DE2542899C3

DE2542899C3 - Substituierte Chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide

Info

Publication number: DE2542899C3
Application number: DE2542899A
Authority: DE
Inventors: James William Lyme Conn. Mcfarland (V.St.A.)
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1974-11-19
Filing date: 1975-09-26
Publication date: 1980-01-10
Also published as: DE2542899B2; US3948911A; GB1476860A; DE2542899A1

Description

-(CH₂),

1

CH₃

I
,N

CH.,

worin /i 2 oder 3 ist, und R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, die Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazinogruppe, oder eine N-(niedr.-Alkyl)-piperazinogruppe, N-Hydroxy-(niedr. -alkyl)-pipera/inogruppe. N-(niedr-Alkanoyl) - piperazine- oder N - Carbo-(niedr.-alkoxyj-piperazinogruppe bedeuten, sowie die pharmazeutisch brauchbaren Säureanalagerungssalze derjenigen Verbindungen, bei denen R₃ eine entsprechende (M-Aminoalkylgruppe darstellt.

2. Antibakterielle pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß An^ sprüch 1 als Wirkstoff(e).

3. Mittel zur Förderung des Wachstums von Tieren, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstofffe).

Gegenstand der Erfindung sind substituierte Chinoxalin-l-carboxamid-l.^dioxide, wie sie in obigem Anspruch 1 definiert sind.

Die Verbindungen besitzen eine antibakterielle Wirksamkeit gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganismen sowohl in vitro als auch in vivo. Außerdem zeigen sie eine wachstumsfördernde Wirksamkeit bei Tieren, insbesondere Schweinen und Geflügel.

Demzufolge sind weitere Gegenstände der Erfindung antibakterielle pharmazeutische Zusammensetzungen sowie Mittel zur Förderung tierischen Wachstums mit einem Gehalt an einem oder mehreren der vorgenannten Verbindungen als Wirkstoff.

Es ist bekannt, daß verschiedene Analoga der erfindungsgemäßen Verbindungen für derartige Zwecke brauchbar sind (vgl. zum Beisp-il US-PS 36 60 391 und 36 82 906). Zwar weisen diese bekannten Analoga eine brauchbare Wirksamkeit Für die zuvor genannten Anwendungen auf, jedoch wurde gefunden, daß sie, wenn sie beispielsweise in Tierfutter benutzt werden, bestimmte toxische Nebenwirkungen aufweisen. Demgegenüber weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise eine beträchtliche Verminderung dieser Nebenwirkungen auf, können infolgedessen mit einem höheren Sicherheitsgrad oder in größeren Mengen angewandt werden.

Im vorliegenden werden unter niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkanoyloxy- und niederen Alkanoylgruppen derartige Gruppen verstanden, welche 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, d. h. solche, welche aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen zweckmäßigerweise hergestellt werden können.
Speziell bevorzugte erfindungsgemäße Verbindun-

S5 gen sind diejenigen der obigen allgemeinen Formel, bei denen X die Acetylgruppe ist. Unter diesen sind diejenigen insbesondere bevorzugt, bei denen R₁ die Methylgruppe und R₂ und R₃ Wasserstoffatome oder Methylgruppen sind. Wieder eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen, bei denen X die Hydroxymethylgruppe, R, die Methylgruppe und R₂ sowie R, Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen. Einer weiteren bevorzugten Gruppe gehören Verbindungen an, bei denen X die l-Hydroxyäthylgruppe, R₁ die Methylgruppe und R₂ sowie R, Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten.

Einer insbesondere bevorzugten Gruppe von Verbindungen gehören diejenigen an, \.i denen X den Rest

CH₂ CH;

i ι

O O C

sowie

Wasserstoff-

Ri UlS Methylgruppe und R₁ j

atome oder Mclhylgruppen bedeuten.

Dieerfindungsgcmäßcrt Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, die zum besseren Überblick zunächst kurz und sodann weiter Unten im einzelnen beschrieben werden.

Bei dem Verfahren A wird das entsprechende Benzofuroxan mit dem die gewünschte Aminogruppc enthaltenden Reaktionsoartner. z. B. HNRiR,. und

Diketen in zumindest äquimolaren Mengen umgesetzt. Bei dem Verfahren B wird ein Benzofuroxan mit einem entsprechenden /i-Ketoamid, wie z. B.

R₁-CO-CH₂-CO-NR₂R₃

in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt. Das Verfahren C besteht in der Umsetzung eines Esters eines entsprechenden 2-Chinoxalm-carboiisäure-l,4-dioxids mit dem die entsprechende Aminogruppe enthaltenden Reaktionsteilnehmer, d.h. mit HNR₂R₃. Bei dem Verfahren D wird das entsprechende Benzofuroxan mit einem Acetonester und dem die entsprechende Aminogruppe enthaltenden Reaktionsteilnehmer, d.h. HNR₂R₃, umsetzt.
Verbindungen, bei denen X der Rest

CHi — O

bedeutet, werden aus den Formyl- oder Acetylderivaten hergestellt, indem man sie mit Äthylenglycol io einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt

Das erste der vorgenannten Verfahren (Verfahren A) ist das bevorzugte Verfahren, weil bei ihm leicht zugängliche Materialien verwendet werden, weil es einfach und zweckmäßig ist und gute Ausbeuten an dem gewünschten ^Dsodukt gewährleistet. Bei diesem Verfahren wird das geeignete Benznfuroxan mit dem die gewünschte Ammogruppe enthaltenden Reaktiom.-partner, beispielsweise HNR₂Rj, und Diketen (d. h. das Dimere von Keten) in zumindest äquimolaren Mengen umgesetzt. In der Regel wird ein Überschuß an Amin verwendet, da die Umsetzung mit dem Benzofuroxan am leichtesten in Gegenwart einer Base als Katalysator durchführbar ist. Für dieses Verfahren dient zweckmäßigerweisc ein Überschuß an dem Amin, das häufig der am leichtesten zugängliche und billigste Reaktionsteilnehmer ist, als Katalysator. Die Menge des überschüssigen Amins ist nicht kritisch. Jedoch ist es vorteilhaft, einen bis zu 50%igen molaren Überschuß an Amin zu verwenden, bezogen auf das verwendete Diketen oder Benzofuroxan, um zu gewährleisten, daß eine vollständige Umsetzung erreicht wird und genügend Base vorliegt, um als Katalysator zu wirken. Die Anwendung von größeren Überschüssen an Amin scheint zu keinen Vorteilen zu führen. Anstelle eines Aminübcrschusses kann jedoch auch eine getrennte Base verwendet werden, welche nicht in die Umsetzung eingreift, mit Ausnahme ihrer Funktion als Katalysator. Die getrennte Base kann ein tertiäres Amin, ein Alkalimetallalkoxid, ein Alkalioder Hrdalkalimetallhydroxid oder ein Mctallhydrid sein. Beispiele für derartige Basen sind 1,5-Diazabicyclo[4.3.()15-noncn. Triethylamin, 1,2-Dimelhyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin, Natriummethylat, Kaliumäthylal, alkoholische Kaliumhydrgxidlösung sowie Natriumhydrid- In solchen Fällen wird, wie zuvor erwähnt, das Amin in annähernd äquimolaren Ve^ hiillnisscn zürn Diketen oder Benzofuroxan angc« wandt- Die getrennte Base wird normalerweise in einer Menge bis zu einem halben Mol pro MoI Di* keten oder Benzofuroxan angewandt Größere Mengen an Base bieten keine ersichtlichen Vorteile. Sie kann zum Reaktionsgemisch vor, zusammen mit oder nach dem Amin oder mit dem Benzofuroxan zugegeben werden.

Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittelsystem durchgeführt, d. h. in einem reaktionsinerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, welches dazu dient, zumindest die Reaktionsteilnehmer aufzulösen, und das keine nachteilige Umsetzungen mit den Reaktionsteilnehmern oder -produkten eingeht. Geeignete Lösungsmittel sind

Äther, wie z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethyläther des Äthylen- und Diäthylenglycols, Alkohole, insbesondere die Alkohole niederen Molekulargewichts mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Ν,Ν-Dimethylformamid, Ben-

,5 zol, Toluol, Xylol, Acetonitril, Halogenkohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform und Methylenchlorid, sowie Gemische dieser Lösungsmittel.

Die Umsetzung wird in der Regel im Temperaturbereich von etwa O bis etwa 100° C durchgeführt.

Zwar können höhere Temperaturen angewandt werden, jedoch scheinen sie keinen Vorieil zu bieten und sie können in gewissen Fällen sogar Zersetzung hervorrufen. Wie erwartet, hängt die Reaktionszeit von den Reaktionsteilnehmern und der angewandten Temperatur ab. Bei gleichen Reaktionsteilnehmern gilt, daß die Reaktionszeit um so kürzer ist, je höher die Reaktionstemperatur, und umgekehrt.

Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsteilnehmer ist hinsichtlich des Erfolgs des Verfahrens nicht kritisch. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man gleichzeitig oder stufenweise die verschiedenen Reaktionsteilnehmer, einschließlich des überschüssigen Amins oder der getrennten Base als Katalysator, zugibt.

Um eine maximale Ausbeute an dem gewünschten 2-Chinoxalin-carboxamid-l,4-dioxid zu erhalten, ist es unter praktischem Gesichtspunkt vorteilhaft, vor Zugabe des Benzofuroxans das Diketen und den die Aminogruppen enthaltenden Reaktiowsteilnehmer zusammen in einem geeigneten Losungsmittelsystem eine kurze Zeit lang umzusetzen. Bei einem bevorzugten Verfahren wird eine Lösung des gewünschten Amins in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zu einer zumindest äquimolaren Lösung des Diketcns in dem gleichen odei einem anderen reaktionsinerten Lösungsmittel zugegeben, welches mit dem Lösungsmittel des Amins bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 30 C mischbar ist. Das Gemisch wird sodann unverzüglich mit dem Katalysator und Benzofuroxan behandelt, indem man diesen letzteren Reaktionsteilnehmer in dem Gemisch aus Amin und Diketen löst. Die Temperatur dieser Reaktionsphase ist nicht kritisch, sie kann jedoch im Bereich bis zu etwa KK) C liegen. In den meisten Fällen wird die Temperatur dieser Reaktionsphase unterhalb etwa 60 C gehalten. Häufig wird hierbei bei Raumtemperatur während Zeiträumen bis zu 24 Stunden gearbeitet. In den meisten Fällen wird das Rciktionsgcmisch bei Raumtemperatur mehrere Stunden. ζ B. über Nacht.

stehen gelassen.

Die Reaktionsprodukte scheiden sich häufig aus dem Reaküörisgemisch als Feststoffe, oft als kristalline Feststoffe, aus, welche durch Filtrieren oder ZcntrU fugieren und gegebenenfalls Umkristallisieren, um eine weitere Reinigung zu erhalten, gewonnen Werden. Wenn es sich bei den Produkten nicht Urn Feststoffe handelt, welche sich beim Stehen ausscheiden, werden sie durch Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels,

welches ein Nicht-Lösungsmittel für das Reaktionsprodukt ist, aus dem Reaktionsgemisch gewonnen. Das ausgefällte Produkt wird sodann wie oben beschrieben aufgearbeitet. Das Reaktionsprodukt kann jedoch auch durch Eindampfen des Lösungsmittels gewonnen werden.

Die zweite Methode (Verfahren B) umfaßt die Umsetzung eines Benzofuroxans mit einem entsprechenden N-substituierten /i-Ketoamid der allgemeinen Formel

R₁-CO-CH₂-CO-NR₂R₃

worin die Gruppen R die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines basischen Katalysators. Vorzugsweise wird ein Amin, z. B. Ammoniak, ein primäres, sekundäres oder tertiäres Amin, als Katalysator verwendet, weil diese die Umsetzung im Vergleich zu anderen Basen beschleunigen zu scheinen. Die Kommentare, welche weiter ober bezüglich des Verfahrens A hinsichtlich Lösungsmittel, Reihenfolge der Zugabe und Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer, Temperaturen und Produktgewinnung gegeben wurden, gelten auch für dieses Verfahren. Dieses Verfahren ist nicht so allgemein anwendbar wie es das Verfahren A ist. weil eine Vielzahl von /f-Ketoamiden nicht leicht oder gar nicht zugänglich sind.

Nach diesen beiden Verfahren werden sowohl die 6- als auch 7-Isomeren derjenigen Verbindungen erhalten, bei denen X eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und zwar aufgrund eines dynamischen tautomeren Gleichgewichts im X-substituierten Benzofuroxan. Die Isomeren, tatsächlich ein Gemisch von Isomeren, werden nach herkömmlichen Verfahren gewonnen. Bei vielen der im vorliegenden erläuterten Herstellungsverfahren scheidet sich aus dem Reaktionsgemisch ein festes, oft kristallines. Mateml aus. Der Feststoff scheint vorwiegend aus einem der Isomeren zu bestehen, welches durch wiederholtes Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel bis zum Erhalt eines konstanten Schmelzpunktes gereinigt werden kann. Das andere Isomere, welches in geringeren Anteilen im festen Material vorlie-it, ist das in der Mutt -rlauge vorherrschende Produkt. Es kann hieraus nach herkömmlichen Methoden gewonnen werden, wie z. B. durch Ver- bzw. Eindampfen der Mutterlauge und wiederholte Kristallisation des Rückstandes, bis ein Produkt mit konstantem Schmelzpunkt erhalten wird. Das Reaktionspcmisch kann ibcr auch mit einem geeigneten Lösungsmittel, und zwar vor oder nach dem Eindampfen zur Trockne, extrahiert werden, und das extrahierte Material, welches beide Isomeren enthält, kann weiter durch Umkristallisieren gereinigt werden. Im vorliegenden wurden verschiedene 6- und 7-Isomere getrennt und identifiziert. Beide Isomere einer bestimmten Verbindung /eigen jedoch die gleiche Art der Wirksamkeit, z. B. als Wachstumsförderer bei Tieren oder als antibakterieller Wirkstoff, bis zu einem signifikanten Grad.

Bei einem weiteren Verfahren (Verfahren C) wird ein Ester eines entsprechenden 2-Chinoxalincarbon- »äurc-l,4-dioxids, z. B. der Äthylester, mit dem die entsprechende Aminogruppe enthaltenden Reäktionsleilnchmer (vgl. Verfahren A, oben) in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Die Umsetzung wird dürchgeführti indem man den Ester mit dem Amin in einem Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, Wasser oder Methanol, bei einer Temperatur von etwa 20⁰C bis etwa Rückflußtemperatur des Lösungsmittels Während eines Zeitraums von etwa einer Stunde bis mehreren Tagen vermischt. Die Reaktionszeit hängt bei einem gegebenen System selbstverständlich von der Temperatur ab. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise in einem Molverhältnis von 1 :1 vermischt, obgleich Überschüsse an beiden Reaktionsteilnehmern angewandt werden können. Die Produkte werden, wie zuvor bei dem Verfahren A beschrieben, isoliert.

Man kann aber auch das Benzofuroxan sich mit einem Acetoester, z. B. Acetessigsäureäthylester oder

!5 Brenztraubensäureäthylester, und mit dem die entsprechende Aminognippe enthaltenden Reaktionsteilnehmer (vgl. Verfahren A, oben) in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzen lassen. Die Umsetzung wird auf eine ähnliche Weise wie Λ ^s Verfahren C, oben, durchgeführt.

Verbindungen, bei denen X den Rest

CH, O

/ \
CH, O Y

bedeutet, werden durch Umsetzung des Formyl- oder Acetyldenvats mit Äthylenglycol, üblicherweise einem Überschuß an Äthyienglycol, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Salzsäure oder Zinkchlorid, umgesetzt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Gemisch des entsprechenden Formyl- oder Acetylbenzofuroxanderivats mit einem Überschuß an Äthylenglycol unter Rückfluß erwärmt, und zwar in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure (etwa 2 bis 10 Mol.-%, bezogen auf das Benzofuroxan) in einem Lösungsmittel, welches eine azeotrope Wasseren^!fernung ermöglicht. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol und Toluol.

Solche Verbindungen sind, abgesehen davon, daß sie antibakterielle Wirksamkeit aufweisen, brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die überführung des Formyl- oder Acetylrestes des Bcnzofuroxan-Ausgangsmaterials in das entsprechende Äthylenacetal oder -ketal bietet bessere Ausbeuten an dem 2-Chinoxalincarboxamid-l,4-dioxid-Endprodukt als die direkte Umsetzung des Foimyl- oder Acetyl-benzofuroxans in den im vorliegenden beschriebenen Verfahren.

Die 2-(l,3-Dioxolanyl>- und 2-(2-Methyl-1,3-dioxolanyl)-Grupr»en werden sodann wieder durch Hydrolyse in Formyl- oder Acetylgruppen überführt. Das übliche Verfahren umfaßt die Hydrolyse mittels einer Säure, wie z. B. Salz-, Schwefel- oder Perchlorsäure, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, bei Rückflußtemperatur, Es können die verschiedensten Lösungsmittel, vie ζ. B, Benzol, Toluol, Methanol oder Methyläthylketon, Verwendet werden. Die Temperatur ist nicht kritisch. Jedoch wird die Umsetzung in der Regel bei einer Temperatur oberhalb 50" C durchgeführt, um sie zu beschleunigen.

Die Herstellung der erforderlichen Benzofuroxan^ Ausgangsmaterialien ist nachfolgend in den »Präparaten« beschrieben. Andere erforderliche Reaktionsieilnehmer sind entweder leicht zugänglich oder können nach herkömmlichen Syntheseverfahren leicht erhalten werden.

Die Säureanlagerungssalze derjenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, weiche eine ω-Aminöalkylgfuppe aufweisen, werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Eine zweckmäßige Methode |o besteht in der Auflösung der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Wasser, einem niederen Alkanol, wie z. B. Äthanol oder Isopropanol, welches die gewünschte Säure enthält oder dem die gewünschte Säure sodann zugesetzt wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Ausfällen mit einem Nicht-Lösungsmittel, Abdampfen des Lösungsmittels, oder im Halle von wäbrigen Lösungen durch Gefriertrocknen gewonnen. Auf diese Weise können z. B. folgende Salze hergestellt werden:

Das Hyrirochlorid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Acetat, Propionat, Butyrat, Zitrat, Glukonat. Benzoal, 1,1'-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoat (Pamoat), 4.4' - Diaminostilben - 2,2' - disulfonat (Amsonat), Tartrat, 3-Hydroxy-2-naphthoat und Sulfosalicylat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bemerkenswert wirksam bei der Bekämpfung einer großen Anzahl pathogener Mikroorganismen; infolgedessen sind sie als industrielle antimikrobielle Wirkstoffe brauchbar, z. B. bei der Behandlung von Wasser und Schlamm, zur Konservierung von Farben und Holz sowie zur topischen Anwendung als Desinfektionsmittel.

Zur Anwendung in vitro, z. B. zur topischen Anwendung, ist es oft zweckmäßig, den WirKstoff mit einem pharmazeutisch brauchbaren Trägerstoff zu kompoundieren. z. B. mit einem Pflanzen- oder Mineralöl oder einer weichmachenden Creme. Sie können auch in flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln, wie z. B. Wasser, Alkohol oder Glycolen oder deren Menge oder dem angewandten Volumen nicht toxisch sind (Glycerin, Propylenglycol oder Sorbit). Ferner können auch vofleilhaftcfweisc Zusammensetzungen gemacht werden, welche zur Herstellung von Lösungen an Ort und Stelle unmittelbar vor Verabreichung geeignet sind. Beispiele für derartige Zusammen-^ Setzungen sind flüssige Verdünnungsmittel, wie z.B. Propylenglycol, Diäthylericarbonal, Glycerin und Sorbit; Puffer, Hyaiurönidase, Lokalanästhetika sowie organische Salze, um die erwünschten pharmakologischen Eigenschaften zu gewährleisten. Diese Verbindungen können auch mit verschiedenen pharmazeutisch brauchbaren inerten Trägern kombiniert werden, wie z. B. mit festen Streckmittcln, wäßrigen Vehikeln, nicht-toxischen organischen Lösungsmitteln in Form von Kapseln, Tabletten, Pastillen. Trockengemischen, Suspensionen, Lösungen, F.lixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen. Im allgemeinen werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen in Konzentrationen von etwa 0.5 bis etwa 90 Gew.-% der Gesamlzusammensetzung benutzt. Andere Methoden sind zum Beispiel das Einmischen in Tierfutter, die Herstellung von Futlerkonzentraten und -zusätzen, sowie verdünnte Lösungen oder Suspensionen, beispielsweise eine 0.1%ige Lösung, zur Tränke.

Der ZUsatz eines oder mehreren der erfindungsgemäßen substituierten ChinoxaIin-2-carboxamid-1,4-dioxide in geringer Konzentration zur Nahrung gesunder Tiere, und zwar sowohl Wiederkäuer als auch Nicht-Wiederkäuer, so daß diese Tiere das Produkt über einen ausgedehnten Zeitraum in einer Konzentrption von etwa 1 mg pro kg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, insbesondere über einen Großteil ihrer aktiven Wachstumszeit hinweg, aufnehmen, führt zu einer Beschleunigung der Wachstumsgeschwindigkeit und verbessert die Effizienz des Futters (die Anzahl kg Futter, weiche zu einem Gewichtszuwachs von 1 kg führt). Unter die zuvor genannten beiden Tierklassen fallen Geflügel (Hühner, Π«»«.« TritthSUnol VioV. C-V₁OfV. U.,_n^o Vot,n„

inerten Medien, das sind solche, welche auf den Wirkstoff keine schädliche Wirkung ausüben, gelöst oder dispergiert werden. Für derartige Zwecke werden in der Regel Konzentrationen an Wirkstoffen) von etwa 0.01 bis etwa 10%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, angewandt.

Im Gegensatz zu den üblichen, gramnegativ wirksamen Chinoxalin-l,4-dioxiden, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Breitbandwirkung, d. h. eine Wirkung gegenüber sowohl gramnegativen als auch grampositiven Bakterien, wie z. B. Staphylococcus aureus, Streptomyces pyogenes, Escherichia coli und Pasturella multocida.

Wenn sie für derartige Zwecke in vivo angewandt werden, können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder parenteral, z. B. in Form einer subkutanen oder intramuskulären Injektion, in einer Dosis von etwa 1 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht werden. Zur parenteralen Injektion ge- ^₀ eignete Vehikel können entweder wäßrig sein, wie z.*B. Wasser, isotonische Kochsalzlösung, isotonische Dextrose, Ringers-Lösung; sie können aber auch nicht-wäßrig sein, wie z. B. Fettöle pflanzlichen Ursprungs {Baumwollsamen-, Erdnuß-, Mais- oder Sesamöl), Dimethylsulfoxid und andere nicht-wäßrige Vehikel, weiche die therapeutische Wirksamkeit der Zubereitung nicht stören und die in der angewandten Ratten, Mäuse, Pferde, Ziegen, Maultiere, Kaninchen, Nerze und dergleichen. Futterzusammensetzungen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere für Schweine wertvoll.

In manchen Fällen kann der Wirksamkeitsgrad je nach Geschlecht der Tiere schwanken. Die Produkte können selbstverständlich in einer Futterkomponente verabreicht werden, oder sie können gleichmäßig mit einem Mischfutter vermischt werden; sie können aber auch, wie zuvor erwähnt, in einer ausreichenden Menge mit der Wasserration für das Tier verabreicht werden.

Die relativen Anteile der erfindungsgemäßen Verbindungen im Futter und in Futterkonzentraten können etwas schwanken, je nach Verbindung, dem Futter, mit dem zusammen sie benutzt werden, und dem Tier, weiches dieses aufnimmt. Diese Substanzen werden vorteilhafterweise mit genießbaren Trägerstoffen in solchen relativen Anteilen kombiniert, daß Vorgemische oder Konzentrate zur Verfugung stehen, welche leicht mit nährstoffmäßig ausgewogenen Standardfuttern vermischt werden können, oder ,welche selbst als Beigabe zu Normalfutter verwendet werden können.

Bei der Herstellung von Konzentraten können die verschiedensten Trägerstoffe, wie z. B. Sojabohnenölmehl. Maisglutenmehl, Baumwollsamenölmehl, Son-

nenblumcnsamenmehl, Leinsamenölmehl, Maismehl, Kalkstein und Maiskolbenmehl, verwendet werden,um eine gleichmäßige Verteilung der Wirkstoffe in dem Endfutter zu erleichtern, mit dem das Konzentrat vermischt wird. Das Konzentrat kann gewünschtenfalls mit verschiedenen proteinhaltigen Stoffen oder genieße baren Wachsen oberflächenbeschichtet sein, wie z. B. Zein, Gelatine, mikrokristallines Wachs und dergleichen, um einen Schutzfilm zu erhalten, welcher die Wirkstoffe in sich einschließt.

Die Mengen an erfindungsgemäßen Verbindungen in derartigen Konzentraten liegen im Bereich von etwa 0,1 bis 50 g pro 454 g (0,22 bis HOg pro 1 kg) Konzentrat. Ein besonders brauchbares Konzentrat wird erhalten, indem man 2 g erfindungsgemäße Verbindung mit 453 g Kalk oder 453 g eines Gemisches aus Kalkstein und Sojabohenölmehl im Verhältnis I : 1 vermischt. Gegebenenfalls können zu den Konzentraten andere Futterzusätze, wie z, B. Vitamine und Mineralstoffe, zugegeben werden.

Die zuvor beschriebenen Konzentrate können dann zum Tierfutter zugesetzt werden, um ein Fertigfutter mit etwa 5 bis etwa 125 g der erfindungsgemäßen Verbindung(en) pro Tonne zu erhalten.

Die antibakterielle Wirksamkeit der Chinoxalin-1,4-dioxide gemäß der Erfindung in vitro wird durch die herkömmliche Zweifach-Serienverdünnungsmethode in einer Gchim^Herz-Infusionsbrühe (Difco) nachgewiesen. Die Brühe wird mit Bakterien inokuliert, mit dem zu testenden ChinoxalinM,4^dioxid versetzt und sodartn über Nacht Unter ariaeföbcn Bedingungen inkubiert. Am nächsten Tag wird der Test visuell ausgewertet. Die minimale Hemmüngskonzcntration (MIC) der getesteten Verbindung ist die niederste Konzentration, welche eine Trübung, d, h. ein Wachstum der Mikroorganismen, vermeidet.

ίο Bei der Bestimmung der Wirksamkeit der erfin^ dungsgemäßen Chinoxalin-l,4-dioxide in vivo wird die zu testende Verbindung an Mäuse verabreicht, welche durch intfaparenterale Injektion eines lethaien Inokulums pathogcncr Bakterien infiziert wurden.

Die zu testende Verbindung wird unter Anwendung eines Mehrfachdosierungsschemas und des oralen (p. o.) oder subkutanen (se.) Weges verabreicht. Das Bakteriertinokülum beträgt etwa das 1- bis etwa iOfache der Menge, welche erforderlich ist, um 100% der Mäuse unter den Testbedingungen zu töten. Nach Beendigung des Tests wird die Wirksamkeit der Verbindung ermittelt, indem man die Anzahl der Überlebenden unter den behandelten Tieren zählt. Für eine Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindüngen sind die in vitro- und in vivo-Wirksamkeiten, die wie zuvor beschrieben ermittelt wurden, zusammengestellt:

/VN

^-COR

Λ/^

Ri	IN VITRO MIC (mcg/ml)	E. coli	IN VIVO überlebende	se.") bzw. (ρ. ο.)*)
	Strep, pyogenes	< 0,391	et\ _ —π •ns mg &£ Strep, pyogenes	25 cig/tg E. coli
CH₃	< 0,391	< 0,391	10/10(9/10)	5/5(5/5)
CH₃	0,391	0,195	5/5(4/5)	5/5
CH₃	0,195	< 0,391	8/10	8/10
CH₃	0,781	0,391	3/5(2/5)	8/10(7/10)
CH₃	0,391	6,25	5/10(9/10)	6/10
CH₃	6,25	6,25	6/10(5/IOD	1/5(0/5)
CH₃	6,25	< 0,391	6/10(2/10)	0/10
CH₃	< 0,391	25	5/10(2/10)	3/10')
CH₃	1,562	1,562	8/10(1/10)	3/10
H	< 0,391	10/10(8/10)	0/10

NHCH₃

N(CH₃),

NHCH₂CH₂OH

NHCH₃

6-COCH₃

7-COCH₃

6(7J-COCH₃

6-COCH₃

7-COCH₃

6-COCH₃

7-COCH₃

6-COCH₃

6(7)-COCH₃

7-O O

CH₃

12,5

4/5(4/5)

5/5(3/5)

?	11	25 42	899	E.	12	se") bzw. (p. o.f)
				coli		25 mg/kg
I j Fortsetzung	X			3,125	IN VIVO	E.
I R		it.			überlebende	coli
					50 mg/kg
				12,5	Strep.	5/10
			IN VITRO	100	pyogenes
			MiC (mcg/ml)	50	8/10(8/10)
NHz	i I 6(7)-O O	CHj		100		8/ IO
	C / \		Slrep.	< 0,391		1/10
	CH₃		pyogenes	25	4/10(4/10)	4/10
NHCHj	desgl.	GH₃	6,25	25	7/10(8/10)	0/10
j N(CHj)₂	desgl.	GH₃		25	0/10(0/10)	0/10
ΐ NHCH₂CH₂OH	desgl.	CH₃		50	6/10(3/10)	6/10
j NHCH₂CH₂N(CHj)₂	desgl.	CHj	< 0,391	100	7/10(8/10)	9/10
j ^NH2	desgl.	H	25	100	9/10(9/10)	5/10
[ NHCHj	desgl.	H	25	200	2/10(4/10)	7/10
I NH₂	6(7)-CH(OH)CH₃	CH₃	6,25	1,562	10/10(9/10)	3/9
; NHCHj	6(7J-CH(OH)CH₃	CH₃	3,125	3,125	3/10(3/10)	2/10
j N(CHj)₂	6(7J-CH(OH)CH₃	CHj	< 0,391	12,5	1/10(1/10)	4/10
I NHCH₂CH₂Oh	6(7)-CH(OH)CHj	CHj	100	25	4/10(0/10)	3/10
I NHCH₂CH₂N(CHj)₂	6(7J-CH(OH)CH₃	CH₃	ioo	6,25	1/10(0/10)	3/10
1 N N—CH₃ · HCI	6(7)-CH(OH)CHj	CH₃	50		2/10(1/10)	2/10
j NH₂	6(7)-CHO	CH₃	>200	6,25	0/10(0/10)	3/10
I NHCH₃	6(7)-CHO	CH₃	25	50	0/10(0/10)	6/10
[ N(CHj)₂	6(7)-CHO	CH₃	25	25	5/10(2/10)
I NHCH₂CH₂OH	6(7)-CHO	CH₃	3,125	50	7/10(3/10)	2/10
\|S NH₂	I I 6(7)-O O	CH₃	1,562	25		0/10
I	C / \ H		6,25	25	4/10(5/10)	3/10
1 NHCHj	desgl.	CH₃	25	25	0/10(0/10)	0/10
} N(CH₃),	desgl.	CHj	6,25	6,25	2/10(3/10)	0/10
I NHCH₂CH₂OH	desgl.	CH₃		50	10/10(8/10)	10/10
j NHCH₂CHzN(CHj)₂	desgl.	CH₃	0,781	100	1/10(1/10)	8/10
j n'^^n—CH₃	desgl.	CH₃	6,25	luu	2/10(3/10)	9/10
[ NH₂	6(7J-CH₂OH	CH₃	0,781	50	3/10(3/10)	6/10
j NHCH₃	6(7J-CH₂OH	CH₃	12,5		2/10(1/10)	3/10
I NHCH₃	7-CH₂OH	CH₃	3,125	3/10(1/10)	2/10
I N(CH₃),	6(7J-CH₂OH	CH₃	25	3/10(1/10)	3/10
I NHCH₂CH₂OH	6(7)-CH₂OH	CH₃	50	1 / t t\t 1/1 Λ\ J/IUU/M
I NHCH₂CH₂N(CHj)₂	6(T)-CH₂OH	CH₃	>200	0/10(2/10)
1 N N-CH₃ - HCl	6(7)-CH₂OH	CH₃	50
	>200
25
12,5

	Fortsetzung	X	H	IN VITRO MIC (mcg/ml) Strep. E. pyogencs coli	< 0,391	IN VIVO überlebende se.") bzw. (p. ο.)*) ίθ mg/kg 25 mg/kg Strcp. E. pyogencs coli	7/10
I 3j 4	R	6(7J-CH₂OH	H	6,25	1,562	10/10(4/10)	4/10
	NH₂	6(7J-CH₂OH	H	0,781	25	10/10(6/10)
ι	NHCHj	6(7J-CH₂OH	H	25	6,25		0/10
	NHCH₂CH₂OH	6(7J-CH₂OH		< 0,391		10/10(10/10)
	NHCH₂CH₂N(CHj)₂

"\ β/» = aitUirtltan

) (p. o.) = die Zahlen in Klammern beziehen sich auf orale Verabreichung. ή Do-ierung = 100 mg/kg.

Versuchsbericht mit Vergleich

Zum Nachweis der wachstumsfördernden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden typische Vertreter derselben sowie zwei aus der DE-AS 16 70 935 bzw. der US-Paral'elanmeldung zu dieser, *.h. der US-36 60 391, bekannten Verbindungen als Vcrgleichssubstanzen folgendem Test unterworfen:

Die jeweilige Verbindung wurde im Futter in einer Dosis von 250 ppm jeweils an 30 ein Tag alte männliche Küken, welche zu je 10 im Stall gehalten wurden, verabreicht; die Küken konnten das Futter, ebenso wie Trinkwasser, nach Belieben aufnehmen. Der Test Wurde über einen Fütterungszeitraum von 20 Tagen durchgeführt. Am Ende desselben wurde die durchschnittliche Gewichtszunahme, das pro Küken aufgenommene durchschnittliche Futtergewicht usw. bestimmt. Es wurden drei getrennte Untersuchungen (I, Π und III) vorgenommen, wobei jedoch jede Untersuchung von einer eigenen Kontrollprobe begleitet ist, die aus dem verabreichten Futter ohne Wirkstoffzusatz bestand.

Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt, aus denen die überraschende Überlegenheit der getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen über die Vergleichssubstanzen hervorgeht.

35

O H

0 Il /

T C-N

xVYY \

^Ν^κ\

1 R₁
O

Verbindung

Bsp. 3***)
Kontrolle

R₁

Bsp. 5. Nr. 29***) CH₃

R₂

CH₃ CH₃ CH₂OH

Durch- DurchschnittL schnitt!. Gewichtszunahme Anfangs- nach 20Tagcn gewicht d. Küken

(g)

39 39

39

(g)

414 399

392

Durchschnittl. Futtergewicht (F) pro Küken

(g) Index F/g

Futter- Sterb- Wirkstoff-

umwandlung lichkeit aufnahme (mg/kg Körpergewicht)

Index (%)

570
582

98,0 1,378 i05,7
100,0 1,457 100,0

29,0

545 93,6 1,387 105,0 6,7 29,7

Vergleich I*)	CH₃	CH₃	H
Vergleich II**)	CH₃	H	H
Kontrolle	-	-	-
Bsp. 5. Nr. 3***)	CH₃	H	C
Kontrolle

COCH₃

*) Verbindune gemäß Beispiel 1 der DE-AS 16 70935.
**) Verbindung gemäß US-PS 36 60 391.
***) Gemisch der beiden Stellungsisomeren.

44	45,2	193
44	383	163
44	4483	100,0
40	322,6	89,1
40	362,2	!00,0

70 22,1 1457 86,8 100

57 17,9 1,482 91,2 100

655 100,0 1,459 100,0 0

459^: 86,2 1,427 103,1 10

532,7 100,0 i,47! 100,0 6,7

34,0]
29,6 [ II

- Im

Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. Hierin entsprechen die alphabetischen Bezeichnungen der Verfahren den weiter oben benutzten.

Beispiel 1

Dieses Beispiel erläutert das Verfahren A, welches nach folgender Gleichung abläuft:

]

\ /

/

H

ι

/

{

ι

ο

CH₁

R₂R₃NH

ι

\ /

/

H

I

/\

O

Il

/

CH₃

ό

C-

O

V

ο

V-,

ο

C-

ο

I

C-NR₁R₃

+ η

\ J

\

ο

ι

/N^

Q

ί

Äthylenacelal des 6(bz\v. 7)-FormyI-N-(2-hydroxväthyl)-3-methyI-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxids Eine Lösung von 0,92 g (0,015MoI) 2-Hydroxyäthylamin in 4 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer gerührten Lösung von 1,32 g (0,015 Mol) Diketen in 7 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 C gegeben. Unter kräftigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 3,12 g (0,015 MoI) des Äthylenacetals von 5(bzw. 6)-Formylbenzofuroxan in 7 ml Te.rahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, und das Produkt wurde abfiltrierL Umkristallisation aus Methanol führte zu 3,25 g (Ausbeute: 64%) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 200" C.

Beispiel 2

Dieses Beispiel erläutert das Verfahren B, welches nach folgender Gleichung abläuft:

O O

rw,c

O + R, - C CH₂-C -N Rj
/' © Base

O
H₃C

6(b/w. 7)-Acetv l-3-melhyl-2-chinoxalincarboxamid-1,4-dioxid

6,66 g (0,03 MoDÄthylenketal des 5(bzw. 6)-Acetylbenzofuroxans und 3,03 g (0.03 Mol) Acetoacetamid wurden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst. 1 ml einer 40%igen wäßrigen Lösung von Methylamin wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der hellgelbe Feststoff wurde durch Absaugen abfiltriert und sorgfältig mit Tetrahydrofuran gewaschen. Auf diese Weise wurden 7.68 g (Ausbeute: 84%| des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 209 C erhalten. Aufgrund von Spektraldatcn bestand das Produkt aus einem Gemisch der 6- und 7-Isomeren im Verhältnis von 50:50.

27 g (0.089 Mol) auf diese Weise hergestellten Äthylenketals wurden in 2,5 1 Aceton und 150 ml 1 n-Salzsäurc gelöst, und die Lösung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Während dieser Zeit schieden

N-.

O R₁

Ii / "

C-N
\

R.

sich gelbe Kristalle aus. welche durch Absaugen nach Abschluß der Reaktion abfiltriert wurden. Die Kristalle wurden sorgfältig mit Aceton gewaschen, wobei 11.5g (Ausbeute: 50° 0) eines Produkts mit dem Schmelzpunkt 229 bis 230' C erhalten wurden; aufgrund der Speklraldalen bestand es aus dem 7-Isomcren (weniger als 10% 6-Isomeres lag vor). Beim

AO Einengen der Mutterlauge unter Vakuum wurden weitere 10,4 g (Ausbeute: 45%) eines Niederschlags mil dem Schmelzpunkt 216 bis 217 C erhalten: aufgrund der Spektraldaten bestand es aus dem 6-Isomeren (weniger als 10% des 7-Isomercn lagen vor): die Gesamlausbeutc an 6- und 7-Isomerem betrug 95% d. Th.

Beispiel 3

Dieses Beispiel erläutert das Verfahren C. welches nach folgender Gleichung abläuft:

HO CH,

O

Ii

CH, C CH₂-C OR HOCH₂

f)

N.

CH,

R₂R₃NH

t CO-N

HO-CH₂

R₃

909 682/277

6(bzw. 7)-HydroxymethyI-3-methyll-chinoxalincarbonsäureäthylester-l^dioxid

2,00 g (0,013 MoI) 5(bzw. 6)-Hydroxymethylbenzofuroxan und 2,24 g (0,017 Mol) Acetessigsäureäthylester wurden in 50 ml 2-Propanol gelöst, und das Gemisch wurde auf 60⁰C gehalten. Nun wurden 0,097 g (0,0013 Mol) Calciumhydroxid in kleinen Anteilen zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mehrere Stunden auf 60° C gehalten. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, und nach Zugabe von Methanol kristallisierte die in einer Menge von 1,64 g (Ausbeute: 45%) erhaltene gewünschte Verbindung; F. = 188 bis 190⁰C.

-f T

X-f To

I ο

N,3-DimethyI-6(bzw. 7)-hydroxymethyl-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxid

10 ml einer 40%ipen wäßrigen Methylaminlösung wurden mit 1,00 g (0,0036 Mol) 6(bzw. 7)-Hydroxymetbyl-S-methyl^-chinoxalincarbonsäureäthylester-1,4-dioxid versetzt. Die Aufschlämmung wurde auf einem Wasserdampfbad erwärmt, wobei Auflösung erfolgte, und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. F. = 177—178°C.

Beispiel 4

Dieses Beispiel erläutert das nach folgender Glei-_]5 chung ablaufende Verfahren D:

OO

Il Il

CH₃- C — C—OR

O /

T CO-N

R,

R₃

1 ο

N-MethyI-6(bzw. 7)-hydroxymethyI-2-chinoxalincarboxamid-l,4-dioxid

3,32 g (0,02 Mol) 5(bzw. 6)-Hydroxymethylbenzofuroxan und 5,30 g (0,02 Mol) Brenztraubensäureäthylester wurden in 40 ml Acetonitril gelöst, und Mtihylamingas wurde während 8 Minuten in das Reaktionsgemisch einperlen gelassen. Innerhalb weniger Stunden fiel ein Feststoff aus, welcher abfiltriert wurde, wobei 2,3 g (Ausbeute: 45%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 21 ί⁰C erhalten wurden.

Beispiel 5

Nach einem der zuvor beschriebenen Verfahren wurden nachfolgende Verbindungen der allgeminen Formel

hergestellt, die im folgenden zusammengestellt sind:

CO-R

I R, O

Nr.	R	X	R.	Schmelzpunkt	Verfahren
				("C)	gemäß Beispiel
1	NH₂	6-CC)CH,	CH,	216 217	I
2	NH₂	7-COCH,	CH,	229 230	I
3	NH₁	6(7KOCMj	CHj	217—220	I
4	NHCH₃	6-COCHj	CHj	208—209	I
5	NHCHj	7-COCHj	CHj	196—198	I
6	N(CH₃J₂	6-COCHj	CHj	(tJ2—194	1
7	N(CHjJj	7'COCH,	CHj	188—190	1
8	NHCH₂CH₂OH	6-COCH,	CMj	183—184	I

19

20

Fortsetzung

Nr. R

Schmelzpunkt

Verfahren gemäß Beispiel

NHCH₂CH₂OH NHCH₃

11 NH-,

12 NH,

NHCH₃

N(CHj)₂

NHCH₂CH₂OH

NHCH₂CH₂N(CH₃J₂

NH₂

NHCH₃

NHCH₃ NHCH₃

N(CHj)₂

22 NHCH₂CH₂OH

23 NHCH₂CH₂N(CH₃J₂

ΓΊ

N N CH₃ · HCl

I I

25 NH,

NHCH₃

N(CHj)₂

NIICH₂CH₂OH

6(7VCOCH₃ 6(7VCOCH₃

I I

7-O O

CH₃

6(7)-O 0

CH₃

desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. OH

6(7VCHCH₃ OH

6(7VCHCH₃ O

6(7VCHCH₃ OH

6(7VCHCH₃ O

Il

6(7VCH O

Il

6{7)-CH 0

Il

6(7VCH 0

Il

6(7)-CH

CHj

CHj CHj

CH,

CHj

H H

CH₃ CH₃ CH, CHj CH, CH.,

CH,

CHj CHj CHj

190—192 248—249

214—215

207—209

196—197

113- 116

100—105

76—85

205—206

241—244 220-221 202—204 208—211 87-90

68 72

214-215

233 234 216—218 195—197 236—237

2!

22

Fortsetzung

Schmelzpunkt ("Ql

29	NH,	I I 6(7)-O O C / \ H	CH₃
30	NHCHj	desgl.	CH₃
31	N(CH₃),	desgl.	CH₃
32	NHCH₂CH₂OH	desgl.	CH₃
33	NHCHjCH₂N(CH₃)J I 1	desgl.	CH₃
34	I I N N-CH₃ I I	desgl.	CH₃
35	L 1 NH₂	6(7)-CHjOH	-H₃
36	NHCHj	6(71-CH₂OH	CH₃
37	NHCH₃	7-CH₂OH	CH₃
38	N(CHj)₂	6(7J-CH₂OH	CH₃
39	NHCHjCHjOH	6(7J-CH₂OH	CH₃
40	NHCHjCHjN(CH₃I₂ γ—"—'	6(7)-CH₂OH	CH₃
41	f I N N-CH, I )	6(71-CH₂OH	CH₃
42	1 _. J NHj	6(7J-CH₂OH	H
43	NHCH₃	6(71-CH₂OH	H
44	NHCHjCH₂OH	6(71-CH₂OH	H
45	NHCIi₂CH₂H(CH₃)J	6(71-CH₂OH	H

177—179

19(3—198

184-187 199—200 76—85

175 178

225-226 173-176 199-201 218—219 195—198 162—164

210—213

215-216 209-211 17fr -178 183-184

Verfahren gemäß Beispiel

2 2 2

4 4 4 4

Die nachfolgenden Präparate erläutern die Herstellung von typischen Benzofuroxan-Ausgangsstoffen, welche in den vorhergehenden Beispielen eingesetzt wurden.

Präparat

5(bzw. 6)-Acetylbenzofuroxan a) Diazoniumsalz-Verfahren

NH,

NO₂

C¹H₃C

N₃

NO₂

> CH₃C

+ N₂

Ein Gemisch von 45,5 g(0,25 Mol)3-Nilro-4-amino-■cctophcnon, 80 ml Eiswasser, 375 ml Essigsäure und 190 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden in einen 2-1-DrCiIIaISkOIbCn gebracht, Welcher mit einem Rührer, Thermometer und Tröpftrichter ausgestattet war. Nach Inbetriebnahme des Rührers wurde der Kolben in einem fjis-Methanol-Bad gekühlt, bis die Temperatur des Gemisches O bis 5°C betrug. Nadhdem diese Temperatur erreicht war, wurde das Aminhydrochlorid durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von g Natriumnitrit in 75 ml Wasser diazotiert. Es wurde sodann eine weitere halbe Stunde bei O bis 5° C gerührt. Zur Zerstörung überschüssiger salpetriger Säure wurden 38 g Harnstoff in 75 ml Wasser zugegeben. Sodann wurde das Reaktionsgemiscll unter Rühren mit einer Lösung von 17,3 g (0,25 Moll

Natriumazid in 75 ml Wasser versetzt. Fast sogleich bildete sich ein hellgelber Niederschlag, welcher nach Nachlassen der Stickstoffentwicklung (20—30 Minuten) auf einem Büchner-Trichter gesammelt wurde. 100 iiil Toluol in einem 500 ml Rürtdkolben, Welcher mit einem Rückftußkühler und einem Dean-Stark-Abscheider versehen war, wurden mit diesem Phenylazid-Rohprodukt versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt, bis keine Gasentwicklung mehr erkennbar war. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und nach wenigen Minuten fiel ein hellgelber Feststoff aus. Dieser wurde auf einem Sinterglastrichter aufgefangen; seine Menge betrug 23,1 g, sein Schmelzpunkt 90 bis 9 Γ C. Beim EirH

dampfen der Toluolmuttcrlauge wurden weitere 20 g ties Oxids mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 86°C erhalten, welches durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann, wobei ein Material mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 91°C erhalten

ίο wurde. Die Gesamlausbeule betrug 39,2 g (88%).

Il

CHjC

Cl

NO₂

b) Chlorsubstitulions-Verfahren

N₃

Il ' ~V

CH₃C

NO₂

CH₃C-+ Γ ""θ +
V Am/

VX · ■

Ein Gemisch von 112 g (0,56 Mol) 4-Chlor-3-nitroacetophenon und 36,5 g (0,56 Mol) Natriumazid in 675 ml Dimeihylsulfoxid wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 1 Wasser gegossen, und die Lösung wurde mit 7 Portionen von je 300 ml Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sodann unter Rückfluß erwärmt, bis die Stickstoffentwicklung aufhörte (ca. 1 Stunde). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen, wobei 74 g (Ausbeute: 74%) eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 91⁰C erhalten wurdflv

Präparat 2
5(bzw. oJ-Acctyl-benzofuroxan-äthylenketal

CH₃C

+ HOCH₂CH₂OH

11,0g (0,062 MoI) 5 (bzw. 6)-Acetyl-benzofuroxan, gelöst in 900 ml Toluol, wurden mit 160 ml Äthylenglycol und 0,7 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Zweiphasengemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt, und das Wasser wurde während des Reaktionsverlaufs mit einem Dean-Stark-Abscheider entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Toluolschicht wurde

/
CH₃

I
O

abgetrennt und viermal mit Portionen zu je 300 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Toluol wurde im Vakuum abgezogen und der erhaltene Feststoff wurde aus einem Gemisch von Äther und Hexan umkristallisiert, wobei 10,3 g (Ausbeute: 83%) gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 81° C erhalten wurden.

Präparat 3
5(bzw. 6)-(l-Hydroxyäthyl)-benzofuroxan

+ NaBHt

10,0 g (0,056 Mol) 5(bzw. 6)-Acetyl-benzofuroxan wurden in 450 ml Methanol gelöst. Innerhalb von 10 Minuten wurden 0,63 g (0,017 Mol) Natriumborhydrid in kleinen Anteilen zugegeben, wobei die Lösung rot wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt, und 70 ml Wasser wurden zugegeben. Das Methanol wurde im Vakuum abge

zogen, und die verbliebene wäßrige Lösung wurde 5 mal mit Portionen von je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinten Chlorofonnextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 8,9 g (Ausbeute: 89%) einer gelb-orangen Flüssigkeit erhalten wurden.

Präparat 4 5(bzw. 6)-Formyl-benzofuroxan-äthylerikeiai

O O

21,0 g (0,128 Mol) 5(bzw. 6)-Formyl-benzofuroxan, gelöst in 1100 ml Toluol, wurden mit 300 ml Äthylenglycol und 1,4 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Zv/eiphasengemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt, und das Wasser wurde während des Reaktionsverlaufs mit einem Dean-Stark-Abscheider entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Toluolschicht wurde abgetrennt und dreimal mit Portionen von je 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Toluol wurde im Vakuum abgezogen, und der erhaltene Feststoff wurde aus einem Gemisch von Äther und Hexan umkristallisiert: gelbe Kristalle; 32,9 g (Ausbeute: 86%); F. = 6ö— 62° C.

20

Präparat 5 5(bzw. 6)-Hydroxymethyl-benzofuroxan

Il />n_n

HC+ T O + NaBH₄

10,Og (0,061 Mol) 5(bzw. 6)-Formyl-benzofuroxan wurden in 500 ml Methanol gelöst. Innerhalb von ΙΌ Minuten wurden 0,73 g (0,019 Mol) Natriumvorhydrid in kleinen Anteilen zugegeben, wobei sich die Lösung rot verfärbte. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt, und 70 ml Wasser wurden zugegeben. Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen, und die verbleibende wäßrige Lösung wurde

_r tllt-tl IUtL * \Ji ltuil\ylt /jUJ\< ~Ό Uli ^IIIVI OiOi ■■* wn.ii utiiwi t.

Der vereinte Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wobei eine gelbe Flüssigkeit erhalten wurde, welche beim Abkühlen auf 5° C auskristallisierte. Beim Umkristallisieren -aus einem Gemisch von Äther und Hexan wurden 9,0 g (Ausbeute: 90%) hellgelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 58—59° C erhalten.

Die Säureanlagerungssalze derjenigen Verbindun-

gen gemäß der Erfindung, welche eine m-Aminoalkylgruppe aufweisen, werden hergestellt, indem man 0,01 Mol des entsprechenden 3-substituierten Chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxids in Äthanol löst und sodann eine stöchiometrische Menge der ausgewählten Säure zugibt. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, und das Säuresalz kann durch Verdampfen des Lösungsmittels ^Aar- Λ,,ττ-U

iVK t-J_Q_S „„.. _ ..

wie z. B. Äther, gewonnen werden. Auf diese Weise können die Anlagerungssalze folgender Säuren hergestellt werden: Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Salzsäure, Propionsäure, Buttersäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Benzoesäure, 4,4^l - Diaminostilben - 2,2' - disulfonsäure, l,l^l - Methylen - bis - 2 - hydroxy - 3 - naphtoesäure, Weinsäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure sowie Sulfosalicylsäure.

50

Claims

25 42 S99

Patentansprüche:

1, Substituierte Chinoxalin-l-carboxamid-l ,4-dioxi'de der allgemeinen Formel

worin X eine in 6- oder 7-SteIlung stehende For myl-, Acetyl-, Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxy· äthylgruppe oder die Gruppe

CH,-O

CH₂-O

bedeutet, worin Y ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, R₁ ein WasserstofTatom oder die Methylgruppe, R₂, für sich allein, ein Wasserstoffatom oder eine Ci- bis Q-Alkylgruppe, R₃, für sich allein, ein WasserstofTatom, eine C₁- bis C₄-AIkyI-gruppe, oder eine der Gruppen

-(CH₂J_nOH -(CH₂J_nOCHj -(CH₂J_nNH₂