CS205028B2

CS205028B2 - Method of producing glucosamine derivatives

Info

Publication number: CS205028B2
Application number: CS768063A
Authority: CS
Inventors: Gerhard Baschang; Albert Hartmann; Jaroslav Stanek; Alex Sele
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-12-10
Filing date: 1976-12-09
Publication date: 1981-04-30
Also published as: AR224091A1; CS205025B2; ES465514A1; DE2655500A1; NZ182837A; CH613709A5; AU2042276A; SU747430A3; DK154654B; DK154654C; SU660589A3; AU508764B2; SE445923B; CA1262400A; NO764191L; ES454118A1; IE44190L; FI64164B; ZA767333B; SG11083G

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových glukosaminových derivátů, zejména glukosamino-3-alkanoyldipeptidů, především sloučenin obecného vzorce I

CO-NH-CH-CONH-CH (CHJrlL· (D) (I)

R2 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

Ri a R6 znamenají vodík nebo acylový zbytek se 2 až 18 atomy uhlíku,

R7 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxymethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

Rs znamená popřípadě esterifikovanou nebo amidovanou karboxylovou skupinu a

R9 znamená popřípadě esterifikovanou nebo amidovanou karboxylovou skupinu s tím, že alkylový zbytek ve významu symbolu R obsahuje více než 1 atomy uhlíku, jestliže X znamená karbonylovou skupinu a zbytek R2 znamená methylovou skupinu, nebo jestliže X znamená karbonylovou skupinu, zbytek R2 znamená vodík a Re a R9 představují karboxylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami.

V další části se rozumí výrazem „nižší“ u zbytků, radikálů nebo sloučenin, pokud není uvedeno jinak, výhodně zbytky, radikály nebo sloučeniny obsahující až 7, především až 4 atomy uhlíku.

Alkylovou skupinou je například skupina isopropylová, přímá nebo rozvětvená, v libovolné poloze vázaná skupina butylová, pentylová, hexylová nebo heptylová a přede205028 v němž

X znamená karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu,

R znamená alkylový zbytek s 1 až 18 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek,

Ri znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylový zbytek, _ vším skupina methylová, ethylová . nebo n-propylová.

Případně esterifikovanou nebo -amldovanou karboxylovou -skupinou je především karboxylové skupina samotná nebo karboXylová skupina esterifikovaná nižším alkaholem, jako methanolem nebo ethanolem nebo taká karbamoylová skupina, která je na atomu dusíku nesubstituována nebo je monosubstituována nebo disubstituována alkylovou skupinou, zejména nižší alkylovou skupinou, arylovou skupinou, především fenylovou - skupinou nebo aralkylovou skupinou, jako benzylovou skupinou.

Karbamoylová skupina může obsahovat taká -alkylidenovou skupinu, jako skupinu butylidenovou nebo skupinu pentylidenovou. Karbamoylová skupina Re může obsahovat ha atomu dusíku taká karbamoylmethylovou skupinu.

Acylovou skupinou je zejména acylová skupina organická kyseliny, zejména organická karboxylové kyseliny. Tak je acylovou skupinou zejména alkanoylová skupina, především -se 2 až 18 atomy uhlíku, jako skupina acetylová nebo propionylová, nebo také skupina aroylová jako 1-naftoylová, 2-naftoylová a zejména benzoylová nebo halogenem, nižším alkylem, nižším -alkoxylem, trifluormethylem, hydroxyskupinou - . - nebo nižší alkanoyioxyskupinou substituovaná skupina benzoylová nebo naftylová, - - nebo taká acylový zbytek organická sulfonové kyseliny, například alkansulfonové kyseliny, zejména -nižší alkansulfonové kyseliny, jako methansulfonové kyseliny nebo ethansulfonové kyseliny, nebo arylsulfonové kyseliny, zejména fenylsulfonové kyseliny, která je popřípadě substituována nižším alkylem, jako benzensulfonové kyseliny nebo p-toluensulfonové kyseliny.

Ve - shora uvedených sloučeninách, ve kterých -Rž- znamená - alkylovou skupinu, je zbytek amidu R2-octové kyseliny spojený s atomem - - kyslíku - v poloze - 3 glukosaminového zbytku - opticky aktivní, tj. vyskytuje -se v D-formě'. -Jestliže Rz neznamená vodík, je Rz-amin.oo.ctová- kyselina přítomna - v L-formě.

Nové - - '-sloučeniny podle , tohoto vynálezu jsou - - vždy --podle druhu svých substituentů neutrálními, kyselými nebo zásaditými sloučeninami. Jestliže v těchto - sloučeninách jsou přítomny nadbytečná kyselé skupiny, tvoří - tyto sloučeniny soli s bázemi, jako amoniové soli nebo soli s alkalickými kovy nebo -s - kovy alkalických zemin, například se sodíkem, draslíkem, vápníkem nebo hořčíkem. Jsou-li však přítomny nadbytečné -zásadité skupiny, pak takové- sloučeniny tvoří adiční soli s kyselinami.

Adičními -solemi s kyselinami -jsou zejména farmaceuticky použitelné, netoxické -adiční soli s kyselinami, jako -s anorganickými kyselinami, například s chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou, dusičnou kyselinou, sírovou kyselinou nebo fosforečnými kyselinami nebo s organickými kyselinami, jako s organickými karboxylovými kyselinami, například s octovou kyselinou, -propíonovou kyselinou, glykolovou kyselinou, jantarovou kyselinou, maleinovou kyselinou, hydroxymaleinovou kyselinou, methylmaleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, jablečnou kyselinou, vinnou kyselinou, citrónovou kyselinou, benzoovou kyselinou, -skořicovou kyselinou, mandlovou kyselinou, salícylovou kyselinou, 4-aminosallcylovou kyselinou, 2-fenoxybenzoovou kyselinou, 2-acetoxybenzoovou kyselinou, embonovou kyselinou, nikotinovou kyselinou, nebo isonikotinovou - kyselinou nebo s organickými sulfonovými kyselinami, jako například -s methansulfonovou kyselinou, ethanšulfonovou kyselinou 2-hydroxyethansulfonovou kyselinou ethan-1,2-disulfonovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou nebo naftalen-2-sulfonovou kyselinou, dále také jiné adiční soli s kyselinami, například takové, které se mohou používat jako meziprodukty, například k čištění volných - sloučenin nebo k výrobě jiných solí, jakož i za účelem charakterizování jako jsou například soli s kyselinou pikrovou, pikrolonovou, flaviánovou, fošfowolframovou kyselinou, fosfomolybdenovou kyselinou, chlorplatlčitou kyselinou, Reineckeho soli nebo soli s kyselinou chloristou. Sloučeniny podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména mají výrazný účinek při potencování imunity. Tento účinek lze prokázat na základě dále popsaných pokusů:

1. Potencování buněčné imunity in vivo: Zvýšení přecitlivělosti opožděného typu vůči ovalbuminu u morčat

Morčata (Pirbright) se v nultý den imunizují 10 mg ovalbuminu v kompletním· Freundově adjuvans injekcí 0,1 ml směsi obsahující adjuvans a antigen do obou zadních tlapek. Za 4 týdny poté se vyvolá kožní reakce intrakutánní injekcí 100 ug ovalbuminu v 0,1 ml pufrovaného. fyziologického roztoku chloridu -sodného a kvantitativní vyhodnocení se provede po 24 hodinách - na základě reakčního objemu vypočteného pomocí plochy erythemu a přírůstku tloušťky kůže.

Přírůstek reakčního objemu specifický pro antigen a pozorovaný po 24 hodinách (opožděná reakce] platí jako míra buněčné imunity. Ovalbumin je příliš slabým - imunogenem, -aby mohl indukovat opožděnou reakci buď sám jako takový nebo v emulzi vody v oleji spolu -s nekompletním Freundovým -adjuvans (10 dílů roztoku ovalbuminu v 0,9% roztoku chloridu sodného se smísí -s 8,5 dílu Bayolu F (minerální olej) a 1,5 dílu Arlacelu A (monooleát man-nitu), a pro účinné imunizování se musí přidávat v kompletním adjuvans, ku kterému byly přidá205028 ny mykobakterie (5 mg usmrcených a lyofilizovaných M. butyricum na 10 ml Bayolu F/Arlaceíu A), K důkazu účinnosti při potencování imunity testovaných látek se mohou tyto látky přimíchávat místo mykobakterií v dávkách od 10 do 100 ^g ke směsi antigenu v oleji.

Glukosaminpeptidy podle tohoto vynálezu mají schopnost dokonale napodobit vliv mykobakterií při popsaném uspořádání pokusu a kvantitativně jej převyšují.

Statisticky významného potencování opožděné reakce vůči ovalbuminu lze dosáhnout také tím, že se sloučeniny popsaného typu nepřidávají do směsi antigenu v oleji, ale aplikují se subkutánně v dávkách od 10 do 100 μξ na 1 zvíře během několika dnů po imunizaci (například v nultý, 1., 2., 5., 6. a 7. denj v roztoku chloridu sodného.

Tím je ukázáno, že sloučeniny -popsaného typu jsou schopny - podstatně zvyšovat buněčnou imunitu -a to jak ve směsi -s antigenem (účinek adjuvans v užším slova smyslu), tak i při časově a místně odděleném přívodu od injekce antigenu . (systemické potencování imunity).

2. Potencování humorální imunity in vivo: Zvyšování produkce protilátek proti albuminu hovězího séra u myší

Myši ' (kmen NMRIj se imunizují intraperitoneální (i. p.) injekcí 10 pg albuminu hovězího séra, . prostého sraženin v nultý den. Za 9, 15 a 29 dnů se odeberou vzorky séra a zjistí se obsah protilátek proti albuminu hovězího séra pasivní hemaglutinací. V používané dávce je rozpustný albumin hovězího séra subimunogenní pro zvířata, kterým se podává, tzn., že není schopen vyvolat žádnou, nebo vyvolá jen zcela nepatrnou produkci protilátek. Dodatečné podání určitých imunopotencujících látek myším před podáním antigenu nebo po podání antigenu vede ke vzestupu titru protilátek v séru. Účinek tohoto podání se vyjadřuje hodnotou dosaženého stupně, tj. . součtem log2 rozdílů titrů ve třech zmíněných dnech odběru krve.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou schopny při intraperitoneálním nebo subkutánním podávání dávky 100 až 300 mg/kg hmotnosti zvířete po pět po sobě -ná^]le<^i^j^:ících dnů (tj. ve dnech 0 až 4) po imunizaci albuminem hovězího séra .zvýšit statisticky významně produkci protilátek pro albuminu hovězího- séra.

Imunostimulační účinek uvedených -sloučenin je na rozdíl od jiných bakteriálních imundeptik (například LPS z Escherichia cdi) závislý na antigenu. Injekce nových sloučenin způsobuje zvýšení titru protilátek proti albuminu hovězího séra jen u myší, které byly imunizovány albuminem hovězího séra, nikoli však u myší, které takto imunizovány nebyly. Je velmi pozoruhodné, že subkutánní dávka uvedených sloučenin je právě tak účinná jako dávka při intrape ritoneálním podávání, tzn., že pozorovaný imunopotencující účinek je -systemický a není závislý na tom, zda se stimulans podává stejnou cestou jako antigen, případně zda se musí podávat společně ve směsi s antigenem, jako- je tomu v případě klasických adjuvancií.

Popsanými pokusy se dokazuje, že sloučeniny -popisovaného typu jsou -schopny specificky zvyšovat i humorální imunitu, že zlepšil jí imunologickou odezvu na ' dráždění a že jejich imunopotencující účinky spočívají na systemickém aktivování imunologické soustavy.

3. Potencování humurální imunity in vitro: Účinek substttující vliv T-buněk při odezvě na protilátky u slezinných buněk myší na erythrocyty ovcí (SE)

Pro indukci odezvy na protilátky jsou nutné v - četných případech lymfocyty z - brzlíku (tzv. T-bunky). Tyto buňky spolupracují se vznikajícími lymfocyty, tvořícími protilátky (B-buňky) a pomáhají jim reagovat -na stimulování tak zvanými T-závislými antigeny za současné proliferace, diferenciace a -syntézy protilátek. Suspenze slezinných buněk kongenitálně athymických nu/nu myší neobsahují žádné - -funkční T-buňky a nemohou například tvořit in vitro za - přítomnosti erythrocytů z ovcí žádné protilátky proti erythrocytům z ovcí.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou s překvapením -schopny nahradit funkčně - T-buňky v -takovýchto kulturách a umožnit tak tvorbou -protilátek odezvu proti erythrocytům z ovcí. Přísada těchto látek k nu/nu kulturám slezinných buněk za přítomnosti erythrocytů z ovcí vede během 4 dnů k podstatnému vzestupu počtu buněk, tvořících protilátky. Výsledky ukazují, že uvedené sloučeniny jsou schopny zvyšovat tvorbu humorálních protilátek in vitro a kompenzovat nedostatek - T-buněk v systému.

4. Selektivní- mitogenita pro B-buňky:

Vliv na stimulaci proliferace v kulturách B-lymfocytů

Suspenze vysoce obohacených B-lymfocytů (buňky z lymfatických uzlin - kongenitálně athymických nu/nu myší), jakož i z velké míry čistých nezralých či zralých T-lymfocytů (buňky brzlíku, popřípadě brzlíkové buňky z myší Balb/c, resistentní na kortison, tj. buňky persistentní po 48 hodinách po - injekci kortisonu) se inkubují po - dobu 3 dnů za přítomnosti testovaných sloučenin. Inkorporace H3-thymidinu do lymfocytů během posledních 18 hodin pěstování kultury platí jako -míra proliferační - aktivity.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou mitogenní pro B-lymfocyty (tj. pro předchůdce buněk, tvořících protilátky), nikoli však pro T-lymfocyty.

Jsou tedy -schopny podpořit prdiferaci lymfocytů, účastnících se na liumorální imunologické odpovědi.

5. Snášenlivost

Ačkoliv se u sloučenin popisovaného typu jeví potencující účinek u morčat například již po jediné dávce 0,05 mg na 1 kg při subkutánním podávání, a u myši po podání pěti dávek 10 mg na 1 kg subkutánně, nebyly pozorovány u myší ani při podání pěti dávek po 300 mg/kg intraperitoneálně žádné toxické jevy. Uvedené látky mají proto vynikající terapeutickou šíři.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou schopny jednak ve směsi s antigenem zvyšovat jeho imunogenitu, na druhé straně zvyšují při systemickém podávání imunologickou reaktivitu léčeného organismu. Přitom jsou uvedené sloučeniny schopny podporovat jak buněčnou tak i munorální imunitu, a aktivují lymfocyty, které tvoří protilátky.

Nové sloučeniny se mohou tudíž používat jako adjuvancia ve směsi s očkovacími látkami к tomu; aby se zlepšil výsledek očkování a tím i ochrana proti infekci, zprostředkovaná humorální nebo/a buněčnou imunitou, a to proti bakteriím, virům nebo parasítům.

Dále se uvedené sloučeniny hodí ve směsi s nejrůznějšími antigeny jako adjuvancia při pokusné a průmyslové výrobě antisér pro terapii a diagnostiku a pro indukci imunologicky aktivovaných polulací lymfocytů při buněčném přenosu.

Kromě toho se mohou nové sloučeniny používat i bez současného přívodu antigenu к tomu, aby se podpořily již slabě probíhající imunologické reakce u lidí a zvířat. Tyto sloučeniny se hodí podle toho zvláště pro stimulování vlastní obrany těla, například při chronických a akutních infekcích nebo při selektivních (specifických na antigen) imunologických defektech, jakož i při vrozených, ale též později získaných obecných (tj. nikoli na antigen specifických) imunologických defektních stavech, jak se s nimi lze setkat ve stáří, v průběhu těžších primárních onemocnění a především pro’ terapii ionisujícím zářením nebo hormony, které působí tak, že potlačují imunitu. Uvedené látky je možno tedy s výhodou podávat také v kombinaci s antiinfekčními antibiotiky, chemoterapeutiky nebo při jiných způsobech léčení, aby se tak působilo proti imunologickým poškozením.

Konečně jsou popisované látky vhodné také při obecné profylaxi infekčních onemocnění u lidí a zvířat.

Vynález se týká zejména způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž

X znamená karbonylovou skupinu,

R znamená nižší alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a

Ri, R2, Rd, R6, R7, Re a R9 mají shora uvedený význam, a jejich solí.

Zvláště cenné jsou také sloučeniny, ve kterých R2 znamená vodík a ostatní zbytky mají shora uvedený význam, a jejich soli.

Zdůraznit nutno zejména sloučeniny obecného vzorce II

NH-CQ-R \ Ir 'CO-NH-CH-CONhl· (II)

Především nutno uvést sloučeniny obecného vzorce II, v němž

R znamená nižší alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

Ri znamená vodík,

R2 znamená vodík nebo methylovou skupinu,

R7 znamená vodík, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,

Re znamená karbamoylovou skupinu a

R9 znamená karboxylovou skupinu, s tím, že nižší alkylový zbytek ve významu

R obsahuje více než 1 atom uhlíku, jestliže

R2 znamená methylovou skupinu, a jejich soli.

v němž

R znamená nižší alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

Ri znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu,

R2 znamená vodík nebo methylovou skupinu,

R7 znamená vodík, nižší alkylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,

Rs znamená karbamoylovou skupinu a

Rg znamená karboxylovou skupinu, s tím, že nižší alkylový zbytek R obsahuje více než 1 atom uhlíku, jestliže R2 znamená methylovou skupinu, a jejich soli.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí reakcí sloučeniny obecného vzorce VII

CHO-R

O-R

NH-X-R.

v němž X a R mají shora uvedený význam,

R1°, R4⁰ a Re° .mají význam symbolů Ri, R4 a R6 nebo znamenají snadno odštěpítelné krycí ' skupiny, přičemž případně přítomné hydroxyskupiny jsou chráněny .snadno odštěpitelnou krycí skupinou, se sloučeninou obecného vzorce VIII (VID

R7^UR8^O

Z—CH—ÍO)NHCH—CONH—CH—(CH2)2—Ra' I '

Rz v němž

Z znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu a

R70, Re° a R90 mají významy symbolů R7, Ra a R9 a v případě, že tyto zbytky obsahují volnou karboxyskupinu nebo hydroxyskupinu, jsou tyto skupiny chráněny snadno odstěpi-telnými krycími skupinami, načež se případně přítomné krycí skupiny odštěpí a popřípadě získané soli se popřípadě přemění na volné sloučeniny nebo se získané soli převedou na své fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami.

Reaktivně esterifikovanou hydroxyskupinou je zejména hydroxyskupina, která je esterifikována silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, především kyselinou halogenovodíkovou, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou nebo kyselinou jodovodíkovou.

Snadno odštěpitelné krycí skupiny odpovídají již shora uvedeným krycím skupinám. Tyto' skupiny se mohou odštěpovat o sobě známým způsobem, například hydrogenoiyticky působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako paládiového nebo platinového katalyzátoru nebo kyselou hydrolýzou.

Výchozí látky používané pro tento. postup jsou známé.

Alkylidenovou skupinou je zejména nižší alkylidenová skupina, jako isopropylidenová skupina, a cykloalkylidenovou skupinou je především cyklopentylidenová nebo cyklohexylidenová skupina.

Toto štěpení se provádí rovněž o sobě známým způsobem, například působením kyselých iontoměničů, zejména takových, které obsahují sulfoskupiny, jako je „Amberlite IR 120“ (styrenová pryskyřice se silně kyselými sulioskupinami) nebo „Dowex 50“ (polystyrensulf onové kyseliny), nebo působením silných anorganických nebo organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíkové, kyselina sí(VIII), rová nebo sulfonová kyselina, například methansulfonová kyselina, nebo popřípadě . v aromatickém kruhu substituovaná fenylsulfonová kyselina,. jako p-toluensulfonová . kyselina nebo ' trifluoroctová kyselina. Pracuje-li se přitom v přítomnosti vody, získá se v poloze 1 volná hydroxyskupina; pracuje-li se naproti tomu v přítomnosti alkoholu vzorce ' HO—Ri, v němž Ri znamená popřípadě substituovaný alkylový zbytek, pak- se. získá 1—O—Ri-derivát. Je--i také některá z karboxylových skupin ve významu symbolu Rs nebo/a Rg esterifikovaná alkoholem, zejména nižším alkanolem, dá se tato skupina zmýdelnit zejména . při vyšší teplotě . působením vodného roztoku kyseliny.

Je však také možné, že se při tomto štěpení uvolní aminoskupina v poloze 2 molekuly cukru. V tomto případě . se musí dodatečně zavést zbytek. —X—R, v němž X a R mají shora uvedený význam. Toto zavedení se provádí obvyklým způsobem acylací nebo sulfonací.

V získaných sloučeninách se dají krycí skupiny . na peptidovém zbytku dodatečně odštěpit, například hydrogenolýzou, jako například katalyticky aktivovaným vodíkem nebo hydrolýzou.

Výchozí látky používané při tomto postupu se dají získat například tím, že se do příslušného oxazolinu s volnou hydroxyskupinou v poloze 3 zbytku cukru zavede Rž-acetamidopeptidový zbytek v jednom . nebo v několika stupních.

Získané sloučeniny se mohou o sobě známým způsobem .převádět na své soli, například reakcí získaných kyselých sloučenin s hydroxidy alkalických kovů nebo s . hydroxidy kovů alkalických zemin nebo reakcí získaných bazických sloučenin s kyselinami.

Shora popsané postupy . se provádějí o sobě známými metodami, v nepřítomnosti nebo výhodně v přítomnosti ředidla nebo rozpouštědla, popřípadě za .chlazení nebo ’ za zahřívání, . za zvýšeného tlaku nebo/a v at205028 mosféře inertního . plynu jako v atmosféře dusíku.

Přitom je možno s · přihlédnutím ke . všem substituentům nacházejících se v molekule, popřípadě, zejména v přítomnosti snadno hydrolyzovatelných O-acylových zbytků, používat zvláště šetrných reakčních podmínek, jako jsou krátké reakční doby, používat mírná kyselá nebo zásaditá činidla v nižší koncentraci, ·' používat stechiometrických poměrů, volit vhodné katalyzátory, rozpouštědla, teploty nebo/a tlakové podmínky.

Vynález se týká také těch provedení postupu, při nichž se jako výchozí látky používá · sloučeniny, která byla získána jako meziprodukt na libovolném stupni postupu a provedou se chybějící stupně, nebo se postup na libovolném stupni přeruší, nebo se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek nebo· se používá ve formě reaktivního derivátu nebo soli. Přitom se výhodně používá takových výchozích látek, které podle vynálezu · vedou ke sloučeninám, které byly shora popsány jako · zvlášť cenné.

Vynález · se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vzorce I. · · U farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedná o přípravky k enterálnímu,. jako orálnímu nebo rektálnímu, jako i k parenterálnímu podávání teplokrevným, a které obsahují farmakologicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosičem. Dávka účinné látky je závislá na druhu teplokrevného jedince, stáří a individuálním stavu, jakož · i na způsobu aplikace.

Nové farmaceutické přípravky obsahují asi · 10 -ο/o až asi 95 ¹ % , 'výhodně od asi 20% do asi 90 % účinné · látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být přítomny · například ve formě jednotlivých dávek · jako jsou dražé, tablety, kapsle, čípky nebo ampule.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se vyrábějí o sobě · známým způsobem, například pomocí běžných mísících, · granulačních, dražovacích, . rozpouštěcích · nebo lyofllizačních postupů. Kromě způsobů aplikace zmíněných shora, mohou se farmaceutické přípravky vyrábět také ve formě vhodné zejména pro orální aplikaci tím, · že se · účinná látka smísí s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje · a směs popřípadě granulát, popřípadě po přidání vhodných pomocných látek, se zpracovává na tablety nebo na jádra dražé.

Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukry, například laktóza, sacháróza, mannit nebo sorbit, celulózové přípravky · nebo/a fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo střední fosforečnan vápenatý, · dále pojidla, jako zmazovatělý škrob za použití například kukuřičného škrobu, pšeničného škrobu, · rýžového škrobu nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulóza, . hydroxy12 propylmethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon, nebo/a popřípadě látky umožňující rozpad· tablet jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymethylškrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl jako alginát sodný, pomocné látky, kterými jsou především regulátory tekutosti a látky lubrikační jako je například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli jako hořečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/a polyethylenglykol.

Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, které jsou popřípadě resistentní vůči účinku žaludečních šťáv, přičemž se kromě jiného používá koncentrovaných roztoků cukrů, které popřípadě obsahují arabskou gumu, mastek, ' polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a kysličník titaničitý, dále roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, nebo, k výrobě povlaků resistentních vůči účinkům žaludečních šťáv, roztoky vhodných celulózových derivátů, jako je ftalát acetylcelulózy· nebo ftalát hydroxypropylcelulózy. Tablety nebo jádra dražé mohou obsahovat přídavek barviv nebo · pigmentů, například k rozlišení nebo k identifikaci různých dávek účinné látky.

Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady rozsah · vynálezu v žádném případě neomezují. Teploty jsou udávány ve stupních · Celsia.

Příklad

4,1 g benzy--2-acetamddo-2-deoxy-4,6-benzyliden-aj-D-glukopyranosldu se rozpustí ve 30 ml · Ν,Ν-dimethylformamidu a tento roztok se při teplotě místnosti až do · teploty 40° Celsia míchá s disperzí hydridu sodného v minerálním oleji za vyloučení vlhkosti' až do vzniku homogenního roztoku. Přitom se použije 0,5 g disperze hydridu sodného v minerálním · oleji. Potom se za chlazení přikape při 10 °C roztok 4,76 g χ-benzylesteru N-jodacyl-L-anilyl-D-isoglutaminu v · 15 ml Ν,Ν-dímethylformamidu a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu za · vzniku sirupu.

Roztok 8 g této sloučeniny ve 400 ml 60% kyseliny · octové se udržuje 1 hodinu při teplotě 80 °C. Po ochlazení se roztok odpaří k suchu, ke zbytku se přidá ještě dvakrát 50 mililitrů vody a vždy se odpaří k suchu. . Získaný krystalický zbytek · se rozmíchá s malým množstvím vody, krystaly se odfiltrují' a vysuší se. Takto se získá benzylester benzyl-2-acetamido-3-0-/[L-l-(D-l-karbamoyl-3-karboxy propyl ] karbamoylethyl ] kar bamoylmethyl/-2-deoxy-tz-D-glukopyranosidu o ' teplotě tání 200 až 202 °C, (a]_D20 = --77° +1° (dimethylformamid, c = 0,599).

Roztok 4 g benzylesteru benzyl-2-acetamido-3-O-/[ L-l- (D-l-karbamoyl-3-karboxypropyl) karbamoylethyl ] karbamoyl205028 methyl/-2-deoxy-a-D-glukopyranosidu v 80 mililitrech methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,4 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti až do stavu, kdy se přestane spotřebovávat vodík. Katalyzátor se potom odfiltruje, promyje se malým množstvím methanolu a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy к suchu. Zbytek se rozpustí v 50 ml destilované vody a dále se hydrogenuje v přítomnosti 1 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti až do ustání spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se malým množstvím vody a poté se filtrát odpaří к suchu. Získaná 2-acetamido-3-0-/[L-l-(D-l-karbamoyl-3-karboxypropyl ] karbamoylethyl ] karbamoylmethyl/-2-deoxy-D-glukóza se vysuší ve vysokém vakuu kysličníkem fosforečným, [«Jd²⁰ —ю° +i° (voda, c = 0,930).

Analogickým způsobem se dají získat následující sloučeniny:

a) benzyl-3-O-/D-l-[L-l-(D-l-karbamoyl-3-karboxypropyl ] karbamoylethyl]karbamoylethyl/-2-propionylamino-2-deoxy-a-glukopyranosid, teplota tání 155 až 160 °C (rozklad), [ia]_D ²⁰ — +105° +1° (dimethylformamid, c — 0,58);

b) 3-O-/D-1- [ L-l- (D-l-karbamoyl-3-karboxypropyl) karbamoylethyl ] karbamoylpropyl/-2-acetamido-2-deoxy-D-glukóza;

c) 3-O-[L-l-(D-l-karbamoyl-3-karboxypropyl) -1-karbamoylethyl ] karbamoylmethyl-2-benzamido-2-deoxy-3-ethyl-D-glukofuranosid, teplota tání 215 až 217 °C, (ojn²⁰ = --22° (СНзОН; c = 0,97);

d) 3-ethyl-2-benzamido-2-deoxy-3-O-(L-l- (D-l,3-bis-N-methylkarbamoylpropyl) karbamoylethyl ] karbamoylmethyl-D-glukopyranosid, teplota tání 233 až 240° Celsia, [«]d²⁰ = —20° (СНзОН), c = 0,937);

e) 2-benzamido-2-deoxy-3-O-[ L-l- [ D-1,3-bis-N-methylkarbamoylpropyl)karbamoylethylJkarbamoylmethyl-D-glukopyranosa, teplota tání 125 až 132 °C, [«Jo²⁰ = 4'24° (H2O, c = 0,93);

f) 2-benzamido-2-deoxy-3-O-[L-l-

- (D-l,3-bis-methoxykarbonylpropyl) karbamoylethyl ] karbamoylmethy 1-D-glukopyranosa jako hydrát, teplota tání 80 až 90°C, [cejo²⁰ == 4-25° (СНзОН, c = = 1,017);

g) ethyl-2-benzamido-2-deoxy-3-O-[ L-l- (D-l,3-bis-methoxykarbamoyl-propyl) karbamoylethyl ] karbamoylmethyl-3-D-glukopyranosid, teplota tůní 127 až 135°C, [a]_D ²⁰ = —17° (СНзОН, c = = 1,024);

h) 2-benzamido-2-deoxy-3-D-[LTl-

- (D-l-N-benzylkarbamoy 1-3-kar boxypropyl ) karbamoylethyl ] karbamoylmethyl-D-glukopyranosa;

1) 2-benzamido-2-deoxy-3-O-[ L-l-

- (D-l-N-karbamoylmethylkarbamoyl-3-karboxypr opyl) karbamoylethyl) karbamoy! methyl-D-glukopyranosa;

k) 2-benzamido-2-deoxy-3-O- [ L-l- (D-l-karbamoyl-3-karboxypropyl)karbamoylbutyl ] karbamoy Imethyl-D-glukopyranosa;

l) 2-benzamido-2-deoxy-3-0-[L-l-(D-l-karbamoyl-3-kar boxy propyl) karbamoylpropyl ] karbamoy lmethyl-D-glukopyranosa;

m) 2-benzamido-3-deoxy-3-O- [ L-l- (D-l-karbamoyl-3-karboxy propyl) karbamoyl-2-methy lpropyl ] -2-kar bamoylmethyl-D-glukopyranosa;

n) 2-acetamido-3-O-[D-l-karbamoyl-3-karboxypropyl) karbamoylmethylkarbamoylmethyl ] -2-deoxy-D-glukosa [_a]_D20 ₌ _|_27 +1° (voda, c = 0,944);

o) methyl-2-acetamido-3-O7[ L-l- (D-l-karbamoyl-3-karboxypropyl)karbamoylethyl] karbamoylmethyl/-2-deoxy-a-D-glukopyranosid o [a]_D ⁰² — +49° +1° (voda, c = 0,939);

p) methyl-2-acetamido-3-O-/ [ L-l- (D-l-karbamoy 1-3-kar boxypropyl) karbamoylethyl ] karbamoy lmethyl/-2-deoxy-6-O-stearoyl-a-D-glukopyranosid o [a]o²⁰ — +50° +Γ (N,N-dimethylformamid, c — 0,921);

q) 2-acetamido-3-0-/[L-l-(D-l,3-dikarbamoylprópyl) karbamoylethyl ] karbamoylmethyl/-2-deoxy-D-glukóza, [«]_d20 ₌ -]-7° +1° (voda, c = 0,514);

r) 2-acetamido-3-/D-l-[ D-l-karbamoyl-3-karboxypropyl) karbamoy lmethyl ] karbamoylpropyl/-2-deoxy-D-glukóza, [α]_ο20 = ψ₄₆ο -f-г (voda, c = 0,630);

s) 2-acetamido-3-O-[L-l-(D-l-karbamoyl-3-karboxypropyl) karbamoylethyl ]karbamoylmethyl-2-deoxy-D-glukóza;

t) dimethylester 2-acetamido-3-O7[L-l- (D-l,3-dikarboxypropyl) karbamoylethyl ] karbamoylmethyl/-2-deoxy-D-glukózy [a]_D20 ₌ 4-23⁰ +1° (voda, c = 0,814);

u) 3-O-/[L-l-(D-l-karbamoyl-3-karboxypropy 1) karbamoylethyl ] karbamoylmeťhyl/-2-deoxy-2-proplonamido-D-glukóza;

v) 3-O-/[L-l-(D-l-karbamoyl-3-karboxypropyl) karbamoylethyl ] karbamoylmethyl/-2-kaprinoylamido-2-deoxy-D-glukóza;

w) 2-acetamido-2-deoxy-3-O7[ L-l- (D-1,3-bis-methylkarbamoylpropyl) karbamoylethyl]karbamoylmethyl/-D-glukóza;

x) 2-acetamido-3-O-/[L-l-(D-karbamoyl-3-karboxypropy 1 ] karbamoyl-2-hydroxyethyl ] karbamoylmethyl/-2-deoxy-D-glukóza;

y) 2-acetamldo-3-0-/[L-l-(D-l-karbamoyl-3-karboxypropy 1) karbamoylbutyl ] karbamoylmethyl/-2-deoxy-D-glukóza;

z) 3-07( L-l-(D-l-karbamoyl-3-karboxypropyl) karbamoylethyl ] karbamoylmethyl/-2-deoxy-2-stearoylamido-D-glukóza;

aa) 2-acetamido-3-O-/[ L-l- (D-l-karbamoyl-3-karboxypropyl) karbamoy 1-2-methylpropyl] karbamoy lmethyl/-2-deoxy-D-glukóza;

bb) 2-acetamldo-3-O-/[L-l-(D-l-karbamoyl-3-karboxypropy 1 ] kařbamoyl-3-methylbutyl] kar bamoylmethy 1/-2-deoxy-D-glukóza;

cc) 2-acetamido-3-O-/[L-l-(D-l-karbamoy 1-3-karboxypropy 1) kar bamoylpropyl] karbamoy lmethyl/-2-deoxy-D-glukóza;

dd) 2-acetamido-3-O-/[L-l-(D-l-karbamoyl-3-karboxypropyl )karbamoylfenylmethyl ] karbamoy lmethyl/-2-deoxy-D-glukóza;

ее) benzyl-2-acetamido-3-O-/ [ L-l- (D-1,3-bis-karbamoylpropyl)karbamoy lethy 1 ] karbamoy lmethy 1/-2-deoxy-|S-D-glukopyranosid, [«]_n ²⁰ = —44° +1° (Ν,Ν-dimethylformamid, c = 0,989);

ff) dimethylester benzyl-2-acetamido-3-0-/( L-l-(D-l,3-bis-karboxypropyl)karbamoylethyl ] karbamoylmethy 1/-2-deoxy-/j-D-glukopyranosidu;

gg) 2-acetamido-3-0-/( L-l-(D-l-karbamoy]methylkarbamoyl-3-karboxypropyl) karbamoylethyl ] karbamoylmethyl/-2-deoxy-D-glukóza, bílý prášek;

hh) 3-О-/[L-l- (D-l-karbamoyl-3-karboxypropy 1) karbamoylethyl ] karbamoylmethyl/-2-deoxy-2-p-tolylsulfonylamino-D-glukóza, bílý prášek;

ii) 2- (acetaminomethylkarbony lamino) -2-deoxy-3,0-/[ L-l- (D-l-karbamoyl-3-kar boxypropyl) -1-karbamoylethyl ] karbamoylmethyl+a^-D-glukóza;

kk ] 2-trimethylacetamido-2-deoxy-3,O7 ( L-l- (D-l-karbamoyl-3-kar boxypropyl) -1-karbamoylethyl ] karbamoylmethy ΙΖ-α,β-D-glukóza;

11) benzyl-2-acetamido-3-0-[ L-l- (D-l-karbamoyl-3-kar boxypropyl) karbamoylethyl ] kar bamoylmethy 1-2-deoxy-6-O-stearoyl-a-D-glukopyranosid, [a]o²⁰ = +33° +1° (chloroform, c — = 1,046);

mm) 2-benzoylamino-3-07D-l- [ L-l- (D-l-karbamoyl-3-kar boxypropyl) -1-karbamoylethyl ] karbamoylethyl/-2-deoxy-«,/3-D-glukóza, teplota tání 140 °C (rozklad);

nn) 2-benzoylamino-3-O-/D-l- [L-l-

- (D-l-kar bamoy 1-3-kar boxy propyl) karbamoylethyl ] karbamoylpropyl/-2-deoxy-a,(3-D-glukóza, teplota tání 114 až 142’C, [a]_D ²⁰ = +17° (v methanolu);

oo) 2-benzoylamino-3-O-/L-l-(D-l-karbamoy 1-3-karboxypr opyl) -1-karbamoy lethy 1 ] kar bamoylmethy 1/-2-deoxy-a,/3-D-glukóza, teplota tání 175 až 177 °C (jako hydrát);

pp) 2-benzamido-2-deoxy-3-O-[ 1-L- (l-D-3-dikarboxypropyl) karbamoylethyl ] karbamoylmethyl-D-glukopyranosa, [a]_D20 ₌ -[-25° (H₂O, c = 0,997);

qq) 2-benzamido-2-deoxy-3-O-[ 1-L- (1-D-karbamoy 1-3-karboxypropyl) karbamoyl-2-hydroxyethyl ] kar bamoylmethyl-D-glukopyranosa, teplota tání 100 až 115 °C, [a]n²⁰ _|_23^O (H2O, c = 0,886);

rr) 2-benzamido-2-deoxy-3-O-[l-L-

- (l-D-N-n-propylkarbamoyl-3-karboxypropyl) karbamoylethyl ] karbamoylmethyl-D-glukopyranosa, teplota tání 65 až 140° [α]ο²⁰ = -|-28° (voda, c = 1,03);

ss) 2-benzamido-2-deoxy-3-O-[l-methyl-1- (D-l-karbamoyl-3-karboxypropy 1) karbamoylethyl ] karbamoylmethyl-D-glukopyranosa, teplota tání 110 až 120 °C, (a]_D ²⁰ = +31° (H2O, c = 0,88);

tt) 2-benzamido-2-deoxy-3-O-[ (D-l-karbamoyl-3-karboxypr opyl) karbamoylmethyl ] karbamoylmethyl-D-glukóza, teplota tání 115°C, [a]_D ²⁰ = +34° (voda, c = 0,81);

uu ] 2-benzamido-2-deoxy-3-O- [ L-l- (D-l,3-dikarbamoylpropyl)karbamoylethyljkarbamoylmethyl-D-glukopyranosa, teplota tání 82 až 143 °C, [a]_D ²⁰ = +24° (H₂O, c = 0,98).

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

Způsob výroby glukosaminových derivátů obecného vzorce I

CO-NH-CH-CONH-CH (CHJ,-R.

ID) ^{Zí Я} (I) v němž

X znamená karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu,

R znamená alkylový zbytek s 1 až 18 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek,

Ri znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylový zbytek,

R2 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

Rá a Re znamenají vodík nebo acylový zbytek se 2 až 18 atomy uhlíku,

R7 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxymethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

Ra znamená popřípadě esterifikovanou nebo amidovanou karboxylovou skupinu a

R9 znamená popřípadě esterifikovanou nebo amidovanou karboxylovou skupinu, s tím, že alkylový zbytek ve významu symbolu R obsahuje více než 1 atom uhlíku, jestliže X znamená karbonylovou skupinu a zbytek R2 znamená methylovou skupinu, nebo jestliže X znamená karbonylovou skupinu, zbytek R2 znamená vodík a Re a R9 představují karboxylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeniny obecného vzorce VII (VII) v němž

X a R mají shora uvedený význam,

Ri°, R4⁰ a R6° mají význam symbolů Ri, R4 a R6 nebo znamenají snadno odštěpitelné krycí skupiny, přičemž případně přítomné hydroxyskupiny Jsou chráněny snadno odštěpitelnou krycí skupinou, působí sloučeninou obecného vzorce VIII

R7⁰ R9⁰

I i

Z—CH—CONHCH—CONH--CH—(CH₂)2—Ro”

I

R2 (VIII), načež se případně přítomné krycí skupiny odštěpí a případně získané soli se popřípadě přemění na volné sloučeniny nebo se získané soli převedou na své fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami.

v němž

Z znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu,

R7°, Ro° a R9⁰ mají významy symbolů R7,

Ro a R9 a v případě, že tyto zbytky obsahují volnou karboxyskupinu nebo· hydroxyskupinu, jsou tyto skupiny chráněny snadno odštěpitelnýmli krycími skupinami,