CS199459B1 - Method of preparing r,s-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo-/2,1-b/thiazole - Google Patents

Description

ZPŮSOB PŘÍPRAVY R,S-2',3,5,6-TETRAHYDRO-6-FENYLIMIDAZO-(2,l-tí) THIAZOLU

Vynález se týká způsobu přípravy R,S-2,3,5:,6-tetrahydro-6-fenylimidazo (2,1-b)thiazolu vzorce I,

rovněž označovaného jako tetramisol, a jeho farmaceuticky vhodných solí s anorganickými a organickými kyselinami.

Z literatury D. С. I. Thienpont a další Nátuře 209, 10.84-6 (1966), brit. pat. č. 1 043 489, A. Η. M. Raeymaekers a další, J. Med. Chem., 2, (4),

545 až 555 (1966), britský patent δ. 1 076 109, je známo, že tetramisol má cenné farmakologické vlastnosti a používá se ho jako silného anthelmintika se širokým spektrem účinnosti. Zájem o tuto látku nedávno značně stoupl, když byly objeveny její imunoregulační vlastnosti a možnost aplikací při léčení neoplastiekých chorob (zveřejněná patentová přihláška NSR 2 340 632).

Bylo rovněž ' popsáno, že R,S-2,3,5,6-tet.rahydro-6-fenylimidazo(2,l-b) thiazol a'jeho farmakologicky ·účinne ' soli mají antidepresivní (DE-OS .

340 ' 634) · a antiánergický(DE-OS.2 340 .633) účinek.

Je· ^po^psána řada . zpisobů s^ynt^ez^y tetrami-solu. · Při vět.šině z nic^h se ' ^připravu^je tetrah^ydroⁱmⁱdazothⁱazolový kruhový s^yst^em tok:, ^že se v^ytvo^ří vazba' mezi atomem uhlíku v 'poloze 6 a atomem dusíku v· ' poloze 7 (vzorec. · I), t.j. vytvoří·se C(6)-N(7)-vazba . eliminací sloučeniny'vzorce· XY ve sloučeninách

kde

X představuje OH (britský patent 1 043 489, britský patent.1 109.149), -Cl, -Br (britský patent 1 076 109, britský patent · 1 · 109 149), ' ' -N^OgCgH^CH^^ (francouzský patent ¹ 544 972), · -NH₂, -NHCOR · (DE-OS 2 236 970) . a

Y nejčastěji představuje vodík (britský patent

109 149), ale rovn^ěž může ^představovat RCO (britský patent.1. 043 489) nebo alkylskupinu (DE-OS 2 236 970).

Způsoby syntezy výchozích látek obecného.vzorve II uvedene v různých ^patentech jsou v z^ásadě otoobn^e a yáí se jen v ' jednotyvostech. ^Je mo^žno shrnout, ^že · se tyto lát^ky obvykle ^připravuj^{í pě}tistu^pňovou syntozou, pří, ktore se · používá takových reakčních činidel, jako·je styren, styrenoxid, fena• cylbromid, ethanolamin, aziridin, natriumborhydrid, halogenidy anorganických kyselin, thiomočovina, deriváty thiokyanate kyseliny aj.

Podle druheho způsobu (popsaneho'v DE-OS č. 2 034 · 081 a·ve francouzskem patentu č. 2 224 472) ' se shora 'uvedený dvoukruhový heterocyklický system ^připravuje tak, ^že , se · vytvoř 'N⁽4⁾-0(5) vazba (v^iz ' vzorec I). .

Tyto způsoby nemají žádne výhody ve srovnání se shora uvedenými způsoby, poněvad^{ž k}ompl^ikovan^ějáí mnohastupňová s^yntoza ^kone^čn^eho ^produktu zalamujerovněž ' ur^čit^e slou^čenⁱn^y, ktere jsou obtížn^ě (iosaží-teln^ Vzhle^dem k t^ěmto komplikacím a vzhledem k tomu, že při otevírání aziridinoveho · kruhu ve sloučenině III (francouzský patent č. 2 224 472) nedochází jen k rozštěpení ^N(7)”^C(5) va^zby, sle·^tež к rozá^těpení ^N(⁷)^-C(6) ·va^zby^,.má tonto'z^působ syntozy nižší hodnotu.

Ve francouzském patentu δ... 2 237 900 je popsána varianta spojující tyto dvě shora uvedené sku^pin^y-metod, . p?^{i -} kterése ^působením l-fe^nyl-l^,2-dibr^ommethanu ná 2-amⁱno-²-thⁱazolⁱn současně v^ytvoří N(4)-C(5) a C(6)-N(7) ^vazby za vzniku tetrahydro-6-fenylimidazothiazolového kruhu. Tato metoda nemá žádné výho^dy opro^ti me^to^dám shiora uve^deným, ^pon^ěvaďž může vznikat též 5-fen^yl^de^rivát uvedeného dvoukruhového heterocýklického systému, což snižuje výtěžky konečného' - produktu.

Tret^í meto^da tvor^by tetra^hydroim^idaz.ot^hiazolového s^ystému je ' ^popsáⁿa v britském patentu δ. 1 043 489. 'Druhý het.erocyklus, t.j. thiazolidinová část · molekuly, se získá současnou tvorbou S(l)-C(2) a C(3)-N(4) vazeb ' (viz vzorec· I) . Hlavní' nevýhody tohoto postupu jsou: obtížná ' dostupnost klíčivého 4-fenylimidazolidin-2-thionu, drahý lithiumamid jako kondenzační činidlo a nebezpe^čn^á práce a -ním a nízké výt^ěžky ' kone^čného ^produktu, zejména kd^yž ee jak^o' kondenzačního produktu ' použije uhličitanu sodného.

. Ani modifikace -této metody nemají žádné ' výhody (francouzské patenty ² ' ²58 379 a 2 ²58 ' 380)'. Při těctoo mo^difikac^ích se získává tetrahydroimidazothiazolový kruhový systém cyklizací v poloze C(3)-N(4) (viz vzorec i) .

Ke t^řet^í 'sjyntetická meto^dě popravy tetra^hydroimⁱdazot^hiazolové^ho systému nále^ží té^ž'způsob po^psaný v ^paten^tu USA δ. 3 726 ^- 894. ^při tomto způsobu se ^- heterocyklus získává tak, ^- že se v^ytvo^ří S(l)-C(²)^- vazba (viz vzorec I) . Jediným důvodem, proč byl tento způsob vyvinut, je, aby se zužitkoval R-(+)-2,3,5,6-tetrahydro-6-fen^ylimidazo(2,l-b)-thiazol, který.je vedlejším· produktem z:ía^kaným ^při ště^pen^í . tetram^toové racemi.c^ké směsi. ^Auto^{ři p}rová^děj^í toto št^ěpen^í ' tak, že ^převád^ěj^{í fy}zⁱolo^gick^y ' neútonný ^R-(⁺)-²,3,5,6-tetra^y^dro-⁶-fenylimidazo(2,l-b)-thiazol . - na racemický R,S-l-(2-hydrox^yeth^yl)-4-fenylimidazolidin-2-thion ^pomoc^{í -} mnohastupňové syntéz^y, která je . s^Htéí a ’ technologicky obtížn^{ě p}rove^ditelⁿá. . Pteoben^ thiónylchlóri^du se ^R,^S-T⁽2-hy^dro3y etlty 1) -4-fenylimidazolidin-2-thion znovu cyklizuje za vzniku tetrámisolóvé-racemické sm^ěsi. ^Tento ^postu^{p p}oskytuje tozk^ výtě^žky, asi- 4⁰ % teorÍLe.

Jak již- bylo uvedeno, podle -US patentu 3 726 -894 je - R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thion VII klíčivým meziproduktem pro získání

R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)-thiazolu I. Jediným způsobem získání sloučeniny vzorce VII je Způsob uvedený v - citovaném - patentu. Tento z^působ je však, jak již b^ylo uvedeno, praktí-c^ neproveditelný prílmyslov^ě.

-4 Je též třeba zdůraznit, že R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-th.ion podle US patentu 3 726 894 nelze . získat jinak než'tím, že.se předem syntetizuje ' tetramisol některým jiným - známým způsobem. Citovaný patent, využívajíc^í R-(+)-²,3,5,⁶~t.etrah^ydro-6-ferⁿylimidazo(²,l-b)'t^hiazolu, te^dy nep^ře^dstavuje žádné vyřešení problému - tvorby tetrahydroimidazothiazolové. 'struktury.

Ji.n^é meto^dy z^ís^káv^án^í - te.trrmisolu, ^{- k}ter^é . více ^- ne^bo m^éně obsa^huj^í prvty obsažené ve shora uvedenýchmetodách, jsou popsány ve- francouzských patentech č. 2 183 313, 2 - 258 -379, - 2 258 - 380, 2 259 092,2 259 823, 2 264 017, 2 264 018, 2 271 211, 2 271 212, - 2 271 213, ' - zvěř.'přihlt- NSR 2 264 911 . a- 2 325 808.

Úkolem v^yn^ález^u-je v^yvinout ^- . nový z^působ s^yntéz^y tetramisolu, který^- . b^y bylo možno snadno technologicky zvládnout.a který - by - se hodil pro průmyslové využití, za použití dosažitelnějších - surovin, zejména R,S- cL-(2-hydroxyethylaminomethyl)benzýlaminu vzorce IV, - který - lze získat ze základních produktů organické syntézy.

Podle vynálezu se R,S-2,3,5,6-tetrahydřo-'6-fenylimidazo(2,l-^b)thiazol · připravuje tak, že se na- R,S- o(. -^-tydrojqyetthrlaminometihrljhenzy lamin vzorce IV '

CgH₅ - CH —.CH₂ - NH -'CHg - -CHg - OH - IV ^NH2 ^půso^bí- sirou^hl^íkem ve ^-vodn^ém netio vo^dne or^ganickém ^ostředí. ^Reakcí se získá ^^N-fP-fe-hiytoox^thylaminoJi-l-feJWlethyl} ami^d ^t^oubli-čité kyselic vzorce Va, ‘ . ·. * © · . ' ' · ' . \

CgHj - CH - CH2-NH2 - CHg - CH₂-OH (Va)

X.® který se převede - na -R,S-l-(2-hyďroxyerhyl)-4-fenylimidazolidin-2-rhion vzorce VII .

(VII)

- 5 jednou z těchto metod:

a) tepelnou cyklizací sloučeniny vzorce Va zahříváním této sloučeniny, popřípadě v prostředí inertních rozpouštědel;

b) cyklizací sloučeniny vzorce Va indukovanou chemicky za použití reakčních činidel obecného vzorce RX, kde představuje R nižší alkylskupinu а X zbytek kyseliny. Jako příklady takových reakčních činidel lze uvést methyljodid, dimethylsulfát, diethylsulfát, n-butylbromid a alkylestery p-toluensulfonové, methanaulfonové a fluoraulfonové kyseliny;

c) převedením'sloučeniny vzorce Va na R,S-N-[2-(2-hydroxyethylamino) -1-fenylethyíj -amid-S-alkylester dithiouhličité kyseliny obecného vzorce Vb,

(Vb) kde

Ř' představuje allyl-, benzyl-, nebo cinnamylskupinu, a následujícím tavením sloučeniny obecného vzorce Vb za vzniku sloučeniny vzorce VII.

Název sloučeniny vzorce IV je vytvořen podle názvoslovných principů uplatňovaných v Chemical Abatracte. Stejnou sloučeninu lze rovněž označovat jako R,S-2-(2-hydroxyethylamino)-1-fenylethylamin.

Když se postupuje podle varianty c), probíhá syntéza sloučeniny vzorce VII že sloučeniny vzorce IV podle následujícího reakčního schématu;

(IV) (Va)

4.0

.... . .C.₆ ^H5 - '^GH - θ^Η2 · № ' “ ^CH2 ~ ^CH2 ’ °H (Vb) ' ’ . · ' / ” Ř'SH - .· . S ' . ~ ' .

, NH - · C

- он (VII)

Jako alkylačního činidla· obecného vzorce R*X . ' ae nejvýhodnéji používá allylbromidu, benzylbromidu, propargylbromidu·a clnnamylbromidu. Reakce ae ^přednostně ^provádí ve vočlném, vodn^é alkoholrókta nebo · a^lkoholickém prostřed.

Cyklodehydratací · sloučeniny vzorce VII různými . dehydratačními ·činidly, jako je kyselina polyfoaforečná nebo·její estery, .kysličník fosforečný,'koncentrovaná kyseHna s^írová, chlorovo^díková nebo jejich'.' směsi,· se získá R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)thiazol vzorce· li . _;

(I)

Fo^dle ' ^přednostní variant^y vynálezu · se tetrami-aol může ' ziíekat . reakci sloučeniny vzorce · IV se sirouhlíkem,. · získaná sloučenina vzorce . Va . se roztaví a ^převede na ^R,S-l-(2-h^ydrox^yet^hyl)-4-fen^ylim^idazoli^din-2-t^hion vzorce ^V^ a cyklí.zuje se ^pomoc^í kyseliny chlorovodíková Tí.mto · z^půso^bem ae přímo · v^yro^bí fyziologicky vhodná sůl, R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-ferjlimidazo(2,l-b)thiazolhydrochlorid (tetramiso:Uhyů:rochlorid), novým . a. jednoduččím . způsobem.

Z^půso^bem ^po^dle vyná^zů se je^dno^duše a ' ekonomici výhodně syntetizuje klíčivý intermediární produkt R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2 ' ' - ⁷ . - .

-thion vzorce VII, ' který má ..nesrovnatelně vyšší kvalitu než produkt získaný způsobem podle shora, uvedeného ' US patentu δ. 3 726 894· Tak'například .teplota tán^í-slou^č.enin^y vzorce VI, ' v^yro^bené ^po^dle v^ynále^zu. je o 10 °C v^yšší než teplota tání produktu ' podle citovaného US patentu.. Tato podstatná výhoda v^ysv^ětluje ^též vy^so^ké vý^těžky 'tťt.ramisolu a' ' jeho v^ysokou kvalí.tu. . Z ^uvedený^ch · důvodů není nutné používat speciálních . způsobů.čištění konečného produktu.

^Způso^b p^odle vyn^álezu předs^vuje · ⁱn^tegr^áln^í, e^konomⁱc^ky vý^ho^dný z^působ syntézy ' Ε·^-2,3,5,6-ΐθίΓβΙχ7<1Γθ-6-·ίβηγ1ΐιιιί(ϊβζο(2,14)) . thiazolu a účinnou · meto^du převáden^í R^,S-l-(²-hy^droxye^th.y^l)-4-^fenylⁱmi.dazdidin-2-thionu na tetrami- . sol.

^Nás^leduj^ící ^příklad^y· slou^{ží k l}e^pšímu objasnění'vyⁿále^zu.

Pří к 1 a d-l

R^,S-N- [2-(2-^-hyíroxye^thylamino) ^-l-^fenyl eWy^ amí.d dithio.uhHčité k^yselin^y

18.g (0, 10 mol) . R,S- 0. -(2-hyďroxyeth^ylaminomethyl)benzylaminu se rozpustí v 60 ml 96% ethanolu. Když se získá homogenní roztok, přikape se 11,4 g (0,15 mol) sⁱrouhl^íku'při 40 °C. Po'4 ' ^ho^din^ách varu pod z^pětným chladičem še vyloučená sraženina odfiltruje a promyje · 10 ml ethanolu. Získá se ·R,S-N-£2-(2-h^ydro:!^xyethylamⁱno)-l-^fenyle^thyl]anii^d dithioudiliČité. kyseliny ' ve výt^ěžk^u 18,1 ^g (70 % te^orie), te^plota tání 136 až 138 °C (r^ozkl^ad).

Elementární analýza pro C-ujHggNgOSg· · 256,38

Prvek Vypočteno . % Nalezeno %

0 .	51,52	51,95
H	6,29’	6,35
N	10,93	10,70
S	25,01	24,80
	Příklad . 2

R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimi^dazoli^dift-2-thion vzorce VII (cyklizace roztavením sloučeniny . vzorce Va) ^g ' (0^,38 mol) · . R^,S-N-[2-(²-h^ydroxyethylamⁱno) -1-fenyletiyŮ ami^d.u dithi.uhli^čité k^yselⁱn^y se . 4 hodihy za^hřív^á·na ¹5⁰ °C. К ^tavenin^ě se p^řidá.¹²⁰ ml ^methylenchlorid^u a .sm^ěs se ochla^dí . na . ²⁰ °C. Roztok se p^ře^filtruje a ^filtr^át se . extrahuje 120 ml. 10% -vodného roztoku hydroxidu sodného a promyje ' 120 ml , kyseliny chlorovodíkové (1:3). Methylenchloridový extrakt se promyje ' vodou, 'aby se pH nastavilo na . 5 a vysuší bezvodým síranom sodným.- Po oddeatilování rozpouštědla se 'získá 42 g R,S-l-(2-hydroxyethyll~4-fen^ylimidazolidin-²-thionu o teplot^ě.tán^í.91 a^ž 93 ^- °C. Výt^ěžek je 5⁰ % teorie.

- 8 Teplota tání R,S-1-(2-hydroxyethyl) -4-fenylimidazolidin-2-thionu, uvedená v US patentu 3 726 894, je 81 až 83 °C.

Příklad 3

R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylímidazolidin-2-thion vzorce VII (cyklizace pomocí dimethylsulfátu)

Ke 100 ml 5% vodného, roztoku hydroxidu sodného se přidá 25,6 g (0,10 mol) R,S-N-f2-(2-hydroxyethylamino)-1-fenylethyl]amidu dithiouhličité kyseliny a takto získaný roztok se přefiltruje přes podložku z asbeztových a celulózových vláken. Filtrát se ochladí na -5 °C a ve stejnou dobu se přikape 13 g (0,10 mol) dimethylsulfátu. Vznikne pryskyřičná hmota a horní vodná vrstva. Kapalina se dekantuje a pryskyřičná hmota se rozpustí v methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se vysuší bezvódým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 10,4 g R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu. Po překrystalování surového, produktu z n-butylacetátu sa získá R,S-1-(2-hydroxyethyl) -4-fenylimidazolidin-2-thion o teplotě tání 91 až 93 °C. Výtěžek je 47 % teorie.

P г í к 1 a d . 4

É,S-1-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thion vzorce VII (cyklizace pomocí n-butylbromidu)

25,6 g (0,10 mol) R,S-N- [ 2-(2-hy droxy ethylamino) _l-f enylethyl] amidu dithiouhličité kyseliny se suspenduje.ve 100 ml vody. К suspenzi se přidá 150 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a výsledná směs se přefiltruje přes podložku z Šebestových a celulózóvých vláken. К filtrátu se přidá 16,5 g (0,12 mol) n-butybromidu při 50 °C a po 4 hodinách míchání 100 ml methylene hlor i du. Methylenchloridová vrstva se oddělí, vysuší bezvódým síranem sodným a rozpouštědlo se úplně oddestiluje. Získá se 10,7 g suroyého R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu. Produkt se překrystaluje z butylacetátu a pak má teplotu tání 91 až 93 °C. Výtěžek je 48,2 % .teorie.

Příklad 5

R,S—£2— (2-hydroxyethylamino) -l-f.enylethylJamid-S-allylester dithiuhličité kyseliny vzorce Vb

25,6 g (0,10 mol) R,S-N-[2-(2-hydroxyethylamino)-1-fenylethyljamidu dithiouhličité kyseliny se suspenduje ve 100 ml vody. Suspenze se přidá ke

100 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a výsledná směs se přefiltruje přes podložku z asbestpvých a celulózóvých vláken. К filtrátu, se přidá 14,5 g (0,12 molu) allylbromidu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá 100 ml methylenchloridu a odfiltrují se vyloučené krystaly.

Získá se 8,7 g RjS-N-[2-(2-hydroxyethylamino)-1-fenylethyl] amid-S-allylesteru díthiouhličité kyseliny o teplotě tání 124 až 126 °C. Výtěžek je 32 % teorie.

Infračervené spektrum ζv suspenzi - nujol} (CH = CH^ .= 1625 cm“¹

Elementární analýza pro ^13^13^2^2 (282,42)

Prvek Vypočteno % Nalezeno %

c	55,31	55,01
H	6,38	6,70
N	9,92	10,20
s	22,69	22,93
	Příklad 6

R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazólidin-2-thion vzorce VII (cyklizace tavenín sloučeniny vzorce Vb)

8,7 g' (0,032 mol) R,S-N-[2-(2-hydroxyethylamino)-1-fenylethylamid]-S-allylesteru díthiouhličité kyseliny se 2 hodiny zahřívá na 150 °C. Směa se ochladí na teplotu místnosti, přidá se50 ml methylenchloridu a získaný roztok se přefiltruje přes podložku z azbestových a celulózových vláken. Filtrát se promyje nejprve 25 ml 10% vodného roztoku hydroxidu Bodného, pak 25 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (1:3) a nakonec 50 ml Vody až do dosažení pH 6. Methylenchloridový extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným. Po oddestilování methylenchloridu se získá 2,47 g surového R,S-l-(2rhydroxyethyl) -4-fenylimidazolidin-2-thionu. R,S-l-(2-hydroxyethyl) -4-fenylimidazolidin-2-thion překrystalováný z methylenchloridu má teplotu tání 91 až 93 °C. Výtěžek je 34 % teorie.

Příklady

R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-l>)thiazolhydrochlorid (cyklodehydratace kyselinou chlorovodíkovou)

11,2 g (0,05 mol) R,S-l-(2-hydroxyethyl) -4-fenylimidazolidin-2-thionu se za míchání rozpustí ve 100 ml kyseliny chlorovodíkové a reakční směa se vaří tři hodiny pod zpětným Chladičem. Rozpouštědlo se úplně oddestiluje za sníženého tlaku, získaný surový produkt se suspenduje ve 40 ml isopropylalkoholu a odfiltruje. Získá sé 11,6 g R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)thiazolhydrochloridu o teplotě tání 256 až 258 °C. Výtěžek je kvantitativní.

. . -10 . - , .

P ří k.la-d e

R,S-2,3,5 ,ó-tetrah.ydro-S-íernylimidazo(2,l-b) thiazol vzorce I ' (cyklodehydratace kyselinou ' polyfosforečnou)

9,9 g (0,04 mol) na prášek jemně rozomletého R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu se. přidá ke 200 ml kyseliny polyfosforečné. Reakční sm^ěs se 6 ^ho^din zaliřív^á . na 15⁰ ' °C a ^pa^k . se vylije .. do sirni. 60^{0 g}. drcentoo ledu a 200 ml vody. Kyselá směs se zalkalizuje 45% vodným.roztokem hydroxidu so<3ného na ^pH 11,5 a al^kalic^ký rozto^k se ex-tratoje třemi ²°0 ml ' dávkami methylenchloridu. Po. oddestilování - rozpouštědla- se získají 2 g R,S-2,3,5,6-tetrahyd^ro-6-fenylimidazo(2,1^-b) thiazolu. Te^plota tán^{í p}rodu^ktu p^krystílovanáto z c^yklohexanu je.9⁰ - až 9² °C. Výt^ěžek.je ²4 % teorie.

Prí^klad ě

R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo-(2,l-b)thiazol vzorce I ' (cyklodehydřatace kysličníkem fosforečným)

22,2 g (0,10 mol) R,S-l-(2-hydroyyetyyl)-4-fervlimidazolidin-2-thionu se roz^pust^í ve ²50 ml mesitylenu a ^při^dá se ²8.,5' 'g (0,²0 mol) kysHčnftu ^fosfore^čného. ^Sus^penze se. 1 hoMnu^- mítoá ^při 110 °C. ^Reak^čn^í směs se ochlad na teplotu místnosti, přidá se.100 ml 30% .vodného roztoku kyůroxidu sodného' a-organická vrstva se. oddělí od vodného alkalického . roztoku. Organický- roztok se promyje.dvěma 100- ml . dávkami vody, aby - se pH nastavilo.na 5 a vysuší bezvodým síranem so^dným. Mešit^ylen se . ' odpa^ří zá snížetoho. tíaku. Zíakéí- se.^{12 g} R,^S-2, 3,5,б-tytrahydro-6-fenylimi^dazc((2l1bb)thiazolu. Teplota tání produktu překryatalovaného z cyklohexanu je 90.až 9² °C. Vý^těžy^k je 58^,5.% teorie.

. Příklad 10

R,S-2,3,5,6-tУtгahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)thiazolhy^drochlorid vzorce I (cyklodehydratace kyselinou sírovou) '' . .

K 196 ^g.(2 mol). ^kyaelin^y sírové^, ochlazen^é na -5 °^ se po částoch p^řidá

22,2 g (0,10 mol) R.S-l-^-hydroxyethyl)-4-fenylimi^dazolidi-2--thionu. Získa— ná reakční sm^ěs se míchá'10 hotín ^při.teplotě . místnis^-i a pak se . zalkalizuje 30% vodným roztokem hy^^^u stonko na ^{pH 11},5· Aí-kalickši sm^ěs se .extíatoje tremi 100 . ml dávkami mytt^yleichlori^dn. Met^tylenc^hliriⁱov^é.extíakty se prom^yj^í vtoo^ zieu-ralⁱžnjí .a pak vysutí bezvtoým. stanem stoným. . foz^utíě^o se idiya-ilnjy za atmosférického.tlaku . a surový produkt se rozpustí- v 'acetonu a vysráží 20% roztokem chlorovodíku v iaopropylalkotiln. Získá.se R,S-2,3,5» б--Уtrahydro^-6-fУi^ylimiiazo(2^,l^-b)ttiazi^ltyⁱrich^lorⁱd o ·teplot tání ²54 až 256.°C.

- и - .

Předmět vynálezu

Claims (12)

1. Předmět vynálezu

   1. Způsob přípravy R,S-2,3,5,.6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)thiazolu vzorce I (I) a jeho farmaceuticky vhodných solí s anorganickými a organickými kyselinami, vyznačený tím, že se R,S- (L -(2-hyďroxyethylaminomethyl) benzylamin vzorce IV (IV) nechá reagovat se sirouhlíkem za vzniku R,S-N-[2-(2-hydroxyéthylaminu)-1-fenylethyl] amidu díthiouhličité kyseliny vzorce Va,

   Θ

   - CH - CH₂ - NH₂ - CH₂ - CH₂ - OH (Va) ^Сб^И5 která se cyklizuje na R,S-l-(2-hydroxyethyl) -4-fenylimidazolidin-2-thibn vzorce VII (vn) a nakonec ae tato sloučenina cyklodehydratuje na R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)thiazol.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se R,S- ú( -(2-hydroxyethylaminomethyl)benzylámin nechá reagovat se sirouhlíkem ve vodně organickém prostředí. .
3. 3. Způsob podle bodu 2, -vyznačený tím, ' že.se reakce provádí .- v prostředí ethanolu za varu.
4. 4. Způso^{b p}o^dle bo^du ¹, .vyznačený tlm, že se cyklizace R,S-N-[2-(2-hydroxyeth^ylamino) -1-fenylethyl] amidu dithiouhli-čité kyselily ^prová^dí zahříváním za vzniku R,S-l-(2-hydroxyethyl) -4-fenylimidazolidin-2-thionu.
5. 5. Způsob - ^podle bo^du 1, vyznačený Hni, že se c^yklizace ^R,S-N-[2-(²-h^ydrox^yeth^ylami.no)-1-fen^yle^thyljam^idu - dit^hibuh^liči^té tyseliny ^prov^ádí zahřív^áním- v prostředí organických rozpouštědel za- vzniku R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu.
6. 6. Z^působ ^{- p}o<3le bo<3u 1, vyznačený že se c^yklizace ^R,S-^N-[²-(²-hy- ^drox^yeth^ylamⁱno)-l-^fenyleth^yl] ^amⁱď dithíouhličitá kyseliny na ^R,S~l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thion provádí - prostřednictvím intérmediární S-alk^ylace v alkalictam ^prost^ře^dí pomoc^í al^kyla^čního čini^dla vzorce ^RX,.kde

   R - představuje nižší alk^ylsku^pinu s 1 a^ž 4 atom^y uhl^íku a X -představuje zbytek kyseliny. .
7. 7. Způsob ^podle bodu 1, v^yzna^čený tím., že se ^S-a^lk^yluje ^R,S-^N-[²-(2-hydroxyethy-lami.no )-l-f enyl ethyl] ami.d ^thi.ouhHčíté - k^yse^lin^y alk^yla^čn^ím činidlem obecného vzorce R*X^Z, kde R^{z př}e^dstavuje uhlovo^díkový zbytek a^ll^ylov^ého ^pro^par^gylov^ého nebo ^benz^ylov^ého t^ypu a X^z přestavuje ha^lo^gen^, za vzn^iku ^R,S-N-[2- ^-hydroxy ethylamino^l-feitylethyijam^-S-alkylesteru ^dithiouhl^ičit^é kyseliny . a tato látka se c^yklⁱzuje za zah^ív^ání na R^,S-l-(2-h^ydroxyeth^yl⁾-4-fenylimidazólidin-2-thion.
8. 8. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se- cyklodehydratace R,S-l-(2- -h^ydrox^yeth^yl)-4-fen^ylimidazolidin-²-thiónu na tetrsmisol provádí za ravu v prost^S kyselin^y chlorovo^díkov^é- a ^přímo se izoluje , tetramⁱsólhy^drochlóri^d.
9. 9. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, - že se -cyklodehydratace R,3-1-(2-h^ydróxyeth^yl)-4-^fenylimⁱdazolidin-2-thⁱonu ^prov^ádí v ^{- p}rost^ře^dí kyselin^{y p}oly^fos^forečn^é nebo jejích ester° za zah'^řív^án^í, za vzn^iku -tataamisolu.
10. 10. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se- cyklodehydratace R,S-l-(2-h^ydroxyeth^yl)-4-fenylimidazoli^din-²-thíónu ^prov^ádí v ^prost^ře^dí inertních or^ganⁱck^ch roz^pou^štadel ^- za zah^řív^án^í v ^přítomnosti kys^čníta ^fos^forečn^ého, . za vzniku tetramisolu.
11. 11. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že - se cyklodehydratace R,S,-l-(2-hy^dróxyethyl⁾-4-^fenylⁱmi^dazóli^din-²-thⁱónu prov^í^-v ^pros^tře^dí koncentrované kyseliny sírové, za vzniku - tetramisolu.
12. 12.'Způsob podle bodu -1, vyznačený tím, že se cyklodehydratace R,S-l-(2-hydróxyethyl)-4-^fenylⁱmidazoli^din-²-thⁱonu prová^dí v^-prostaeS - směsí shora uvedenýc^h c^lodehycirataStah^- čⁱnⁱdel, ^- jako je sm^ěs - kyse^ny pol^osforeč^ a k^yaličníku fosforeč^ho, sm^ěs koncentrované ^kyseliny s^írov^é a ctoorovodítav^{é -} a směs^- koncentrovan^é k^yse^lin^y sfrov^é a k^ys^ličn^íku ^fos^fore^čn^ého.

    Vytlačili -Nitrianske tlačiarne, národný podnik, Nitra . -Cena .Kčs 2,40