethyl alfa- [3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo£3,2,0] hept-2-en-6-ylJ-alfa-(1-morfolinoethyliden)acetát (0,76 g). Výtěžek 50 %.
Produkt je směsí isomerů substituentu v poloze alfa.
NMR:8 CDC13 1.88 + 2.42, s, 3H, 3.1 - 3.9, m, 8H, 4,73, ABq, (12Hz), 2H, 4.95, s,
2H, 5.7 - 6.2, m, 2H, 6.8 - 7-5, m, 5H.
Příprava 5
K míchanému roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo- t3,2,0jhept-2-en-6-yl|-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu (500 mg) v tetrahydrofuranu (20 mililitrů) se za chlazení ledem přikape methylchlorformiát (200 mg) a triethylamin (216 mg). Po jedné hodině se reakční směs naleje do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpařením se získá p-nitrobenzyl alfa-[3-fenoxymethy1 -7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0] hept-2-en-6-ylj -alfa-( 1-methoxykarbonyloxyethylideň)acetát (546 mg). Pěna. Výtěžek: 97 %·
Produkt je směsí (asi 2:1) geometrických isomerů v poloze alfa.
lCvmax13 1 783· ’ 732> 1 642i 1 6,2> 1 600 cm”1· 10111:8 CDCl3 ’·95» s’ ,H> 2,47 ’ s’
2H, 3.68, s. 1H, 3.80, s, 2H, 4.54 + 4.86, ABq, (14Hz), 4/3H, 4.86, s, 2/3H, 5.25, s, 3H,
5.73 - 6.03, m, 2H, 6.70 - 8.16, m, 9H.
Příprava 6
K roztoku 2,2,2-trichlorethyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyklo[3,2,0|hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu (450 mg) v methylenchloridu (7 ml) se přidá při teplotě -25 °C methansulfonylchlorid (0,093 ml) a triethylamin (0,48 ml) a směs se udržuje při této teplotě 40 minut. K vzniklému roztoku 2,2,2-trichlorethyl álfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2, o] hept-2-en-6-yl] -alfa-(1 -methansulfonyloxyethyliden)acetátu se přikape morfolin (0,112 ml) a směs se míchá 1,3 hodiny. Reakční směs se promyje vodou, vysuší a odpařením získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s 10 Sé vody a získá se 2,2,2-trichlorethyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0] hept-2-en-6-yl] -alfa-( 1-morfolinoethyliden)acetát (205 mg).
Produkt je směsí (asi 1:1,6) geometrických isomerů v poloze alfa.
NMR:8CDC13 1.67, s, +2.35, s, [3H] , 2.83 - 4,00, m, 8H, 2.31, s, 2H, 4.45 + 4.88, q, (12Hz), 4.47 + 4.83, q, (12Hz), [2H] , 5.60 - 6.12, m, 2H, 7.22, s, +7.23, s, [5H] .
Příprava 7
K míchanému roztoku p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl|-alfa-(1-hydroxyethyliden)acetátu (680 mg) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá za chlazení ledem methansulfonylchlorid (0,18 ml) a triethylamin (0,31 ml) a reakční směs se míchá jednu hodinu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a filtrát se odpaří, čištěním odparku (800 mg) chromatografií na silikagelu s 10 % vody (25 g) se získá z frakcí eluovaných benzenem a ethylacetátem (2:1) p-nitrobenzyl alfa-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-en-6-yl]-alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetát (609 mg). Výtěžek 76,6 %.
Produkt neobsahuje geometrický isomer v poloze alfa.
lC:vmaxl3 1 784> 1 728’ 1 700’ 1 614 cm 1· ™R;8GDC13 2.58, s, 3H, 3.00, s, 3H, 3.79, s, 2H, 5.18, s, 2H, 5.85 + 6.00, ABq, (5Hz), 2H, 7.22, s, +8.23, m, 9H.
Příprava8
K roztoku p-nitrobenzyl alfa- [3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,θ] hept-2-en-6-yl] -alfa-(1-methansulfonyloxyethyliden)acetátu (609 mg) v methylenchloridu (3 ml) se při -15 °C přidá morfolin (0,2 ml) a směs se míchá 50 minut při této teplotě. Reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Čištěním získané pěny (569 mg) se chromatografují na silikagelu (25 g) získá z frakcí eluovaných směsí benzenu a ethylacetátu (2:1) p-nitrobenzyl alfa- [j-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo |j, 2,0] hept-2-en-6-yl] -alfa-( 1-morfolinoethyliden)acetát (452 mg). Výtěžek 75,5 %. Pěna.
Produkt neobsahuje geometrické isomery v poloze alfa.
IČ:v CHCl-j , ?78) , 695> , 615 ^-1, CDC1^ 2>37j s> 3H> 3>θθ _ 3>73> 8Hj
3.86, s, 2H, 5.20, s, 3H, 5.73 + 5.88, ABq, (5Hz), 2H, 7.15 - 8.28, m, 9H.
Tyto produkty jsou také nové a odpovídají následujícímu vzorci III
R1
I ^c\ (III)
N S —-N xc=ct
I cox
Ύ' kde R1 má význam uvedený výše, ϊ' je uhlíkatá acyloxyskupina obsahující do 12 atomů uhlíku, disubstituovaná aminoskupina obsahující 2 až 20 atomů uhlíku nebo aromatická nebo alifatická sulfonylskupina obsahující 1 až 20 atomů uhlíku a X je hydroxyskupina nebo skupina chránící karboxylovou skupinu.
Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.
Příklad 1
K roztoku 3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-enu (200 mg) ve směsi methylenchloridu (6 ml) a acetonu (8 ml) se přidá 30% vodný roztok kyseliny chloristé (1,0 ml) a směs se míchá 40 minut při teplotě místnosti. Po zředění přebytkem vody se reakční směs extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a zahustí. Jako odparek se získá bílý krystalický 4beta-merkapto-3beta-fenoxyacetamido-2-oxoazetidin, t. t. 137 až 138 °C.[a]j3 +38,0 + 3,0° [c = 0,261, CHC13 a C^OH (4:1)].
IČ:v 3 290, 3 200, 2 562, 1 757, 1 658, 1 549 cm-’. NMR:6 ^-DMSO 3>,?> brs, 1H, 4,58, s, 2H, 5,00, brs, 1H, 5,32, dd, (9; 5Hz), 1H, 6,80 - 7,43, m, 6H.
Příklad 2
K roztoku esteru R3 alfa- [3-substituované(R1)-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,Oj hept-2-en-6-yl]-alfa-substituované (R2)-octové kyseliny (5) v rozpouštědle se přidá kyselina a směs se míchá při uvedené teplotě uvedenou dobu. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a získá se požadovaný ester (R3) alfa-[4-merkapto-3-substituovaná amino (Rl-C0NH)-2-oxoazetidin-l-yl]-alfa-substituované (R2) octové kyseliny.
Tabulka I udává reakční podmínky a tabulka II udává fyzikální konstanty produktu.
V tabulce I je uveden hmotnostní výtěžek surových produktů. Produkty jsou podle analýzy chromatografií na tenké vrstvě a podle NMR-spektra téměř čisté. Některé z nich byly čištěny krystalizaci.
ι φ
o
Ο γΜ
W
Ρ ,Μ '>> Φ ί> *3 b£) a
α >ο
Λ} β
Φ
CX φ
Η
Μ· Μ Ο Μ Μ-
β Ο Μ Ο ο Κ Ο Ο
cs γΜ ο <Χ« οί Ο rM rM
•Η ο ω Γ*Ί ο Ο ο
rM a ΕΜ ® Η ο ο ® a
Φ ο
!*> Μ γΜ 00 ιχ\ ο a ο ο ο C0 Ο
CC >> a ο ο «k ο ·» a «* ο * ♦» Ο ·* Ο r.
ο m ο Μ· ο σι τ- CM — οί w- trs Μ- σΊ Ο σΊ r-
ο
ο
μ· Μ· Μ νο Μ- Ο US Μ- ο ΓΜ ου Μ· Μ IfS ΙΓΊ
Ό >Φ
Ρ
ΧΟ
Ο
CX
Ν
Ο ϊ?
ο ο
ΓΜ CM rM ' Ο σΊ ΓΜ ® ® Ο Ο ο
ο
ΓΜ CM rM ο m CM® ® Ο Ο
Ο ο
CM CM rM ' Ο ΟΊ
ΓΜ ® ® Ο Ο
Ο
Ο
ΓΜ ΓΜ γΜ
Ο m ΓΜ® ® Ο ο ο
ο ο
Μ-Ο ® σ' νο® Ο Ο
Ο
CMO γΜ ο σΊ
CM® ® ο ο ο
ο
ΓΜ ΓΜ Η m. Ο σΊ
ΓΜ ® ® Ο Ο
Ο ο
ΓΜ tCM
ΓΜ
ΓΜ ΓΜ ΓΜ ΓΜ ΓΜ ΓΜ ΓΜ
Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο
a a a a a a a
Μ· Μ” Μ- Μ- Μ Μ” Μ- σΊ
a a a ι a a a Η
ζ— Ό V0 VO νθ νο so νθ Ο
Η Ο Ο Ο Ο ο ο Ο Ο
Η ΓΜ <Μ ΓΜ ΓΜ ΓΜ ΓΜ ΓΜ ΓΜ
® ® a a a a a a
ΡΊ Ο Ο ο ο ο ο ο ο
οί γμ ®
Μ Ο 0=0
I
σΊ σ-ι ΡΊ ΡΊ m L J
ΓΜ® ΓΜ® cm a ου® CO •2 σΊ® ΡΊ ®
a ο a ο a ο a ο <M I a o a o
0*0 0 = 0 ο«ο 0=0 1 0-0 0-0
1 ί ί 1 o — O II II
CM CM OM CM CM OJ CM OM
a a a a a a a a
o o o o o o o o
o o o o o o o o
i 1 i Q 1 1 ISI 4 1
β
X» β
ΕΜ φ
ϋ
Μ β
φ . ® Ο ι
χυ ρ # >» φ νο
X)
Λ) © © a Φ ο « Ό
ΙΑ 'Φ ©
Ρ
Ο ι-Ι
Ο.
φ
Ε-» ρ
•ϋ md
Ρ χη ο
λ (4 (§
W λ μ
Χ~ 04 33 33
Μ Ν W 04 · νο
X) 33 σ\ ©33 Β
© 04 Ο — Ο
β > m ω 1 ’Φ
Μ ΙΑ •ο ΙΑ ·
>> «. IAV0 (Α’Φ
43 Ρ a - λ • 1
□ β ομ 33 •04 'Φγπ
Χθ © «οο 33- + ο-
44 Ρ C- w Η 04 ο ·
β ω ΙΑ β ο ω · σ\νο
Ο β •a ♦ a ΙΑ 33 Μ
ί> ο ’Φ c- 33 Ο ΙΑΟ Xfr Λ
χΰ 44 — Ο Μ— 33
Ν Μ- Β «04
Μ 33 ΐΑ S — ο 31 a
> β — irst- •04
Χ4 ·<Μ 04 33 * ωο
© 44 ΙΑ33 * * ΟΊ00 νο ·
r9 © •v- C0 ο Μ | 04 ΙΛ
η β co ω ι ιι ΟΟΟ • 1
Μ Φ ^βη υ 04 0~ 04 04
>ϋ Ρ Ό^ΟΟ'-' ΙΑ
·—* β cm rn · 04 V0 • ·
•Η — οΌΟ 33 ία
ΟΊ * · 04
γΗ C4lA · · 33 33 <->. ·>
Ο 33 — 04 ΙΓ\Κ ·
ΡΙ • ·<μ r- Β -O13J
ο 3331 Β 1 σ\ο 0\Χ^ν—
0D<- if\ —'04 Μ
Μ W
ΟΊΟΊΑΟΠ σ\οο · γ—, • · © Η —’Φ y LZJ
Ό*-04 θ’—'Ολ — σ* * ·©
Ο
a
Χθ νο C- VO σ»
φ Μ •Μ· > 0- — C*» 0-
Ο Ο Ο Ο ο t— ΙΑ Ο- C-
Η Η rd Η β
Ο Ο Ο Ο ο
31 31 33 31 <Ρ
γΗ
?ft ΙΑ ο οο * ΙΑ β c-m ΟΟ 04 ΙΑΟ>
Ο · ο · ο · ο σ» ΐΑσ\ V0 04 νθ —
m ο ΓΊ — οο ο 0Ί Ο β ΓΟ IAVO ΙΑ ΙΑ ΙΑΙΑ
Ο
Ο
04 ι-9
Ο θ'» <Μ« &
a ο 53 θ’— É9 ο
β
Ρ ο
Ή
Β ©
ρ
Ο γΗ
ΙΑ 00 — Tt * tΙΑ 04 c\i σ> -ΦνΟ
ΙΑ ·Φ ου σ\ ΦνΟ a
ο
0) &9
© β
χυ
ο.
CL 04 OJ
Φ Ο o
04 CM 04 Ρ a a
Ο Ο Ο φ φ
& a a φ a a
Φ m φ φ •Γί VO VO
31 4—\ 31 a O O
V0 ΟΊ νβ vo 04 04
Ο 31 Ο ο Β a a
04 Ο 04 04 ΟΊ o o
W 31 a • « 1 1
ο ο Ο ο Ρ
a ο
>9 β Π H χ
χσ I
> m 0
o ona ω k X^ 1 C4«
XJ a o 04 z^ a o
© 04 0—0 a X 1 0*0
« II 1 o— o 1
§ δ
¢9
Ο β
Ό cm 2C ίβ Ο Ο -«Ο I onsi na
BOKO 0-0 0-0
II II
Χ3 •3 φ « « χυ
aT1 04 a Ol a 1 04
O o o a
o o o o
1 t si lá
σ\ o CM
© β
Μ &
a a a
o o o
o O o
a a a
34 P9 04
«ι *5
Μ
3>
Ε-» >ο 3 © ο β Η ·Η ω β
Μ z—a Ν Μ « c- Ό · ΌΚ O cu a
Κ) -Ο LTSr- ITS co oo
<0 > W- σ· ITsz—a t- 1
ti <Μ a « *03 «» t-o
ti >» 01 ο < ITS'-' a · tor—
μ ο«- 00 •0 cua Φ to
Χ5 C tTs * ITs •m co — C--
ο Φ *οο ea a co 00 w to
Ό) μ ”Φ I n a *
Μ W ο + e. m cua
ÍH ti 00 o -M-CU (0 cu
ο ο aa * o «ř— ea ·— 00 w
► Μ SOSO M •*a ea ITsC-
OJ + trsm W T* *cu
Ν Μ co ·* * a cua m ea
ti 00 a M M-irs z—Os CCS
X) o cu a ·—'Π oj a *·
Λ4 ~a Ό ·> *_··φ a *
Φ Φ (\J 00 X~a Ό r— TJ CM — a
πΗ h + o o trs t trs * z—ae—
0) Φ ITS - a— e- O CUOO OO w
Ή μ (MlA o •c— * 1 — £j *2
X) ti * 1 Ό (Ts ea •φ-φ a
•Η CU LfS O SO oo trs o cu
m o o— s
CS w ea a - aso •a eax}·
r4 aa m cu cuas «— cuirs -
ο r- co <- Z—a ·.
S > *· M QSz^a oa e. ea
ο osa a Φ CO v- Φ kw »
'-'CM Os a (Ό e— tC
to Ό co CO Φ ·*> Ot- co co O
CM o trs IT\ trsm t-lCSe-·
Pí *- cu CsJ « OOCP' S
*3 A a * M CM
§ cu ics ·“ CU CM I >- ^r-
mou trs m Cd *
t-CM c- «— OS C—cm
C-.iT» c— ΙΤ» SO t-trs
- e- - - — — -
e ea ea
xt m o Φ o m O oo
Ό OS LTS OS C0O if\C-
m irsso trs so t-SO irsso
cu»-
o K a φ o s cu — cu
co c·*-
lASO IfS o oo
> oucu e~ •’φ o — e- M-
• e Φ[» Φ t- xtso Φί-
>O ΓΟ»~
K m·- m me~
μ Φ X0 ti ► Φ Cu o Φ Φ Φ
ti rH μ ti ti
• XV O X» XV XV
&4 (X ťX rH X cu
Cd cu CM
o o O
a a a
φ m φ
a Z—a a a
SO m SO so
O a O o
cu o CU cu
a a a
m o o o o
a 1 1 1 1
m a m
M ti ma a o cua a o
*3 CM 0—0 a 0-0 o«o
> a II 1 II 1
O
XJ
Φ
J3 o
IX |
1 CU a sT af t cu
M H 8 8 8 a o
r— a 43 43 a
a a a a a
Φ
-M
rH
ti I »
Φ X)
XI X)
ti Φ
Φ O ti
rM •H
6-» ω ti φ tfs SO r-
V reakcích č. 3 a 6 se požadované sloučeniny získají v nízkém výtěžku spolu s velkým množstvím výchozího materiálu a vedlejších produktů.
Příklad 3
K roztoku p-nitrobenzyl alfa- [3-fenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,o]hept -2-en-6-yl]-alfa-isopropenylacetátu (200 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá kyselina štavelová (200 mg) a voda (0,5 ml) a směs se míchá tři hodiny při teplotě místnosti. Chroinatogram yeakční směsi vykazuje přítomnost p-nitrobenzyl alfa-[4-merkapto-3-fenoxyacetamido-2-oxo-azet.idin-1-yl]-alfa-isopropenylacetátu a výchozího materiálu.
Příklad 4
Postupem podle příkladu 2 se připraví následující sloučeniny:
(1) 4~merkapto-3-thienylacetamido-2-oxo-1-acetylazetldin z 6-acetyl-3-thienylmethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-enu, (2) 4-merkapto-3-benzamido-2-oxo-1-trifluoracetylazetidin z 6-trifluoracetyl-3-fenyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0] hept-2-enu, (3) 4-merkapto-3-acetamido-2-oxo-1-methylazetidin z 3,6-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2, Ó] hept-2-enu, (4) 4-merkapto-3-(alfa-fenyl-alfa-chloracetamido)-2-oxo-1-karbethoxykarbonylazetidin z 6-karbethoxykarbonyl-3-fenylchlormethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,o]hept-2-enu, (5) alfa-[4-merkapto-3-formamido-2-oxoazetidin-1-yl]-alfa-isopropyliden octová kyselina z alfa-[7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0] hept-2-en-6-yl]-alfa-isopropyliden octové kyseliny a (6) 4-merkapto-3-benzylthiokarbonylamino-2-oxo-1-p-toluensulfonylazetidin z 3-benzyl-thio-6-p-toluensulfonyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyklo [3,2,0]hept-2-enu.

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob přípravy 2-oxo-3-acylamino-4-merkaptoazetidinů obecného vzorce I
    R1CONH
    SH (I) XR2 kde R je benzyl nebo fenoxymethyl, je atom vodíku nebo skupiny vzorců
    Y
    -CHR3-COX nebo -G=G-CH2-Hal' COX kde r3 je isopropenyl nebo atom vodíku,
    Y je 1-morfolinyl, hydroxyl, methyl, dimethylaminoskupina, 1-piperidinyl,
    Hal ’ je atom halogenu
    X je p-nitrobenzyl, 2,2,2-trichloréthoxyskupina, p-nitrobenzyloxyskupina, benzyloxyskupina, terc.butoxyskupina, difenylmethoxyskupina vyznačený tím, že se thiazolinový kruh sloučenin obecného vzorce IX
    1 1 (II) kde R a R mají výše uvedený význam, štěpí kyselinou, jako je například kyselina chloristá, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina oxalová, kyše lina p-toluensulfonová, kyselina trifluoroctová a chlorid rtuínatý v přítomnosti alespoň 1 molekulárního ekvivalentu vody v rozpouštědle, jako je například dichlormethan, chloroform, aceton, benzen, ethylacetát, dioxan, tetrahydrofuran, methanol nebo ethanol při* teplotě -10 °C až 70 °C.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako kyselina použije kyselina s disociační konstantou alespoň 0,01.
  3. 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě od 10 do 50 °C.
CS78971A 1975-03-20 1978-02-15 Způsob přípravy 2-oxo-3-acylamino-4-merkaptoazetidinů CS207656B2 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP50033808A JPS5817460B2 (ja) 1975-03-20 1975-03-20 チアゾリンカンノ カイカンホウホウ
CS101776A CS207653B2 (en) 1975-02-21 1976-02-17 Method of preparation of thehalogenated 2-oxoazetidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS207656B2 true CS207656B2 (cs) 1981-08-31

Family

ID=25745366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS78971A CS207656B2 (cs) 1975-03-20 1978-02-15 Způsob přípravy 2-oxo-3-acylamino-4-merkaptoazetidinů

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS207656B2 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL141782B1 (en) Method of obtaining epimers of 7 beta-malonamido-7 alpha-methoxy-3-tetazolylthiomethyl-1-destia-1-oxa-3-cephemocarboxylic-4 esters
JPWO2004007471A1 (ja) Ｎ−フェニル−（２ｒ，５ｓ）ジメチルピペラジン誘導体
DK161330B (da) Oxazolinoazetidinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 1-oxadethiacephalosporiner og fremgangsmaade til fremstilling af oxazolinoazetidinderivaterne
EP1767538B1 (en) Process for producing 1-oxacephalosporin-7alpha-methoxy-3-chloromethyl derivative
DE2806457C2 (cs)
CS207656B2 (cs) Způsob přípravy 2-oxo-3-acylamino-4-merkaptoazetidinů
IL33057A (en) 2-acyloxycephalosporin compounds having antibiotic activity,intermediates useful in their preparation and process for preparing said compounds and intermediates
US4093800A (en) Process for preparing cepham compounds
EP0052299A1 (en) 2-Oxoazetidine derivatives and production thereof
RU2043988C1 (ru) 4-оксоазетидин-2-сульфоновые кислоты или их соли в качестве промежуточных продуктов в синтезе бета-лактамовых антибиотиков и способ их получения
WO1991009037A1 (en) Process for producing 3-substituted thio-3-cephem compound
SU833162A3 (ru) Способ получени 1-оксадетиацефалоспоринов
PL111962B1 (en) Process for preparing novel derivatives of azetidinone
US3825531A (en) Process for producing penicillin derivatives
FI68239C (fi) Kristallina 3-hydroxicefalosporinsolvat som aer mellanprodukter vid framstaellning av 3-hydroxicefalosporiner anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av cefalosporiner ochfoerfarande foer framstaellning av dessa solvat
PL114624B1 (en) Process for preparing novel cephem derivatives
JPS61246187A (ja) １―オキサデチアセファム化合物の製造方法
Aoki et al. New route to 3-(substituted) methyl 1-oxa-and (1-thia) cephems from 3-exomethylene intermediates via sulfenyl chloride adducts
KR800001527B1 (ko) 세펨환의 중간체의 제조방법
SU1308198A3 (ru) Способ получени 7-амино-3-замещенной метил- @ -цефем-4-карбоновой кислоты или ее кислотно-аддитивных солей
US3960851A (en) Preparation of desacetoxy-cephalosporin sulfoxides from penicillin sulfoxides
IL44360A (en) 7-acylamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid 3-sulfonates
PL117503B1 (en) Process for preparing novel 1-dethia-1-oxacephame derivativesama
JP2980992B2 (ja) ６−ハロゲノ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３−オン化合物の製造方法
US7057045B2 (en) Process for obtaining 17β-(substituted)-3-oxo-Δ1,2-4-azasteroids and intermediates