CS199591B2

CS199591B2 - Process for preparing 8-thimethylergolines

Info

Publication number: CS199591B2
Application number: CS753882A
Authority: CS
Inventors: Edmund C Kornfeld; Nicholas J Bach
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1974-06-06
Filing date: 1975-06-03
Publication date: 1980-07-31
Also published as: IL47424A; BG24812A3; SE7506327L; NL180911C; HU173590B; IL47424A0; ATA427975A; ZA753638B; US3901894A; BE829887A; AU8182775A; AR210736A1; AT344333B; IE41474L; DK144160C; FR2273542B1; JPS50160300A; DD120438A5; IE41474B1; JPS582946B2

Description

Vynález se týká způsobu výroby 8-thiomethylergollnů. ·;

Sloučeniny, založené na ergolínovém systému obecného Vzorce I

mají široké spektrum farmaceutické účinností. Například -kyselinu lysergovou a isolysergovou je možno vyjádřit jako 8-karboxy-6-methyl-Á⁹-ergoliny (9,10-didehydroergollny). Amidy kyseliny lysergové, z nichž některé mají cenné a, jedinečné farmakologlcké vlastnosti, zahrnují přírodně se vyskytující alkaloidy jako ergokornin, ergokryptin, ergonovin, ergokristin, ergosln, ergotamlnl syntetické alkaloidy s účinkem na dělohu jako methergin 1 syntetické halucinogeny jako dlethylamld kyseliny lysergové, označovaný jako LSD.

Amidy e-methyl-8-karboxyerg01inu, které jsou obvykle nazývány dihydroergotové alkaloidy, mají bxytocinOvý účinek nižšího řádu a také nižší toxicitu než vlastní ergotové alkaloidy. Ergotamin, tj. A⁹-ergolin se užívá při léčbě migréný а V současné době bylo Zjištěno, že ergokornin a ,2-brom-«-ergokryptin Jsou inhibitory proláktlnu a nádorů, které byly vyvolány působením dimethylbenzanthracenu u krys podle publikace Nagasaxa a Meltes, Proč. Soc. Exp’tl. Blol. Med. 135, 489 (1970) a Heusoh a další, Europ. J. Cancér, 353 (1970), a ÚS patentů č. 3 752888 a 3 752 814.

D-6-methyl-8-kyanomethylergolln byl poprvé vyroben podle publikace Semonský a další, Coll. Czech. Chem. Commun., 33, 577 (1968) a Jeho použití k předcházení březosti u krys bylo publikováno týmiž autory v Nátuře, 221, 668 (1969) a US patent č. 3 732 231. Účinek sloučeniny vedl patrně přes vylučování hypofyzárního luteotropního hormonu a hypofysálních gonadotropinů. Uvedené látky patrně také brzdily vylučování prolaktiriu. [Šeda a další, Réprod. Fert., 24, 263 (1971) a Mantle a Finn, tamtéž 441]. Semonský a další popsali v Coll. Cžech. Chem. Comm., 36, 220 (1971) způsob výroby D-6-methyl-8-ergollnacetamidu, tato sloučenina bránila zabřeznutí u krys a brzdila také činnost mléčné žlázy. Vliv sloučenin uvedeného typu na nádory není znám. Ergoliny s thlomethylovou skupinou jako substituentem a deriváty těchto sloučenin nebyly dosud připraveny.

Vynález se týká způsobu výroby 8-thiomethylergolinů obecného vzorce II

kde

R znamená atom vodíku, skupinu CN, C-alk,

II o fenylovou skupinu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R¹ znamená atom vodíku, chloru nebo bromu alk znamená alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku a přerušovaná čára znamená případnou přítomnost dvojné vazby, dále také způsobu výroby netoxických, farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin s kyselinami.

Termín alk ve shora uvedeném vzorci znamená alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku a zahrnuje tedy methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl. V obecném vzorci II v případě, že vazba v poloze 9,10 je nasycena, je možno sloučeniny nazývat D-8-methyl-8-thlomethyl (nebo merkaptomethyljergollny. V případě, že tato vazba je nenasycená, je možno tyto sloučeniny nazývat D-6-methyl-8-thlomethyl (nebo merkaptomethyl)-9,10-didehydroergollny, Mezi sloučeniny, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu a které spadají do obecného vzorce II, lze zařadit například tyto látky:

D-2-chlor-6-methyl-8-propionylthlomethylergolin,

D-2-chlor-6-methyl-8-butyrylthiomethyl-9,10-dldehyd<roergolln, D-2-chlor-6-methyl-8-fenylmerkaptomethyl-9,10-didehydroergolin, D-2-brom-6-methyl-8-fenylmerkaptomethyl-9,10-dldehydroergolin, D-2-chlor-6-methyl-8-ethylmerkaptomethyl9,10-didehydroergolln, D-6-methyl-8-n-propylmerkaptomethylergolln a D-6-methyl-8-lsopropylmerkapťomethylergolin.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno vyrobit tak, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce III

kde

R¹ a - - - - má shora uvedený význam, a

R² znamená zbytek methansulfonátu nebo p-toluensulfonátu s nukleofllním činidlem obecného vzorce IV

HSR³ , (IV)

R³ znamená skupinu CN, C-alk, II o fenyl nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, a alk má shora uvedený význam, nebo s jeho alaklickou solí, načež se provádí hydrolýza v případě, že R³ znamená skupinu

C-alk,

II o

s výsledným produktem mají být sloučeniny obecného vzorce II, v nichž R znamená atom vodíku, a získané produkty se popřípadě převedou na netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž R má odlišný význam od atomu vodíku, je možno vyrobit nukleofilní záměnou esterových skupin D-6-methyl-8-hydroxymethylergolinU nebo 9,10-didehydroergolinů, které jsou popřípadě substituovány v poloze 2 atomem chloru nebo bromu, působením thiokyanátů, thiofenolů, thioalkankyselln (alk-COSH) nebo alkylthiolů (alk-SH). Estery, kterých se užívá jako výchozích látek pro tuto syntézu, zahrnují mesylester (methansulfonyl), p-toluensulfonylester (p-tosyl) a obdobné estery, tvořené s hydroxyskupinou 8-hydroxymethyl-6-methylergollnu, 8-hydroxymethyl-6-methyl-9,10-didehydroergolinu nebo 2-halogenovaného derivátu některého z Δ⁹-derivátů obecného vzorce II. Tyto mesyloxyderiváty a p-toxyloxyderiváty jsou známé nebo je možno je připravit z odpovídajících hydroxyderivátů známým způsobem. Při provádění s thiofenolem nebo alkylthlolem se obvykle tvoří sodná sůl s merkaptanovou skupinou. Je také možno užít methylát sodíku, hydrid sodíku nebo thiokyanát alkalického kovu. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle jako dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, a to při teplotě místnosti nebo popřípadě při zahřátí až do teploty 100 °C. Reakční produkty se obvykle izolují běžným způsobem a čistí se chromatografií, s výhodou na florlsilu. Sloučeniny podle vynálezu, v nichž R znamená atom vodíku, je možno vyrobit hydrolýzou odpovídajících sloučenin, v nichž R znamená skupinu

C-alk.

II o

Sloučeniny podle vynálezu jsou bílé, krystalické pevné látky, které tvoří farmaceuticky přijatelné soli s netoxickýml kyselinami.

Způsob výroby těchto solí rovněž spadá do oboru vynálezu.· Netoxické kyseliny, vhodné pro tvorbu solí podle vynálezu, jsou anorganické kyseliny jako kyselina chlorovodíková, ' dusičná, fosforičná, sírová, bromovodíková, jodovodíková, 'dusitá, fosforečná a podobně; je také možno užít netoxické organické kyseliny, a to zejména alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, alkankyseliny, substituované fenylovým zbytkem, hydroxyalkankyseliny a alkandikyseliny, aromatické kyseliny a alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Farmaceuticky přijatelnými solemi 'jsou tedy například sírany, pyrosírany, kyselé sírany, siřičitany, kyselé siřičitany, dusičnany, fosforečnany, střední fosforečnany, kyselé fosforečnany, metafoáforečnany, pyrofosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, fluoridy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, mravenčany, isobutyráty, ' kapronáty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, butylen-l,4-dioáty, hexln-l,6-dioáty, benzoáty, chlorbenžoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, tereftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, chlorbenzensulfonáty, xylensulfonáity, fenylacetáty, fenylpřopionáty, fenylbutyráty, _v citráty, laktáty, d-hydroxybutyráty, glykůláty, maláty, tártráty, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-1-sulfonáty a naftalen-2-sulfonáty.

Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory prolaktinu. Brzdí ' vylučování prolaktinu, což je možno prokázat . následujícím pokusem. K pokusu byli užiti krysí samci ' kmene Spraque-Dawley o hmotnosti 200' g. Všechny krysy byly umístěny v klimatizační . komoře, která byla osvětlena od 6 hodin ráno ' do 8 hodin večer a byly krmeny běžnou laboratorní potravou a dostatkem vody.

V každém pokusu byly krysy usmrceny dekapitací a 150 miikrolltrů séra bylo zkoumáno na obsah prolaktinu. Každý krysí - '-samec byl ošetřen . . intraperltoneální dávkou 2,0' mg reserpinu ve formě vodné suspenze 18 hodin před' podáním ergolinového derivátu. Reserpin byl podán z ' toho· důvodu, aby ' došlo k rovnoměrnému zvýšení hladiny prolaktinu. Ergolinové deriváty byly rozpuštěny v 10%' ethanolu' na koncentraci 10 /zg/ml a byly pak podány ' intraperltoneálně ' v jednotné dávce 50 ^g/kg. Každá sloučenina byla podána skupině 10 krys, kontrolní skupina 10 krysích,samců obdržela pouze ekvivalentní množství 10% 'ethanolu. Hodinu po podání zkoumaných látek byly všechny ' krysy usmrceny dekapitací a v séru bylo provedeno' stanovení prolaktinu. Výsledky byly vyhodnoceny statisticky při použití Studentova „t“, přičemž jde o' srovnání mezi ' průměrem za ' účelem ' zjištění úrovně ' pravděpodobnosti „p“.

Rozdíl mezi hladinou prolaktinu ošetřených krys a hladinou prolaktinu kontrolních krys, dělený hladinou prolaktinu u kontrolních krys udává inhibici prolaktinu sloučeninami podle vynálezu v procentech. V následující tabulce je udána procentuální ' inhibice pro řadu sloučenin ' obecného vzorce II. V prvním sloupci je uveden název ' sloučeniny, ve druhém sloupci její dávka, ve třetím sloupci ' inhibice prolaktinu' v procentech a ve čtvrtém sloupci statistická . významnost.

Jako inhibitory prolaktinu jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné k potlačení 'růstu adenokarcinomů mléčné ' žlázy u samic savců. ' ' Například D-6-methyI-8-thiokyanomethylergolin potlačuje růst adenokarcinomů, vyvolaného 'dimethylbenzenanthracenem u ' krysích samic v ' dávce 1,2 mg/kg. Sloučenina se podává ve formě suspenze v kukuřičném oleji, je však možno ji podávat i vé formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou ve formě . vodného' roztoku.

Vynález bude osvětlen ' následujícími ' příklady 1 až 6.

Sloučenina

TABULKA

Dávka %' inhibice prolaktinu

Hodnota ,,p“

D-6-methyl-8-fenylmerkaptomethyl-9,10-dídehydroergolin

D-6-methyl-8-methylmerkaptomethyl-9,10-didehydroergolin

D-6-methyll8-acetylthiomethylergolm

D-6-me(thyl--8merrkptomethylergolin

D-6-methyl-8-methylmerkaptomethylergolin

D-2-chlor-6-methyl-8-methylmerkaptomethylergolin

D-6-methyl-8--hiokyanomethylergo-in

D-6-me'thyl-8-acetylthiomrtУyl-9,10-didehydroergolin

10 pg	50	< 0,05
10 pg	62	< 0,01
10	40	< '0,01
10 pg	66	< 0,001
10' pg	49	< 0,001
10' pg	46	< 0,001
10 pg	41	<0,001
Ю pg	44	< 0,01

Příklad · 1

Reakční · směs se připraví z 2 · g · · D-6-methyl-8*p-toluensulfonyloxymethylergolínu, 2 g thiokyanátu sodného a 100 · ml dimethylsulfoxidu. Směs · se zahřívá na teplotu · 100 až 110 ^C'C na 4,5 hodiny. Pak se reakční směs zchladí a vlije do směsi vody a ledové drti.

6-methyl-8-thiokyanomethylergolln, ' který je nerozpustný ve · vodě, se vysráží. · Sraženina se oddělí filtrací, taje přl· 181 až 183 °C · za rozkladu po překrystalování ze směsi etheru a hexanu.

Analýza: vypočteno: 68,65 % С, · 6,44 % H, 14,13 % N, 10,78 % S, nalezeno *

68,31 % C, 6,66 · % H, 13,99 % N, 10,48 % S.

Příklad 2 '

Připraví se suspenze 10 g D^-methyM-hydrhxymethylyrehlinu · ve 200· mí pyridinu. K této suspenzi · se pomalu přidá · roztok 6,0 ml · mythansulfhnylcelhridu a 200 ml pyridinu. Výsledná reakční · směs se míchá při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře · 0,5 hodin a pak se vlije do 2,5 litrů nasyceného vodného · roztoky kyselého uhličitanu sodného. Alkalická vodná vrstva se zředí na objem 6 litrů vodou · a nechá se stát · při teplotě místnosti. V průběhu této doby vytvořený D-6-meУhyll8-m{^yloxymethylerghlin pomalu krystalizuje. Roztok·' · se · zchladí · na 0- °C, aby došlo k vysrážení většího množství· uvedené sloučeniny. · Pak se roztok zfiltruje a filtrační · koláč se nechá překгy.stalhvat z ethanolu.· Další podíl D-S-methyM-mesyloxymeteylerghИnu · se získá extrakcí · filtrátu ethylacetátem· s · následným oddělením ethylacetátové vrstvy, z níž se ethylacetát odpaří ve vakuu. Získaný ' D-6-methyI-6-mesylhxymeteylerehUn se 'nechá ' překrystalovat z ethanolu, čímž se získá · materiál o teplotě tání 192' až 194 °C za rozkladu.

Analýza: vypočteno: 81,05 % C, 6,63 θ/ο H, 8,38 % N, · 9,59 % S, nalezeno:

80,85 -θ/o C · 6,46 % H · 8,45 '% N · 9,30 % S.

Roztok 2,5 ml teiofynhlu ve 25 ml dimethyteulfoxidu se smísí s 1,1 g methylátu sodného. K · výsledné · směsí se přidá roztok 700 mg D-6-meУhyl-8-mesyloxymethylerghlinu v 50 ml dimethyteulfoxidu po kapkách. Po skončeném· přidávání se reakční směs míchá pří teplotě místnosti · . v dusíkové atmosféře 2 'hodiny a pak se vlije do nasyceného vodného roztoku kyseliny vinné. Kyselá vrstva se extrahuje chloroformem. Chloroformový extrakt se · oddělí a odloží a kyselá · vrstva · se alkallzuje · přebytkem· hydroxidu amonného· o · koncentraci 14 N a alkalická ' vrstva se · pak extrahuje chloroformem. · Chloroformový 'extrakt se ' oddělí,· zbaví · se 'vody a · odpaří, získaný · odparek · se rozpustí v ethylacetátu, ethylacetátový roztok se důkladně · promyje vodou a · pak vodným roztokem chloridu · sodného. · Pak se ethylacetátová vrstva · 'zbaví · vody a ethylacetát se · odpaří ve vakuu, čímž· se jako - odparek získá · D-e-methyl-B-fenylmerkaptomβthylУreblln’ι’ který se nechá překrystalovat · z · · ethanolu a má · pak teplotu ' tání 194 až 195 °C za rozkladu. Tato výsledná látka se · · pak · · rozpustí · v chloroformu · a ' chromatografuje na · 25 ·g· 'florisilu. · Chromatograf se · vyvíjí · směsí ' chloroformu · a methanolu v poměru · · 19.:1. Frakce s obsahem D-6-meteyl-8-fenylmУrkapthmethylyrghlinu se zjištují tenkhvťstevnhu · chrhmatherafií a · slijí. · Odpařením rozpustidla · · ze slitých ' frakcí · ' a překrystalováním · odparku · · ze směsi · etheru a hexanu · · se získá D-6-methyl-8-fenylmerkaptomethylergolin o teplotě · tání 195 ' 'až 196 cc · za· rozkladu.

Analýza:

vypočteno:

75,82 ·% C · 6,95 % H· 8,04 % N · '9,20 % S , nalezeno:

75,85 % С· '6,69 % ·Η· 7&7 · 9,19 · %· S.

Shora · uvedeným · způsobem se· uvede v reakci · · D-6-methyI-8-mesyloxymethyl-9,10-didehydroergOlin s thlotУnolУm za' vzniku D-6-methyI-8-fenylmerkaptomethyI-9ι1/- -didёhydгOerghИnu · o· teplotě · tání 200 až' 203° Celsia · za rozkladu po · překrystalování' z methanhlu.

Analýza:

vypočteno:

78,26 % C· 6,40 % H· 8,08 % N, 9,25 °/o $, nalezeno:

76,02 o/o · c, 6,42' % ' H, 7,99 % N, 9,02 · θ/ο S.

Odpovídající 9ι1/-didehýdromalyát se'vyrobí tak, že se výsledná látka rozpustí ' v tetrahydrofuranu a ' přidá 'se ekvivalentní množství 'kyseliny maleinové v tetrahydrhfuranhy vém roztoku. Maleát 'taje při · teplotě 188 · až 189 °C · po ' překrystalování ·z methan^u.

Analýza:

vypočteno:

67,51 °/o C · 5,67 % · H, 6,06 % N, -6,93 % S , nelepeno:

67,29 % c, 5,89 · θ/ο H, 5,79 ' θ/ο N, 6,71 o/o S.

Příklad 3 ml dimethylfnrmamidu se zchladí na

95.-91

O °C, přidá se 1 ml ' methanthiolu a pak 1,0 - g hydridu - sodíku ve - formě 50% - suspenze . v . minerálním oleji. Přidávání se provádí - po částech a výsledná směs se -dále míchá ještě hodinu a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti. - Pak se po- kapkách přidá - způsobem podle příkladu 2 roztok 1 -g D-6-methyl-8-mesyloxymethylergolinu v 50 - ml dlmethylformamidu ke vzniklé - sodné soli methanthiolu. Výsledný produkt se - izoluje ' -a - čistí způsobem podle příkladu - 2, - čímž se získá D-6-methyl-8-methylmerkaptomethylergolinu o teplotě tání 153 až 155 °C. - Takto získaný výsledný produkt se nechá překrystalovat . -ze směsi etheru - a - hexanu - bez chřomatografického čištění, uvedeného - v -příkladu 2, čímž se získá - D-6-methyl-8-methylmerkaptome-.. thylergolin o teplotě tání 153 až 154 ^CC.

Analýza:

vypočteno:

71,28 % C, 7,74 % H, 9,78 % N, 11,19 0/0 S, nalezeno:

71,08 % C, 7,59 % H, 9,83 % N, 10,99 %- S.

Shora uvedeným způsobem se získá D-6-methyl-8-m-ethylmerkaptomethyl-9,10-didehydroergolin - z odpovídajícího 8-mesyloxy- me.thylderivátu reakcí s - methylmerkáptaníém. Výsledný produkt má- teplotu tání ' 181 až - 183 °C za - rozkladu po překrystalování ze směsi etheru a hexanu.

Analýza: vypočteno: 71,79 o/₀ c, 7,09 - Oo H, 9,85 % N, 11,27 % S, nal1zeno:

72,01 -% C, - 6,84 % - H, 9,62% N, - 11,27 - % - S.

Odpovídající 9,10-didehydro'maleát se vyrobí - - tak, že se výsledný- produkt rozpustí v etheru a přidá se ekvivalentní množství roztoku kyseliny maleinové v etherovém roztoku. Sůl -taje při teplotě 159 až -160- °C za rozkladu.

Analýza: · vypočteno:

62.98 % C, 6,07 % H, 6,99 - % N, 8,01 0/q - S, ra11zen0*

62.99 O/o c, 6,13 % H, 6,78 -% N, 7,86 %- S.

Příklad 4

Způsobem' . podle příkladu 2 se- kyselina. thiooctová ve formě sodné soli uvede v reakci -s D-6-methyl-8-mesyloxymethylergo-linem v dimethylformamldovém - roztoku - za vzniku D-6-mothyl-8-acetylmerkaptomethylergolinu, -který se izoluje - a čistí způsobem podle příkladu 2. C№ornatografií surového produktu na - florisilu při použití chlorofor10 mu- s obsahem- - 2 o/o - ethanolu jako- elučního činidla se získá - D-6-methyl-8-acetylmerkaptomethylergolin -o teplotě tání 153 až 155 -°C za rozkladu.

Analýza:

vypočteno: '

68.75 %- C, 7,05 - % - H, 8,91 % N, - 10,20 % - S, nalezeno: '

68,70 % - C, - 7,22 - %- H, 8,62 ’% N, 10,47 % - - S.

Shora - uvedeným způsobem je možno vyrobit- D-6-methyl-8-acetylmerkaptomethyl-9,10-didehydroergolin z odpovídající - 8-mesyloxymethylové sloučeniny. Takto- vyrobená čištěná výsledná látka - má - teplotu tání 165 - až 167 °C za .-rozkladu - po překrystalování ze. směsi - etheru a hexanu.

Analýza: , vypočteno:

69,20 % - C, 6,45 % H, 8,97 % N,- 10,26 % S, nalezeno :

69,48 o/o C, - 6,71 -% H, 9,00 - %- N, - 10,5,6 % S.

Shora uvedeným způsobem je možno vyrobit 9,10-didehydromaleáto-vou sůl tak, - že se volná - zásada rozpustí - v etheru a přidá se ekvivalentní množství etherového- roztoku kyseliny. - maleinové. Maleát taje při - teplotě 178 -až 179 °C za - rozkladu.

Analýza: vypočteno: 61,67 % C, 5,65 »/o H, 6,54 o/o' Ný7,48 - O/ο’ s, nalezeno-

61,95 % C, 5,50 % H, 6,84 % - N, 7,63 % S.

D-2-chlor-6-methyl-8-acetylmerkaptomethylergolin je možno - vyrobit obdobným způsobem. ’ Frakce po chromatografickém čištění, v - nichž byla prokázána přítomnost - D-2-.chlor-6-methyl-8-acetylmerkaptomethylergolinu tenkovrstevnou chromatografií, se slijí, odpaří, -odparek se nechá překrystalovat z etheru -a hexanu, čímž - se získá čištěný výsledný produkt o - teplotě tání 140 až ’ 141° Celsia.

Analýza: vypočteno:

61,97 % .C--6,(7- % H- 8,03 % N- 9,19 ®/o S,

10,16 θ/ο Cl, nalezeno' .. · -

61.75 θ/o C, - 5,78 ’ % H, 7,75 % N, 9,41 % - S,

10,32 e/ο Cl. ·

Příklad - - 5

Reak£ní směs -s obsahem 1,0 g - D-6-methyl-8-acetylmerkaptomethylergolinu (podle pří-

199391 kladu 4), 100 ml ethanolu a 100 ml 4 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, se zahřívá na bod varu se zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 5,5 hodiny. Pak se reakční směs zchladí a alkallzuje přebytkem 14 N hydroxidu amonného. Vodná alkalická vrstva se extrahuje chloroformem a chloroformová vrstva se odpaří, čímž se získá Odparek, tvořený D-6-methyl-8-merkaptome* thylergolinem. Tento odparek se chromatografuje na 75 g chlorisilu při použití chloroformu s obsahem 5 % ethanolu jako elučního činidla. D-6-methyl-8-merkaptomethylergolln se Identifikuje v chromatografických frakcích tenkovrstevnou chromatografií jako polárnější, a proto méně pohyblivá látka než výchozí materiál. Frakce s obsahem D-6-me* thyl-8-merkaptomethylergolinu se slijí a nechají překrystalovat z ethanolu, čímž se získá čištěný výsledný produkt o teplotě tání 255 až 257 °C za rozkladu.

Analýza:

vypočteno:

70,55 % C, 7,40 o/o H, 10,28 θ/ο N, 11,77 % S, Π&ΙθΖβΠΟ*

70,31 o/o C, 7,65 % H, 10,04 θ/ο N, 12,00 θ/ο S.

Opakuje se shora uvedený postup s tím rozdílem, že se místo kyseliny thiooctové užije při reakcí s D-2-chlor-8-methyl-8-mesyloxymethylergolinem methylmerkaptan, čímž se získá D-2-chlor-6-methyl-8-methylmerkaptomethylergolin. Chromatografické frakce s obsahem výsledného materiálu se slijí; odpaří se do sucha, a odparek se chromatografuje na florisllu s použitím směsi etheru a hexanu к překrystalování získané výsledné látky. Výsledným produktem je D-2-chlor-6-methyl-8-methylmerkaptomethylergolln o teplotě tání 194 až 195 °C.

Analýza:

1Ϊ vypočteno:

63,63 θ/ο C, 6,60 o/o H, 8,73 o/o N, 9,99 %. S, 11,05 θ/ο Cl, nalezeno:

63,42 θ/ο C, 6,55 θ/ο H, 8,47 o/₀ N, 10,12 θ/o S,

11,35 % Cl.

Pří klad 6

Reakční směs s obsahem 2,16 g D-8-methyl-8-mesyloxymethyl-9,10-dldehydroer. goilnu vyrobeného způsobem podle příkladu 2 z odpovídajícího 8-hydroxymethylderivátu a 2 g thlokyanátu sodného ve 100 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá na teplotu 50 až 70 °C v dusíkové atmosféře 1 hodinu a pak další hodinu na teplotu 70 aŽ100°C. Pak se reakční směs ochladí, zředí se vodou a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí a zfiltruje к odstranění nerozpustného purpurově zbarveného rozpadového produktu. Pak se ethylacetátová vrstva promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a zbaví se vody. Rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu; výsledný odparek se chromatografuje na 30 g florlsilu při použití chloroformu s obsahem 15 °/o ethanolu jako elučního činidla. Frakce, o nichž je možno tankovrstevnou chromatografií prokázat, Že obsahují D-6-methyl-8-thlokýanomethyl*9,10-didehydroergolin, se slijí a rozpouštědlo se* odpaří. Přékrystalováním odparku ze směsi etheru a hexanu se získá čištěný D-6-methyl-8-thlokyanomethyl-9,10-didehydroergolin o teplotě tání 190 až 191 °C za rozkladu.

Analýza:

vypočteno:

69,12 θ/ο C, 5,80 θ/ο H, 14,22 θ/ο N, 10,85 θ/ο S, nalezeno:

69,03 O/o C, 5,85 θ/ο H, 14,40 o/_o N, 11,32 % S.

Claims

1. Způsob výroby 8-thiomethylergolinů o becného vzorce II

R¹ znamená atom vodíku, chloru něho bromu, alk znamená alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku a přerušovaná čára znamená případnou přítomnost dvojné vazby, dále také netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce III kde

R znamená atom vodíku, skupinu CN, CII o

-alk, fenylovou skupinu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kde ri a---mái shora ue-eeený význam a

R² znamená zbytek metSnzsulfhzátu nebop-toluensulfonátu s nukleofilním Činidlem obecného vzorce IV

HSR³ (IV), kde

R³ znamená skupinu CN, C-alk, fenyl nebo

O alkyl ' o- 1 až 3 atomech - uhlíku a alk . má shora . uvedený význam, nebo s jeho - alkalickou solí, načež se provádí hydoolýza v případě, že R3 znamená skupinu C-alk

O a výsledným produktem mají být sloučeniny obecného vzorce II, -v - nichž R znamená atom vodíku, -a získané produkty se popřípadě převedou na netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

2. Způsob ..podle bodu 1, pro výrobu D-6-ntethyl-8-fenylmeoknptomethyl-9,10-eieehydroergolinu, vyznačující se tím, že se uvede v reakci D-6-methyl-8-mesyloxymethyl-9,-

10-dldehyeroeogolin s thiofenolem.

3. Způsob podle bodu 1, - pro výrobu D-6-methyl-8-methylmerkaptomethyl-9,10-eidehydroergolinu, vyznačující se tím, že - se- uvede v reakci D-6-methyl-8-mexyloxymethyl-9.lO-didehydroergolin - s -methylmeokrptanem.

4. Způsob podle bodu - 1, pro výrobu D-6-methyl-8-méthylmeoknptomethylergolinu, vyznačující se tím, že -se uvede - v reakci D-6-methyl-8-mesyloxy.methylergolin s methanthiolem.

5. Způsob podle bodu 1, pro- výrobu - D-6-methyI-8-thlokyanomethylei’golinu, vyznačující se tím, že se uvede v reakci D-6-methyl-8-p-toluensulfonyloxymethylergolin s thiokyanátem sodným.

6. Způsob podle bodu- 1 pro výrobu D-6-methyl-8-acetylmerkrptomethyleogolinu, vyznačující se tím, že se uvede -v reakci D-6-methyl-8-mesyloxymethylergoli.n s - thioncetátem sodným.

7. Způsob podle bodu 1 pro výrobu - D-6-methyl-8-merknptomethyleoghlinu, vyznačující se tím, že se uvede v reakci D-6-methyl-8-mesyloxymethylergolin s tSiorcttáttm sodným, čímž -se získá D-6-methyl-8-ace.tylme'oknptΌmethyleogolin, který -se pak podrobí hydrolýze.