CS200218B2 - Method of producing 1,4-dioxides of quinoxalinecarbazates - Google Patents
Method of producing 1,4-dioxides of quinoxalinecarbazates Download PDFInfo
- Publication number
- CS200218B2 CS200218B2 CS773581A CS358177A CS200218B2 CS 200218 B2 CS200218 B2 CS 200218B2 CS 773581 A CS773581 A CS 773581A CS 358177 A CS358177 A CS 358177A CS 200218 B2 CS200218 B2 CS 200218B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- equivalents
- compounds
- quinoxaline
- dioxides
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- BORHLJZAFILINM-UHFFFAOYSA-N C(NN)(=O)O.N1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical class C(NN)(=O)O.N1=CC=NC2=CC=CC=C12 BORHLJZAFILINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- -1 sulphonyl halide Chemical class 0.000 abstract description 5
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- WFJRIDQGVSJLLH-UHFFFAOYSA-N methyl n-aminocarbamate Chemical compound COC(=O)NN WFJRIDQGVSJLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 abstract 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DBRMJCLTIHPLCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)quinoxaline Chemical class C1=CC=CC2=NC(CBr)=CN=C21 DBRMJCLTIHPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALHUXMDEZNLFTA-UHFFFAOYSA-N 2-methylquinoxaline Chemical class C1=CC=CC2=NC(C)=CN=C21 ALHUXMDEZNLFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000392514 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Dublin Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000194048 Streptococcus equi Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- BBNBSVPCCCCNDP-UHFFFAOYSA-N methyl n-(methanesulfonamido)carbamate Chemical compound COC(=O)NNS(C)(=O)=O BBNBSVPCCCCNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOBCGGVCKHZJJE-UHFFFAOYSA-N methyl n-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]carbamate Chemical compound COC(=O)NNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GOBCGGVCKHZJJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000004065 wastewater treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/52—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby chCnoxalin-* 1 * t4-dioxidй, zejména N*,N^-dioxidU-3-subst.·-(2-chinoxalinylmethylen)karbazátů, které jsou antibakteriálně účinné a mají další vlastnosti upotřebitelné ve veterinární medicíně. *
Neustálé úsilí připravit nové sloučeniny účinné proti bakteriím a prvokUm, a pUsobící jako promotory rUstu u prasat a drUbeže vedlo v prUběhu let k vývoji řady organických sloučeniny včetně četných analogU chinoxalin-.1t4-dioxidU Cviz J. Chem. Soc., 2 052 (1956); Helv. Chem. Acta., 29, 95 (1946); Tetrahedron Letters, 3 253 (1965); J. Org. Chem., Л, 4 067 (1966); Angew. Chem..Internát.- Edit., 8, ' 596 (1969); americké patentové spisy číslo
679 679, 3 728 345, 3 ’753 987, 3 763 162, 3 767 657, 3 803 145,.3 818 007, 3 433 871, 3 371 090; a belgický patentový spis č. 721 728 .
ZpUsob výroby N1 jN^-dioxidi^-subst.-^-chinoxalínyLUnethylen^ar^zátů je popsán v americkém patentovém spisu č. 3 389 326, podle něhož se 2-bis(haCogen)methylchinoxalinový derivát nechá reagovat s hydroxylaminem nebo s příslušným esterem - hydrazinuhličité kyseliny v přítomnosti primárního nebo sekundárního aminu a vody.
Předmětem'vynálezu je zpUsob výroby 1,4-dioxidU chinoxalinkarbazátU obecného vzorce I, γ . 7 ^3-CH“NNHCOOCH3
(I) o
200218 2 ve kterém
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1' až 6 atomy uhlíku, alkanoyloVou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo skupinu CONHCHj, vyznačující se tím, že se N',N4-dioxld-2-halogenmethylchinoxalinu obecného vzorce II,
O οός . - (II)
O e ve kterém ♦
R má shora uvedený význam a
X představuje atom chloru nebo bromu, nechá reagovat s 1 až , 2 ekvivalenty uhličitanu alkalického kovu, s výhodou uhličitanu draselného a β 1 až 2 ekvivalenty hydrazinu obecného vzorce III,
RHNHNHCOOCH3 (III) ve kterém
R znamená skupinu CF^SOg, CFyCHgSOg, CH^SOj nebo CH^CgH^SCj, v inertní rozpouétédle při teplotě od 75 do 85 °C.
Při použití N-methoxykarbonyl-N*-trifylhydrazinu jako výchozí látky obecného vzorce III je možno průběh reakce ' podle vynálezu popsat následujícím'reakčním schématem:
+CF3 “2
NH r
COOCH.
K2COi
V souhlase s výhodným provodním způsobu podle vynálezu se NU, N^-dioxid-2-halogenmethylchinoxalinu, výhodně 2-brommethylchinoxalinu, zahřívá v inertním rozpouštědle, jako v acetoni^H^ na teplotu 75 až 85 °C s 1 až 2 ekvivalenty N-methoxykarbonyl-N*-trifylhydrazinu - v přítomnosti 1 až 2 ekvivalentů bezvodého uhličitanu draselného až do prakticky úplného ukončení reakce (cca 1 až 2 hodiny). S výhodou se reakce provádí za použití ekvimolárního množství uhličitanu draselného a - N-methoxykarbonyl-N'-trifylhydrazinu.
4 /
Způsob podle vynálezu je možno použít k přípravě N ,ΝΎ-dioxidů*3-subst.-(2-chinoxalinylmethylen)-karbazátů obsahujících v poloze 3 širokou paletu substituentů. 2-Halogenmethylchinoxalinové deriváty se připravují snadněji a ekonomičtěji než odpovídající 2-bis(halogen)methylchinoxalinové sloučeniny popsané v americkém- patentovém spisu č. 3 839 326.
Výchozí 2-halogenmethylchinoxaliny obecného vzorce II, používané při shora popsaném postupu, je možno připravit obecnými metodami popsanými v americkém patentovém spisu
753 987, v J. Chem· Soc·, 2 052 (1956) a Chemistry of Heterocyclic Compounds, 940 (1967). Halogenem ve významu sytabolu X může být chlor nebo brom. Výhodnými výchozími látkami jsou příslušné 2-brommethylchinoxalinové deriváty. Tyto sloučeniny se připravují z 1,4-dioxidů-2-methylchinoxalinu postupy popsanými v J. Chem. Soc., 322 (1943), v amerických patentových spisech č. 3 474 097, 3 553 208 a 3 660 398, a v britském patentovém spisu č. 1 215 815.
Výchozí deriváty hydrazinu shora uvedeného obecného vzorce III, tj. N-methoxykarbonyl-N'-trifylhydrazin, N-methoxykarbonyl-N'-třesylhydrazin, N-methoxykarbonyl-N'-methansulfonylhydrazin a N-methoxykarbonyl-N'-tosylhydrázin, jsou nové látky, které je možno připravit obecným postupem popsaným v J. Org. Chem., Д0, 3 450 (1975)·
Příprava těchto posledně zmíněných výchozích látek je popsána a chráněna v našem souvisejícím československém ^patentovém spisu č. 200 219. Tak například N-methoxykarbonyl-N*-trifylhydrazin se připravuje tak, že se roztok anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny v methylenchloridu při teplotě -78 °C přikape к methylenchloridovému roztoku obsahujícímu ekvimolární množství methylkarbazátu a malý molární nadbytek triethylaminu. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, zhruba 16 hodin se míchá, pak se zahustí při teplotě místnosti ve vakuu a zbytek se několikrát extrahuje etherem. Etherické extrakty se zahustí ve vakuu při teplotě místnosti na voskovitý pevný zbytek, který se obvykle bez dalšího čištění používá přímo к následující reakci, popsané v našem shora citovaném souvisejícím československém patentním spisu. Alternativně je možno postupovat tak, Že se nepoužije triethylamin, ale reakce se provádí za použití 2 ekvivalentů methylkarbazátu. Tímto způsobem se získá krystalický produkt.
Při práci způsobem podle vynálezu se postupuje tak, že se suspenze N1,N^-dioxidu 2-halogenmethylchinoxalinového derivátu v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, jako je acetonitril, zahřeje na míchání na teplotu 75 až 85 °C, s výhodou na teplotu ▼aru pod zpětným chladičem, načež se к ní v jedné dávce přidají 1 až 2 molekvivalenty, s výhodou mírný molární nadbytek, bezvodého práškovaného uhličitanu draselného a N-methoxykarbonyl-N*-trifуlhydrazin. V těch případech, kdy se pevný podíl vyloučí během několika málo minut, se v zahřívání pokračuje 30 až 40 minut, načež se pevný podíl odfiltruje a vysuší. Kde se nevyloučí pevný podíl, pokračuje se v zahřívání, až se dokáže chromatografii na tenké vrstvě nepřítomnost 3*substituovaného-di-N-oxidu-2-halogenmethylchinoxalinu. Reakční sm&s se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu při teplotě místnosti, čímž se získá jantarově zbarvený olej, který krystaluje z absolutního ethanolu.
Chinoxalinové deriváty připravené způsobem podle vynálezu se Vyznačují silnými antibakteriálními účinky proti gram-positivním a gram-negativním bakteriím. Vzhledem к této účinnosti jsou zmíněné látky použitelné jako průmyslová antimikroblální činidla, například к ošetření vody, úpravě odpadních vod, ochraně barev, nátěrových hmot a dřeva, jakož i jako desinfekční činidla к místní aplikaci.
Dále jsou sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu použitelné ve veterinární medicíně při léčbě infekcí zvířat. Při orálním podávání se může použít dávkování od 1 mg/kg do 60 mg/kg tělesné hmotnosti. V případě drůbeže a domácích zvířat se sloučenina obvykle podává přimíchána do krmivá nebo ve formě zředěného roztoku nebo suspenze, například ve formě zředěného roztoku nebo suspenze, například ve formě 0,1% roztoku к napájení.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se s výhodou podávají subkutánními nebo intramuskulárními injekcemi v dávce od asi 10 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Jako nosné látky pro parenterální injekce se mohou použít vodná prostředí, jako je voda, isotonický roztok chloridu sodného a isotonický roztok D-glukosy, nebo nevodná prostředí, jako jsou oleje rostlinného původu, dále glycerol, propylenglykol a sorbitol.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou vhodné k podporování hmotnostního přírůstku β k zlepšování využití krmivá u zvířat, například u drfbeže a prasat. Přidávání malého množství jednoho nebo několika shora popisovaných di-N-oxidů'chinozalinových derivátů do krmivá nebo nápoje v dávce od 0,1 mg/kg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně po větší část aktivního růstu zvířete sé projeví v urychlení rychlosti růstu ’ a v lepším využití krmivá (počet kilogramů krmivá potřebných na 1 kilogram hmotnostního přírůstku).
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přikladl ^-dioxW methyl-3-(2-chinoxalinylmethylen)karbazátu Suspenze 6 mmol N1 jN^-diox^u^-toommethylc^noxaHnu v 70 ml aceton^rHu se za míchání zahřeje k varu pod zpětným chladičem, ' načež . se k ní v ' jediné dávce přidá 6,52 mmol' bezvodého práškovaného uhličitanu draselného a 6,6 mmol N-methoxykarbonyl-N'-trifylhydrazinu. Během několika minut se vyloučí z' roztoku pevný podíl. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu celkem 1,5 hodiny, pevný podíl se'odfiltruje, promyje ’ se postupně vždy dvěma dávkami po , 20 ml acetonitrilu”a etheru, a vysušením'do konstantní hmotnosti se z něho získá temně žlutá pevná látka o hmotnosti 1,89 g (cca 100 %). ' Surový produkt se suspenduje v 50 ml 5% roztoku kyseléhoBUhličitanu sodného, . suspenze se 30 minut míchá, zfiltruje se, promyje se vodou a potom sé překrystaluje z 30 ml kyseliny octové. ' Překrystalováný produkt se promyje dvakrát vždy 20 ml směsi kyseliny octové a etheru (1:1), a potom dvakrát vždy 20 ml etheru. Získá se žádaný produkt ve formě žlutého krystalického prášku, tajícího při 243 °C (viz americký patentový spis č. · 3 371 090).
Příklad 2
4
Opakuje se postup podle příkladu 1 za ’ použití vždy odpovídajícího · N ,N -dioxidu 3-substítuovaného 2-chlormethylchinoxalinového derivátu. Získají se sloučeniny s porovnatelnými antibakteriálními účinnostmi,· odpovídající obecnému vzorci
CHgCHgOH
CHOHCHgCHj CH3
C2H5
P ř í k 1 ad 3
Opakuje se postup podle pMkladu 1 za použiU příslušných N1,N4-dioxidů-3-substituovaných 2-brommethylchinoxalinových derivátů. Získají se další sloučeniny obecného vzorce t
o teplota tání (°C) výtěžek (%)
| CHgOH | 208 až 210 | (rozklad) | 27 |
| CHOHCH/ | 145 | (rozklad) | ' 12 |
| COC,HR 6 5+) CONHCHj·1 | 22Ό | (rozklad) | 57 |
| 244 | (rozklad) | 9 | |
| COCHj | 238 | (rozklad) | 5 |
+ ) americký patentový spis č. 3 839 326
V následující tabulce jsou uvedena antibakteriální spektra dosud nepopsaných sloučenin. Testy se provádějí tak, že se připraví zkumavky se živnou půdou, obsahující postupně se zvyšující koncentrace · testovaných sloučenin, a takto upravené živné -půdy se naočkují příslušným organismem. V tabulce jsou uváděny minimální inhibiční koncentrace (v/ug/ml) což jsou koncentrace účinných látek, při nichž mikroorganismus neroste. Všechny testy se provádějí za standardních podmínek, popsaných v Proč, Soc. Exp. Bili. Med., 122 1 · 107 (1966).
R
| organismus | CHgOH | CHCH3 1 3 OH | coc6H5 | COCH3 |
| Staphylococcus aureus 01A005 | 5,12 | . 3,12 | <0,39 . | 0,78 |
| Staphylococcus aureus 01A006 | 3,12 | 3,12 | <0,39 | 0,78 |
| Escherichia coli 51A203 | 3,12 | 6,25 | 6,25 | 1,56 |
| Escherichia coli 51A266 | 0,78 | 6,25 | 6,25 | 1,56 |
| Escherichia coli 51A218 | 3,12 | 6,25 | 6,25 | 6,25 |
| Strepto^ocus pyogenes 020203 | < 0,39 | 0,78 | <0,39 | < 0,39 |
| Streptococcus equi 021001 | <0,39 | 1,56 | <0,39 | <0,39 |
| Salmonella typhimurium 58D00I | 3,12 | 12,5 | 25 | 3,12 |
| Salmonella typhimurium 58D01I | 1,56 | 12,5 | 50 | 3,12 |
| Salmonella dublin - 58U001 | 3,12 | 6,25 | 12,5 | 3,12 |
| Salmonella ocleras-suis 58B242 | 3,12 | 6,25 | 12,5 | 3,12 |
| Pasteurella multooida 59A001 | <0,39 | 3,12 | 6,25 | 0,78 |
| Pasteurella multccida 59A002 | <0,39 | 3,12 | 12,5 | 1,56 |
| Pasteurella multodda 59A006 | <0,39 | - | - | - |
(I)
Claims (3)
1.Způsob výroby 1,4-dioxidů chinoxalinkarbazátů obecného vzorce I ve kterém
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atoqy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo skupinu CONHCH-,
J 1 A vyznačující se tím, že se N ,N -dioxid-2-halogenmethylchinoxalinu obecného vzorce II (II) ve kterém
R má shora uvedený význam a
X představuje atom chloru nebo bromu, nechá reagovat s 1 až 2 ekvivalenty uhličitanu draselného a 1 až 2 ekvivalenty hydrazinu obecného vzorce III
R”NHNHCOOCH3 (III) ve kterém
R” znamená skupinu CF^SO^, CF^CHgSOj, CH^SOj nebo CH^CgH^SOj, v inertním rozpouštědle při teplotě od 75 do 85 °C.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že ae jako inertní rozpouštědlo použije асеtonitrii.
3· Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina shora uvedeného vzorce II, ve kterém
R má význam jako v bodě 1 a
X představuje atom bromu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS792645A CS200219B2 (cs) | 1976-06-15 | 1979-04-18 | Způsob výroby nových derivátů hydrazinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69626376A | 1976-06-15 | 1976-06-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200218B2 true CS200218B2 (en) | 1980-08-29 |
Family
ID=24796354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS773581A CS200218B2 (en) | 1976-06-15 | 1977-05-31 | Method of producing 1,4-dioxides of quinoxalinecarbazates |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS52153986A (cs) |
| AR (1) | AR221207A1 (cs) |
| AT (1) | AT357562B (cs) |
| BG (1) | BG35595A3 (cs) |
| CA (1) | CA1087616A (cs) |
| CH (1) | CH620911A5 (cs) |
| CS (1) | CS200218B2 (cs) |
| DD (2) | DD131371A5 (cs) |
| DE (1) | DE2725023A1 (cs) |
| DK (1) | DK142497B (cs) |
| ES (2) | ES459745A1 (cs) |
| FI (1) | FI771742A7 (cs) |
| GB (3) | GB1591873A (cs) |
| GR (1) | GR72289B (cs) |
| HK (3) | HK2083A (cs) |
| IE (1) | IE44684B1 (cs) |
| IL (1) | IL52166A0 (cs) |
| IT (1) | IT1078874B (cs) |
| LU (1) | LU77474A1 (cs) |
| MY (2) | MY8300230A (cs) |
| NL (2) | NL166685C (cs) |
| NO (2) | NO146864C (cs) |
| NZ (1) | NZ184167A (cs) |
| PH (2) | PH14866A (cs) |
| PL (1) | PL105555B1 (cs) |
| PT (1) | PT66618B (cs) |
| SE (2) | SE428925B (cs) |
| SG (1) | SG49282G (cs) |
| SU (1) | SU657746A3 (cs) |
| YU (1) | YU39492B (cs) |
| ZA (1) | ZA772979B (cs) |
-
1977
- 1977-05-16 SE SE7705744A patent/SE428925B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-17 CA CA278,574A patent/CA1087616A/en not_active Expired
- 1977-05-18 ZA ZA00772979A patent/ZA772979B/xx unknown
- 1977-05-18 GB GB764/80A patent/GB1591873A/en not_active Expired
- 1977-05-18 GB GB765/80A patent/GB1591874A/en not_active Expired
- 1977-05-18 GB GB20800/77A patent/GB1591872A/en not_active Expired
- 1977-05-20 GR GR53522A patent/GR72289B/el unknown
- 1977-05-20 IE IE1040/77A patent/IE44684B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-05-20 NZ NZ184167A patent/NZ184167A/xx unknown
- 1977-05-25 IL IL52166A patent/IL52166A0/xx unknown
- 1977-05-26 PH PH19820A patent/PH14866A/en unknown
- 1977-05-26 CH CH650777A patent/CH620911A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-05-27 YU YU1327/77A patent/YU39492B/xx unknown
- 1977-05-30 JP JP6315177A patent/JPS52153986A/ja active Granted
- 1977-05-31 PT PT66618A patent/PT66618B/pt unknown
- 1977-05-31 DE DE19772725023 patent/DE2725023A1/de active Pending
- 1977-05-31 NO NO771903A patent/NO146864C/no unknown
- 1977-05-31 CS CS773581A patent/CS200218B2/cs unknown
- 1977-05-31 NL NL7705938.A patent/NL166685C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-31 IT IT49637/77A patent/IT1078874B/it active
- 1977-06-01 FI FI771742A patent/FI771742A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-06-01 DK DK240777AA patent/DK142497B/da unknown
- 1977-06-01 AT AT387077A patent/AT357562B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-02 AR AR267928A patent/AR221207A1/es active
- 1977-06-02 LU LU77474A patent/LU77474A1/xx unknown
- 1977-06-02 DD DD7700199261A patent/DD131371A5/xx unknown
- 1977-06-02 DD DD77204377A patent/DD135080A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-13 BG BG036608A patent/BG35595A3/xx unknown
- 1977-06-14 SU SU772494213A patent/SU657746A3/ru active
- 1977-06-14 ES ES459745A patent/ES459745A1/es not_active Expired
- 1977-06-14 ES ES459750A patent/ES459750A1/es not_active Expired
- 1977-06-15 PL PL1977198873A patent/PL105555B1/pl unknown
- 1977-11-09 PH PH20413A patent/PH14481A/en unknown
-
1979
- 1979-11-10 JP JP14596079A patent/JPS5589256A/ja active Granted
-
1980
- 1980-05-06 SE SE8003393A patent/SE437985B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-12-10 NL NL8006697A patent/NL8006697A/nl not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-09-22 NO NO813221A patent/NO147422C/no unknown
-
1982
- 1982-10-11 SG SG49282A patent/SG49282G/en unknown
-
1983
- 1983-01-13 HK HK20/83A patent/HK2083A/xx unknown
- 1983-01-13 HK HK19/83A patent/HK1983A/xx unknown
- 1983-01-13 HK HK18/83A patent/HK1883A/xx unknown
- 1983-12-30 MY MY230/83A patent/MY8300230A/xx unknown
- 1983-12-30 MY MY229/83A patent/MY8300229A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1122226A3 (ru) | Способ получени бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты | |
| US4675330A (en) | Pleuromutilin derivatives process for their preparation and their use | |
| US4373101A (en) | Quinoxaline-2-yl ethenyl ketones | |
| DE3419012A1 (de) | Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien | |
| CS195508B1 (en) | Cyanacetylhydrazones of 2-formylquinoxalin-1,4-dioxide | |
| HU219475B (hu) | Új kristályos cefem-savaddíciós sók, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| DE2527653B2 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| CS200218B2 (en) | Method of producing 1,4-dioxides of quinoxalinecarbazates | |
| US2772280A (en) | Synthesis of 4-amino-3-isoxazolidone and its derivatives | |
| DE3419013A1 (de) | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JPS5962584A (ja) | コクシジユ−ム症に対して活性なキナゾリノン誘導体 | |
| DE2445670A1 (de) | 7-(cyanomethylaryl)-acetamidocephalosporin-derivate, deren pharmazeutisch vertraegliche salze und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2542899C3 (de) | Substituierte Chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide | |
| CS232703B2 (en) | Production method of new quinoxaline-1,4-dioxide derivatives | |
| US4950669A (en) | Methods and compositions for promoting growth of animals | |
| GB1499582A (en) | Substituted tetrahydrobenzothiophenes | |
| US3897422A (en) | {8 (Azidomethyl)thio{9 acetylcephalosporins | |
| US3859362A (en) | Alkyl-2,3,3-triiodoallyl ethers and process for their preparation and a composition containing the same | |
| US3932668A (en) | Composition for treating swine scour | |
| RU2017744C1 (ru) | Способ получения соединений цефема или их кислотно-аддитивных солей | |
| US2945062A (en) | N-lower-alkyl-n-nitroso-3, 5-dinitro-o-toluamides | |
| US3991053A (en) | Antibacterial 1,3-dihydrofuro[3,4-b]quinoxaline 4,9-dioxides | |
| DE1670493A1 (de) | Neue Cephalosporansaeurederivate | |
| US2812325A (en) | Amine salt of penicillin | |
| SU1530095A3 (ru) | Способ получени карбоксибутеноиламиноцефалоспоринов |