PL95738B1

PL95738B1 - Sposob wytwarzania nowych 8-tiometyloergolin

Info

Publication number: PL95738B1
Application number: PL1975180897A
Authority: PL
Priority date: 1974-06-06
Filing date: 1975-06-04
Publication date: 1977-11-30
Also published as: IL47424A; DK144160B; DK144160C; IL47424A0; DK249975A; ZA753638B; RO77543A; SE420095B; AT344333B; BG24812A3; JPS50160300A; BE829887A; ES438313A1; AU507574B2; SU613724A3; US3901894A; CA1071623A; CS199591B2; FR2273542B1; JPS582946B2

Description

Przedmiotem wynalazku jest wytarzanie no- rwyich 8-tiomeltyloergolin o wzorze 1, w którym R oznacza aitoim wodoru, grupe cyjanowa, rodnik acy- lowy o wzorze 0(=0)R4, w którym R4 oznacza giriupe aiMlowa o 1—3 atomach wegla albo R oz¬ nacza rodnik fenylowy lub alkilowy o 1—3 ato¬ mach wegla, R1 oznacza atom wodoru, chloru lub briamu, a linia przerywana ewentualna obecnosc podwójnego wiazania oraz ich nietoksycznych, far- imakologiloznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwaisaimi.Zwiazki o pierscieniu eirgolinowych, przedsta¬ wionym wzorem 2, wykazuja zaskakujaco rózno¬ rodne wlaisciwojsoi farmaceutyczne. Przykladowo, 8-karboksy-6-metylo-A9-ergolihami (9,10^dwudehy- droengolinami) sa kwais lizergowy i kwas izolizer- gowy^. Amidami kwasu lizergpwego, czestokroc wy- kaBujacymT cenne i rzadkie wlasciwosci farmace¬ utyczne, sa oksytocyaznie alkaloidy pochodzenia na¬ turalnego — ergokornina, ergokryptyna, ergono- wina, ergokrystyina, ergozyna, ergotamina itd. oraz oksyltbcyny syntetyczne, takie jak me!tertgina i ha^ lucynogenny -dwuetyloamid kwasu lizergiowego (LSD). Amidy 6-metylo-8Hkarboksyeiigoiliny, okres¬ lane rodzajowa nazwa alkaloidów dwuhyldroergo- towych, sa Czynnikami oksytocycznymi o mniejszej aktywnosci i równiez mniejszej toksycznosci niz alkaloidy ergotowe. Ergotamina, która jeslt J9-er- goliina, znailazla zasitosowanie w leczeniu migreny, a ostatnio wykazano, ze zarówno ergokornina jak i 2-bromo-«-iergiokryptyna sa inhibitorami prolak- ttyny i nowotworu u szczurów, wywolanego dwu- metylobenzantraicenem (DMBA) (Nagasawa i Mei- teis, Proc. Soc. ExpUl. Biol, Med. 135, 469, 1970, Heoson i inni, Europ. J. Cancer, 353 1970 oraz patenty St. Zjedn. Ameryki 3 752 888 i 3 752 814).D^6-imetylo^8Hcyjanomeftylioergoline otrzymali po * iraz pierwszy Semonsky i wspólpracownicy (Cdi, Czech. Ohem. Combiun., 35, 577, 1968). Zasitosowa¬ nie tego zwiazku w zapobieganiu ciazy szczurów zostalo opisane przez te sama grupe (Natuire 2fi£L, 666, 1969, patent SIL Zjedn. Ameryki 3 73fc 23,1). D-6- -meltylo-8HcyjanoeTgolinie przypisuje sie wplyw na wydzielanie hormonu leuteóitropowego i gonado- (tnopin przysadki. Sugerowano równiez' inhibituja- cy jej wplyw na wydzieilanie prolakttyny. Semonsky ii wspólpracownicy (Coli, Czech. Ghem. Ctoimim., 36, 220, 1971) opisali otrzymywanie T-6Hmeitylo-8-eirgo- linyloacetaimidu, zwiazku, który wyfcaizuje dziala¬ nie hamowania plodnosci i laktacji szczurów.Wplyw tych zwiazków na choroby nowotworowe nie jest wyjasniony. Ergollny z podstawniikiem tio- mietylowym i ich pochodne nie zostaly dotychczas opisane.W zwiazkach o wzorze 1 wedlug wynalazku rod¬ nikiem alkilowym i czescia alkilowa rodnika acy- lowego moze byc taki rodnik o 1—3 altomach we- gla jak metylowy, etylowy, n-propylo(wy lub izo- 95 73895738 3 propylowy lub izopropylowy. Zwiazki o nasyconym wiazaniu 9,10 sa objete rodzajowa nazwa D-6-me- tylo-8-tiometylo (lub merkaptometylo)ergolin. Zwia¬ zki O nienasyconym wiazaniu 9,1D oznacza sie ro¬ dzajowa nazwa X)-6-jnetylo-8-tiometylo (lub mer- 5 kaptómetylo) — 9,10-dwudehydroergolin. Przykla¬ dami zwiazków o wzorze 1 sa: D-2-chloro-6- -metylo-8-propioinyaotiO(metyloergolina, D-2-chlo ro-6-metylo-8-lbutyi7lotitometylo-9,l^-dAviid6hydrK)- ergolina, D-2-ichloro-6-imetylo^-fe!nylomerkaipitiO(me- 10 tylo^lO-dwudehydraergolina, D-2^bromo-6Hmeity- lo-8-Jenylomerteaptameto^ na, D-2n(^oro-6-meitylo-8-etylomeiikaip1x)imeitylo- -940-dWudehydroergolina, D-6-metylo-8-n-propylo- irgerlsjajp^on^ i D-e-nietylb^-izopropylo- 15 irrieikaj^^f^^lo^^ma. fSposób wytwarzania zwiadów o wzorze 1 we¬ dlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzo- «$efl£v ttf^UijHfcfTi1 ;i przerywana linia maja zna- CLea^i^aWyz^J^SoSatiai a R2 oznacza rodnik kwaso- 20 wy kwasu metanosulfonowego lub p-toluenosulfo- nowetgo poddaje sie dzialaniu odczynnika nukleo- filowego o wzorze H3R8, w którym R8 ozniacza rodnik cyjanowy, acyLowy, fenylowy lub alkilowy i podaje hydrolizie otrzymany zwiazek, w którym K R8 oznacza rodnik acylowy, jezeli pozadany jest zwiazek, w którym R oznacza atom wodoru.Zwiazki, w których R oznacza podstawnik inny niz altom wodoru otrzymuje sie z reakcji nukleo- ffflowego podstawienia estru D-6-metylOH8^hydrok- symetyloergoliny lub 9,10-dwudehydroergoliny, e- wentuatoie podstawionej przy weglu 2 atomem .chloru lub bromu, solami kwasu tiocyjanowego, tiofenolem, kwasem tioalkaniowym (altól-COSH) iTJb afeilolialem (alkil—SH).Do estrów uzytecznych w powyzszej syntezie Jafco sutstacty stosuje sie ester metanosuLfonylowy (imezylowy), ester p-toluenosdlfonyloiwy (p-tosylo- wy) i Tpfcdobme estry z udzialem grulpy wodorotle- iQ nowej 8-hydiroteymetylo-6- drolEsyimetylo^-metylo^,10^dwudehy^^ lub jakiejkolwiek pochodnej 2^hlorowciow,ej zwia¬ zków M o wzorze 1. Powyzsze zwiazki imezylo-* kisylowe i prtosyloksylowe sa zwiazkami znanymi lufo moga byc znanymi sposobami otrzymane z odpowiednich pochodnych wodorotlenowych. Tiio- fenolie i alkilowe wprowadza sie zwykle do re¬ akcji w postaic} soli sodowych, które otrzymuje sie dzialajac ria te zwiazki metylanem lub wodo- irkiiem sodu. Stosuje sie równiez tiocyjaniany me¬ tali alkalicznych..Retekcje nuMeofilowego podstawienia przeprowa¬ dza sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak dwumetyMonmaimid (DMF) lub dwumetylosulfo- 55 itlenek (DMSO), zwykle w temperaturze pokojowej lub eWenifcualnie podwyzszonej do 100°C. Produkty treakcji wyodrebnia sie standardowymi siposobami i oczyszcza w droidze chromatografii, korzystnie na sorbenlcie florisil. Zwiazki, w których R ozna- eo cza atom wodoru otrzymuje sie w drodze zasa¬ dowej hydrolizy odipowiedniego zwiazku, w któ¬ rym R jest rodnikiem acylowym.Zwiazki o wzorze 1 sa krystalicznymi cialami barwy bialej, tworzacymi dopuszczalne w fauna- 65 cji sole z nietoksycznymi kwasami. Te dopuszczal¬ ne w farmacji sole równiez wchodza w zakres wynalazku. Do nietoksycznych kwasów uzytecz¬ nych w wytwarzaniu soli wedlug wynalazku nale¬ za takie kwasy nieorganiczne, jak solny, azotowy, fosforowy, siarkowy, bromowodorowy, jodowiodo- irowy, azotawy, fosforawy itp. i takie kwasy or¬ ganiczne, jak alifatyczne kwasy jedno- i dwu- karboksylowe, kwasy alkanowe podstawione rod¬ nikiem fenylowyim, kwasy hydroksyallkanowe, kwa¬ sy alkanodwukaitooksylowe i alifatyczne i aroma- tytizne kwasy sulfonowe.Dopuszczalnymi w farmacji solaimi sa wiec siar¬ czany, pirosiarczany, kwasne siarczany, siarczyny, kwasne siatrczyny, azotany, jedno- i dwu- i trój- zasadowe fosforany, metafosforany, pirofosforany, chlorki, bromki, jodki, fluorki, octany, propionia- ny, kaprylany, akrylany, mrówczany, izomaslany. kajpryniany, enantany, propairgilainy, (szczawiany, mialoniiany, bursztynaany, sole kwasu korkowego, sebacyniany, fuimarany, mialeiniany, siole kwasu butynodwukaiibokSylowego-1,3, sole kwasu heksy- nodwfukarboksylowego-11,6, benzoesany, chloroben- zoesany, metylobenzoesany, dwunitrobenzoesany, hy- droksybenzoesany, metoksybenzoesany, ftalany, te- reftalany, benzenosulfoniany, toluenosulfoniany, chlorobenenosulfbniany, ksylenosulfoniany, fenylo- octany, fenylopropioniany, fenylomaslany, cytry¬ niany, mleczany, ^-hydroksyimaslany, glikolany, ja- blczany, winiany, metanosulfoniany, propamosulfo- nriany, l-naftaleniosulfoniany i 2-nafitailenosulfoniia- ny.Zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne jako inhibitory prolaktyny. Hamowanie wydzielania prolaktyny przez zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku uwidacznia sie w nizej podanym doswiad¬ czeniu.Doswiadczenie przeprowadzono na szczurach szczepu Spraaue-Dawley, osobnikach doroslych, meskich, wagi okolo 200 g. Szczury utrzymywano w kondycjonowanym pomieszczeniu z regulowa- nym oswietleniem (od godziny 6 do 18) i karmiono pozywieniem przygotowanym laboratoryjnie, po¬ dajac wode bez ograniczen.W kazdym doswiadczeniu szczury usmiercano przez dekaiptaicje i pobierano próby osocza, które W ilosci 150 ^ litrów badano na zawartosc pirola- ftdtyny. Na 18 godzin przed wprowadzeniem er- goliny kazde ze zwierzat otrzymywalo dootrzewno- wo 2,0 mg rezerpmy w postaci injekcji zawies;-^ ny wodnej. Celem podawania rezerpiny bylo utrzymywanie stezenia prolaktyny na poziomie jednorodnie podwyzszonym. Badane zwiazki roz¬ puszczano w 10% etanolu do stezenia 10^ g/ml i wstrzykiwano dootrzewnowo w standardowej daw¬ ce 50^ g/kg.Kazdy zwiazek podawano grupie ..10 szczurów, a grupa kontrolna 10 szczurów, osobników mes¬ kich, otrzymywala równowazna ilosc 1iO*/o etanolu.W godzine po zabiegu wszystkie zwierzeta usmier¬ cano przez dekapdtacje i pobierano osocze, "które badano, w wyzej opisany spibsób, na zawartosc prolaktyny. Wyniki oceniono statystycznie metoda5 tern 6 Studenta „t" (matematyczne porównanie sredriidh), obliczajac poziom oznaczenia „p".Róznica poziomów prolaktyny u szczurów, któ¬ rym podano badane zwiazki i u szczurów grupy kontrolnej, podzielona przez poziom prolaktyny U szczurów grupy kontrolnej, wyraiza procent ha¬ mowania wydzielania prolaktyny, spowodowany podanieim zwiazków wedlug wynalazku. W poniz¬ szej tablicy zestawiono procent hamowania wy¬ dzielania prolaktyny przez serie zwiazków mie¬ szczacych sie w ogólnym wzorze 1.W kolumnie 1 podano nazwe zwiazku, w kolum¬ nie 2 dawke tego zwiazku, w kolumnie 3 procenit hamowania wydzielania prolaktyny, a w kolumnie 4 poziom znaczenia.Bedac inhibitorami wydzielania prolaktyny, wy¬ tworzone zwiazki sposobem wedlug wynalazku sa równiez potencjalnie uzyteczne w hamowaniu wzrostu rakowatego gruczolu piersi u samic ssa¬ ków. Przykladowo wykazano, ze Dj6-imetylo-8-tio- cyjanometyloergolina podawana w dawice-1,2 mg/kg wykazuje czynnosc hamowania wzrostu rakowate¬ go gruczolu iu samic szczurów, wywolanego wprowadzeniem dwumetylobenzantracenu.Zwiazek wprowadza sie samicom szczura w po¬ staci zawiesiny w oleju kukuiydzanyim, aczkol¬ wiek mozliwe jest równiez wprowadzainie w po¬ staci wodnego roztworu dopuszczalnej w farmacji soli.Tablica 1 Hamowanie wydzielania prolaktyny przez zwiazki o wzorze 1 Nazwa zwiazu D-6Hmeitylo-8-fenylo- merkaptometylo-9,10- ^dwudehydroergoli- -na D-6-imetylo-8-mety- lomerkaptometylo- -9,10^dwudehydroer- golina D-6nmetylo-8-acety- lotiometyloergolina D-fi-metylo-8-mer- kaptoimetyloergolina D-6nmetylo-8-mety- lomerkaptometylo- ergolina D-6-chloro-6-imetylo- -8-metylomerkapto- metyloergolina D-6-metylo-8-tiocy- janomety1oergolina D-6-metylo-8-aicety- lotiometylo-9,10-dwu- | dehydroergolina Dawka i"g * 10 % hamo¬ wania 50 62 40 66 49 46 41 44 wartosc „P" <0,05 <0,01 <0,01 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,01 Przyklad I. 2 g D^6-metylom-pHtoluenosulio- nyloksymentyloergoliny, 2 g tiocyjanianu sodu i 100 ml dwumetylosulfotlenku (DMSO) ogrzewa sie w ciagu 4,5 godziny w 100—110°C. Nastepnie mie- isizanine reakcyjna oziebia sie i wylewa do wody z lodem. Wytraca sie nierozpuszczalna w wodzie ^Hmetylo-S-rtiocyjaniometylloeiigolina, która odsajcza sie. Po praekryistalizowaniu z mieszaniny eteru z (heksanem otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 181—3°C, z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C-63, 65*/o, H-6,44«/o, N-14,13°/o, S-10,78%, wartosci zna- lezione: C-68,31%, H-6,66%, N-13,99°/o, S-10,4fl%.Przyklad II. Do zawiesiny 10 g D^metyjo- -8^hydiriolksymetyloergoliiny w 200 ml pirydyny po¬ woli dodaje sie roztwór 6,0 ml chlorku metano- sulfonylu w 200 ml pirydyny. Boztwór, utrzymy¬ wany w atmosferze azotu, miesza sie w ciagiu okolo pól godziny w tem^raturze pokojowej, a nastepnie wylewa do 2,5 litra nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu. Zasadowa war¬ stwe wodna rozciencza sie 6 litrami wody, a roz¬ cienczony roztwór pozostawia w temperaturze po¬ kojowej. Powoli krystalizuje powstala w reakcji D-6-mietylo-8jmezyloksymetyloergoli:na..Dla zwiekszenia ilosci wytraconej substancji roz¬ twór oziebia sie do okolo 0°C. Nastepnie roztwór przesacza sie a osad na saczku przekrystaMzowuje z etanolu. Dalsza porcje D-6-metyilo-8Hmezyloksy- metyloergoliny otrzymuje sie przez ekstrakcje przesaczu octanem etylu, oddzielenie warstwy or¬ ganicznej i odparowanie jej pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Prtzekirystaliizowanie otrzymanej w powyz¬ szy sposób D-6-metylo-8-m€zyloksymetyloefrgoliny z etanolu daje produkt o temperaturze topnienia '192—4°C z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C-61, 05%, H-6,63°/o, N-8,38%, S-9,59°/o, wamtosci znale¬ zione: C-G0,85«/o, H-6,46«/o, N-8,45%, S-9,30%.Sporzadza sie roztwór, 2,5 ml tiofenolu w 25 ml DMSO i dodaje do niego 1,1 g metylami sodu, a nastepnie wkraipla roztwór 700 mg D-6-imetylo- • -8-mezyloksymetyloergoliny w 50 ml DMSO. Po zakonczeniu dodawania odczynników mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze pokojowej, w atmosferze azotu, a nastep- 45 nie wylewa do nasyiconeigo roztworu wodnego kwasu winowego.Kwasny roztwór ekstrahuje sie chloroformem, rozdziela warstwy i odrzuca warstwe chloroformo¬ wa. Roztwór wodny alkalizuje sie nadmiarem 14 50 n wodorotlenku amonu, a zasadowy roztwór ek¬ strahuje chloroformem, oddziela warstwe chloro¬ formowa i suszy. Pozostalosc po odparowaniu chlo¬ roformu rozpuszcza sie w octanie etylu, roztwór starannie przemywa woda i nasyconym wodnym 55 roztworem chlorku sodu i suszy. Po odiparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem octanu etylu otrzy¬ muje sie D-6-metylo-8-fenylomerkaptometyloergo- line, która przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzy¬ mujac produkt o temperaturze topnienia 194—5°C, 60 z rozkladem.Produkt rozpuszcza sie w chloroformie i pod¬ daje chromatografii na 25 g sorbentu florisil. Chro- matogram rozwija sie mieszanina 19:1 chlorofor¬ mu z metanolem, laczac frakcje, w których tech- 65 nika chromatografii cienkowarstwowej oznaczono7 0573S 8 D-6-metylo-8-fenylometylomerkaproergoline. Po od¬ parowaniu rozpuszczalnika z polaczonych frakcji i przekrystalizowaniu "pozostalosci z mieszaniny eteru z heksanem otrzymuje sie D-6-metylo-8-fe- nylomerkaptometyloergoline o temperaturze topnie¬ nia 195—6°C, z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C-75, 82%, H-6,95%, N-3,04%, S-9,20%, wartosci znale¬ zione: C-75,85%, H-6,69%, N-7,97%, S-9,il0%.Wyzej opisanym sposobem, na D-6-metylo-8-nie- zyloksymetylo,9,10-dwudehydroergoline dziala sie tiofenolem, otrzymujac i D-6-metylo-U-fenylomer- kaptametylo-9,10-dwudehydroergoline, która po przekrystalizowaniu z metanolu wykazuje tempe¬ rature topnienia 200^3°C z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczane: C-76, 26%, H^6,40%, N-8,08%, S-9,25%, wartosci znale¬ zione: C-76,02%, H-6,42%, N^7,99%, S-9,02%.¦Maleinian zwiazku 9,10^dwudehydro Otrzymuje sie rozpuszczajac zwiazek w czterowodorofuranie i dodajac do roztworu równowaznikowa ilosc kfwa- su maleinowego, równiez w postaci roztworu w czterowodorofuranie. Po przekrystalizowaniu z me¬ tanolu maleinian wykazuje temperature topnienia 188—9°C, z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C-£7, 51%, H-5,67%, N-6,06%, S-6,93°/o, wartosci znale¬ zione: C^67,29%, H-5,89%, N-5,70%, S-6,71%.Przyklad III. Do 10 nil oziebionego do 0°C nótiolu, a nastepnie porcjami 1,0 g wodorku sodu, w postaci 50% zawiesiny w oleju mineralnym.Calosc miesza sie w ciagu godziny, a nastepnie doprowadza do temperatury pokojowej, po czym sposobem opisanym w przykladzie II wkrapia roz¬ twór 1 g D-6-metylo-8-mezyloksymetyloergoliny w 50 ml DMF. Produkt wyodrebnia sie i oczyszcza sposobami opisanymi w przykladzie II, otrzymujac D^Hmetylo-8Hmetylomeirkaptometyloettgoline o tem¬ peraturze topnienia 153^5°C.Po przekrystalizowaniu produktu z mieszaniny eteru z heksanem (z pominieciem etapu oczyszcza¬ nia chromatograficznego) otrzymuje sie D-6-mety- lo-8-metylomerkaptometyloergoline o temperaturze topnienia 153—4°C.Analiza elementarna; waartosci obliczone: C-71, 28%, H-7,74%, N-9,78%, S-11,19%, wartosci zna¬ lezione: C-711,08%, H-7,50%, N-9,83%, S-10,99%.Wyzej opisanym sposobem otrzymuje sie rów¬ niez D-6-metylo-8^metylomerkaptometylo-9,10-dwu- dehydroergoline dzialajac metylomerkoptonem - na odpowiednia pochodna 8-mezyloksymetylo. Po przetarystalizowaniu z mieszaniny eteru z heksa¬ nem produkt wykazuje temperature topnienia 181— 3°C, z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C-71, 79%, H-7,00%, N-9,85%, S-11,27%, wartosci znale¬ zione: C-72,01%, Hh6,84»/o, N-9,62%, S-lfl,27°/o.Maleinian zwiazku 9,10-dwudehydro otrzymuje sie rozpusziczaijac zwiazek w eterze i dodajac rów¬ nowaznikowa ilosc 'kwasu maleinowego, równiez w .postaci roztworu eterowego. Maleinian wykazu¬ je temperature topnienia 159—160°C, z rozkla¬ dem.Analiza elemenitarna; wartosci obliczone: C-62, 08%, H-6,07%, N-6,99%, S-8,01%, wartosci znale¬ zione: OG2,99%, H-6,13%, N-6,78%, S-7,86%.Pr z y k l a d IV. Sposo^bem opisanym w. przykla¬ dzie II, D-6-metylo-8-mezyloksymetyloergoline poddaje sie dzialaniu soli sodowej kwasu tioodto- wego w DMF, otrzymujac D^6-metylo-8-acetylo- merkaptometyloergoline, która wyodrebnia sie i oczyszcza sposobami opisanymi w tym iprzyikladzie.W wyniku chromatografii surowego produktu na irorbencie florisil, prowadzac elucje chloroformem z 2°/o zawartoscia etanolu, otrzymuje sie oczysz¬ czona D-eHmietylo-S-acCtylomerkaptometyloengoli- ne o temperaturze topnienia 153^5°C, z rozkla¬ dem.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C-68, 75%, H-7,05%, N-8,91%, S-10,20%, wartosci znale¬ zione: C-68,70%, H^7,22%, N-8,6i2%, S^'10,47%.Wyzej opisanym sposobem otrzymuje sie rów¬ niez D-S-metylo-SHacetyloimerkaptometylo-OylO-dwu- ddhydiroergoline, z odpowiedniego zwiazku 8-rne- zylolesymeitylo. Produkt oczyszczony w drodze kry¬ stalizacji z mieszaniny eteru z heksanem wykazuje temperature topnienia 165—7°C, z rozkladem.Analiza ^elementarna; wartosci obliczone: C-69, %, H-6,45%, N-8,97%, S-,10y26%, wartosci zna¬ lezione: C-69,48%, H-6,7.1%, N-9,00%, S-10,56%.Maleinian zwiazku 9,10^dwudehydro otrzymuje sie rozpuszczajac zasade w eterze i dodajac rów¬ nowaznikowa ilosc kwasu maleinowego, równiez w postaci roztworu eterowego, Maleinian wykazuje temperature topnienia 178—9°C, z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C-61, 39 67%, H-5,65%, N-6,54%, S-7,48%, wartosci znale¬ zione: C-6,1,95%, H-5,50%, N-6,84%, S-7,63%.Wyzej opisanym sposobem otrzymuje sie rów¬ niez D^2-ciltforo-6Hmetylo-8-aicetylo^ ergoline. Po przekrystalizowaniu pozostalosci po 40 odparowaniu polaczonych frakcji, wykazujacych w dhromatografii cienkowarstwowej obecnosc D-2- -icMoro-6-metylo-8^ace!tylomerkaiptornetyloergoliny otrzymuje sie oczyszczony produkt o temperaturze topnienia 140—1°C.Analiza elementarna-; Wartosci obliczone; C-61, 97%, H-6,07%, N-8,03%, S-9,19%, Cl-10,16%wartosci znalezione: C^61,75%, H-6,78%, N-7,75%, S-9,41%, CI-10,32l°/a.Przyklad V. Mieszanine 1,0 g D^6-metylo-8- acetylomerkaptometyloergoliny (z przykladal IV), 100 ml etanolu i 100 ml 4 n wodnego roztworu kwasu solnego utrzymuje sie w ciagu 5,5 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w vat- 55 mosferze azotu.Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie i alkalrizuje nadmiarem 14 n wodorotlenku amonu.Wodny roztwór zasadowy ekstrahuje sie chloro¬ formem. Zawierajaca D-6nmetylo-8Hmerkaiptome- 60 tyloergoline pozostalosc po odparowaniu chloro¬ formu poddaje sie chromatografii na 75 g sor¬ bentu florisil, stosujac jako czynnik eluujacy chlo¬ roform z 5% zawartoscia etanolu. D-fi-nietylo-8- merlkaptometyloergoline identyfikuje sie we frafc- 65 icjach wycieku technika chromatografii cienfcowar- 509 95738 stwowej jako bardziej polarna, a wiec wolniej [wedrujaca niz material wyjsciowy.Frakcje zawierajace D-6-metylo-8Hmeirkaptomie- Ityloergoline laczy sie i odparowuje, a pozostalosc po odparowaniu przekirystalizowuje z etanolu.Oozyisziclzony w ten sposób produkit ma temperaitu- re topnienia 255—7°C, z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C-70, ©5*/o, H-7,40%, N-l'0,28%, S-ll/TWo, wartosci zna¬ lezione: C-70,31°/o, H-7,65*/o, N-10,24*/o, S-12,00%.Wyzej opisanym sposobem, zastepujac kwas tio- octowy metylomerkaptonem, z D-2-chloro-6-metylo- -8-mezyloksymetyloergoliny otrzymuje sie D-2- -ic^loiTO-6-metyloksymettyloeirgolIine. Pozostalosc po Odparowaniu frakcji chromatograficznych, wykazu¬ jacych abecnosc pozadanego produktu, przekry- stalizowuje sie z mieszaniny eteru z heksanem, otrzymujac D-2-chllo^o-6nm^etylo-8^me1;yllonle^kap- tomietyloergoline o temperaturze topnienia 104— -h5°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C-63, 63P/o, H-6,60%, N-8,73»/o, S-9,99°/o, Cl-11,05%, war¬ tosci znalezione: C-63,42%, H-6,55°/o, N-S,47°/o, S-10, l!2°/o, Cl-lil,35«/o.Przyklad VI. Mieszanine 2,16 g D-metylo-8- mezyloksymetylo-9,10^dwudehydroergoliny (otrzy¬ manej z odpowiedniej pochodnej 8-hydroksymety- lofwej sposobem opisanym w przykladzie II) i 2 g tiocyijanianu sodu w 100 ml DMSO ogrzewa sie w ciagu godziny w 50—70°C, w atmosferze azotu.Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie, roz¬ ciencza sie woda i ekstrahuje octanem etylu. War¬ stwe octanu etylu oddziela sie i przesajcza, w celu oddzielenia produktu rozkladu barwy purpurowej.Przesaczony ekstrakt przemywa sie kolejno wo¬ da i nasyconym rozltworem wodnym chlorku sodu, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc poddaje sie chromatografii na 30 g sorbentu florisil, stosujac jako czynnik eleujacy chloroform z 15%r zawartoscia etanolu. Frakcje wykazujace w chromatografii cienkowarstwowej obecnosc powstalej w reakcji D-6-metylo-8-tiocyja- nomietylo-9,10-dwudehydroergoliny laczy sie i od¬ parowuje. • Pozostalosc po odparowaniu prizefcrysftalizowuje sie z mieszaniny eteru z heksanem, otrzymujac oczyszczona D-6-metylo-8^tiocyjanometylo-9,l,0- idwudenyiroergolinie o temperaturze topnienia 1«M1°C, z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C-69, 112%, H-5,i80%, N-14,22%, S-10,85%, wartosci zna¬ lezione: C-69,08°/o, H-5,85%, N-il4,40°/o, S-11,32%. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 8-itiometyloergolin o wzorze 1, w którym R oznacza grupe cyjano¬ wa, rodnik acylowy o wzorze C(=0)R4, w którym R4 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla albo R oznacza rodnik fenylowy lub alkilowy o 1—3 atomach wegla, R1 oznacza altom wodoru, chloru lub bromu, a przerywana linia ewentual¬ na obecnosc podwójnego wiazania, lub ich nieto- 5 ksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych soli aiddycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 3, w którym R1 i przerywana linia matja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza rod¬ nik kwasu metanosulfonowego lub p-loluiendsul- io fonowego poddaje sie reakcji z nukleofilowym od- iczynnikiem o wzorze HSR8, w którym R8 oznacza girupe cyjanowa, rodnik acylowy o wzorze O(=0)R4 15 w którym R4 oznacza grupe alkdloiwa o 1—3 ato¬ mach wegla albo R3 oznacza rodnik fenylowy lub alkilowy o 1—3 atomach wegla.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania DH6Hmetylo-8-£enyIo- 20 mierka^tomietylo-9, lfl-dwudehydroergoOliny, D-6- nmetylo-8Hmezyloksymetylo-9, lO-dwudehydroeffgoli- ne pioddaje sie reakcji z tiofenolem.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania D-6-metylo-8-metylo- 25 merkaptamietylo-9, 10-dfwudehydroengoliny, D-6- -metylo-8nmezyloksymetylo-9,10^dnvoideihyjdroeiigo- line poddaje sie deakcji z metylomerkaptonem.
4. Sposób wedlug zaostrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania D-6-metylo-8-metylo- 30 mierkaptomietyloergoliny, D-6^metylo-8^miezyloksy- metyloergoline poddaje sie reakcji z metanotiolem.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania D-6-metylo-fl-itiocyjano- metyloargoliny, D-6^inetylo-8ip^lueno&ulfonylo- 35 ksymetyloergoline poddaje sie reakcji z tiocyja- nianem sodu.
6. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze w przypadku wytfwairzania D-6Hmetylo-8Hacetylo- rnerkaptometyOoea^oliny, D-6-metylo-8-mezyloksy- 40 mietyloergoline poddaje sie reakcji z tiooctanem sodu.
7. Siposób wytwarzania nowych 8-tioimetyloergo- lin o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, R1 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu a 45 pmzerywana linia ewentualna obecnosc podwójnego wiazania, lub ich nietoksycznych, farmatoologiicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R1 i linia przerywana maja wyzej podane znacze- 50 nie, a R2 oznacza rodnik kwasu metanosulfonowe¬ go lub p-ifcoluieno&ulfonowego poddaje sie reakcji z odczynnikiem nukleofilowym o wzorze HSR8, w którym R8 oznacza rodnik acylowy o wzorze 0(=0)R4, w którym R4 oznacza grupe alkilowa o 55 1—3 atomach wegla, a otrzymana pochodna hy- dnolizufje sie.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania D-e-metylo^SHmerkap- ** tomettyloergollny, D^-metylo-S^mezyloksymietylo- 61 lergoline poddaje sie reakcji z tiooctanem sodu, otrzymujac D-e-m^tylO^S-a^etylomerkapitoinietylo- etfgoline, która nastepnie hydrolizuje sie.95738 CH2-S-R -CHa Wzór 1 Wzór 2 (HOR -CHa Wzór 3 DN-3, zam. 1025/77 Cena 45 zl PL