CN1989133A - 作为抗菌剂中间体的芳基取代的唑烷酮的制备方法 - Google Patents

作为抗菌剂中间体的芳基取代的唑烷酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种式(VIII)化合物其中X各自独立是H或F；R选自氢、卤素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和－Si[(1－4C)烷基]3；以及通过溴化式(VII)化合物制备式(VIII)化合物的方法。

Description

作为抗菌剂中间体的芳基取代的唑烷酮的制备方法
人们已知含有唑烷酮类的抗菌剂的时间超过了20年。绝大多数这些抗菌剂的主要特征有：(取代的)苯基连接于唑烷酮环的氮原子上。这些苯基大部分在与唑烷酮环相连位置的间位上具有一个或两个卤素取代基，特别是氟。
这类结构的一个实例是式(I)化合物，其中X各自是H或卤素，例如氟，R1通常例如是乙酰氨基，或者C-或N-连接的杂环基(例如三唑基)，R2可以是一个较宽范围的取代基，例如WO 01/81350中描述的那些取代基。
Figure A20058002498400041
此后，我们的专利申请WO 03/022824公开了包含联芳基(其中芳基各自是苯基或者选择的杂芳基环之一)和两个唑烷酮环和/或异唑啉环的化合物，例如下式(II)所示：
一种有效的、此类联芳化合物的汇集合成方法采用了芳基-芳基键的形成作为关键的合成步骤。该方法需要式(III)中间体(其中Y是适合于能够进一步反应以形成目标化合物剩余部分的基团)
在我们的专利申请WO 03/022824中，上式(III)的卤代衍生物转化成相应的锡衍生物，然后如以下方案1中所示进行偶联，其中R1例如是三唑环，
Figure A20058002498400052
方案1
适合此类偶联反应的其他衍生物是式(III)化合物，其中Y是硼衍生物例如硼酸酯，它们可通过卤代化合物得到。
我们的共同未决申请PCT/GB2003/005087和PCT/GB2004/000730公开了联芳抗菌剂的其他实例，其中大多数具有与唑烷酮环相连的三唑环或取代的三唑环。这些申请中最常用的偶联反应使用了例如式(IV)的硼酸酯，其通过例如式(V)的碘代衍生物制备得到：
Figure A20058002498400053
然而，人们普遍认为大规模生产过程中不希望使用含碘的化合物，例如出于环境因素的考虑，因此更愿意使用替代的卤素取代基，例如溴取代基。
因此需要一种有效的方法得到例如式(VI)的中间体(及其二氟、去氟和取代的三唑基类似物)。
令人惊讶地，我们已经发现在形成三唑环后，可能引入用于制备锡或硼试剂所必需的溴取代基，并且它不会引起副反应，例如三唑环的溴化。
本发明的第一个方面提供了一种由式(VII)化合物制备式(VIII)化合物的方法，其中X各自独立是H或F，R选自氢、卤素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和-Si[(1-4C)烷基]3；
所述的方法包含用溴处理式(VII)化合物的溶液。
应当理解的是，此类反应中适合使用的溴溶液通常随着时间而降解，因此溴的浓度将会降低，并且产生不利用使用的试剂。可以理解的是对大规模生产而言，例如在药学制剂制备中，质量控制过程要求试剂的浓度是已知的，并且控制在一定范围内。因此，在这类反应中提供溴更为方便的途径是在反应介质中产生溴，例如通过按照以下反应在溴酸盐、溴化物和酸之间的反应：
BrO3-+6H++5Br-→3Br2+3H2O
本发明的另一个方面是提供一种上述的由式(VII)化合物制备式(VIII)化合物的方法，其中从溴酸盐、溴化物和酸在原位产生溴。
本发明的另一个方面是提供一种上述的由式(VII)化合物制备式(VIII)化合物的方法，所述的方法包含用溴酸盐、溴化物和酸处理式(VII)化合物的溶液。
通过使用氢溴酸可方便地同时提供酸和溴化物。溴化物适合以水溶液形式加入，例如氢溴酸水溶液，如48％w/w的氢溴酸水溶液。该溶液任何合适的浓度均是可以使用的。
合适的溴酸盐是碱金属溴酸盐，例如溴酸钾或溴酸钠。溴酸盐适合以水溶液形式加入。
式(VII)化合物可溶解于任何合适的有机溶剂。在上下文中，合适指的是有机溶剂必须与水混溶，而必须不与其他试剂反应。
合适的溶剂是乙酸。式(VII)化合物可溶解于所述的合适的有机溶剂的混合物，例如乙酸和水。
溴化物的水溶液可方便地加入至式(VII)化合物的溶液中，然后加入到溴酸盐溶液。
在酸的存在下，溴酸盐和溴化物之间的反应是放热反应。包含反应混合物的容器可方便地进行冷却，例如在冰浴中，然而对所制备的产品的产率或质量而言，维持特定温度不是必要的。包含反应混合物的容器可方便地在冰浴进行冷却，因此在加入溴酸盐的过程中，反应温度为10-30℃。
与所用的式(VII)化合物的量相比，适合使用稍微摩尔过量的溴酸盐和溴化物。溴酸盐和溴化物合适的量是以下实施例中使用的那些量。
加入溴酸盐溶液的速率不是关键性的。它可以方便地以一定速率加入，从而使反应温度在加入溴酸盐的过程中保持在10-30℃。
可以搅拌反应混合物，例如在约室温条件下直至反应结束。典型地，完成反应所需的时间为3-4小时，包括加入溴酸盐所需的时间。
反应结束之后，人们希望在分离产品之前移除任何产生的过量的溴。这可以通过加入焦亚硫酸盐(例如焦亚硫酸钠水溶液)而方便地实现。加入足量的焦亚硫酸盐与残留的溴进行反应。
可通过任何方便的方法分离产品，例如通过过滤反应混合物，或者通过将其溶于其他有机溶剂，然后进行适当的洗涤和蒸发。如果产品从反应混合物中凝固，较为方便的方法是将其再溶解(例如通过加热溶液，如加热至约80-85℃)，然后使用受控的方法进行结晶。
本发明的另一个方面是提供一种上述的由式(VII)化合物制备式(VIII)化合物的方法，所述的方法包含用碱金属溴酸盐和氢溴酸处理式(VII)化合物的溶液。
本发明的另一个方面是提供一种上述的由式(VII)化合物制备式(VIII)化合物的方法，所述的方法包含：
a)使用氢溴酸水溶液处理式(VII)化合物在水和合适的有机溶剂的混合物中的溶液；以及
b)加入碱金属溴酸盐的水溶液。
本发明的另一个方面是提供一种上述的由式(VII)化合物制备式(VIII)化合物的方法，所述的方法包含：
a)使用氢溴酸水溶液处理式(VII)化合物在水和合适的有机溶剂的混合物中的溶液；
b)加入碱金属溴酸盐的水溶液；以及
c)加入焦亚硫酸钠溶液与任何过量的溴进行反应。
本发明的另一个方面是提供一种上述的由式(VII)化合物制备式(VIII)化合物的方法，所述的方法包含：
a)使用氢溴酸水溶液处理式(VII)化合物在水和合适的有机溶剂的混合物中的溶液；
b)加入碱金属溴酸盐的水溶液；
c)加入焦亚硫酸钠溶液与任何过量的溴进行反应；以及
d)分离式(VIII)化合物产品。
本发明的另一个方面是提供一种上述的由式(VII)化合物制备式(VIII)化合物的方法，所述的方法包含：
a)使用氢溴酸水溶液处理式(VII)化合物在水和合适的有机溶剂的混合物中的溶液；
b)加入碱金属溴酸盐的水溶液；
c)加入焦亚硫酸钠溶液与任何过量的溴进行反应；以及
d)通过加热步骤c)中得到的混合物，直至任何固体溶解，然后冷却溶液直至式(VIII)化合物结晶，从而分离式(VIII)化合物产品。
式(VIII)化合物是新颖的，它包含了本发明一个独立的方面，其中X和R如上文所定义。优选的这类化合物是其中R是氢、卤素或甲基者；更优选的化合物是其中R是氢或甲基者，最优选R是氢。本发明优选的化合物是式(VI)化合物。
在本发明的一个方面中，式(VII)化合物中至少一个X是F。在本发明的另一个方面中，两个X均是F。
在本发明的一个方面中，式(VII)化合物中R选自氢、卤素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和-Si[(1-4C)烷基]3。当R是-Si[(1-4C)烷基]3时，合适的基团是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基。当R是-Si[(1-4C)烷基]3时，优选合适的基团是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基。在本发明的另一个方面，R是氢或甲基。在本发明的另一个方面，R是氢。
本发明的方法可用于制备式(A)化合物，
Figure A20058002498400091
其中
R1a是
Figure A20058002498400092
R2和R3独立选自氢和氟；
R1选自氢、卤素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和-Si[(1-4C)烷基]3；
A是芳基环或杂芳基环；并且
RA是唑烷酮类抗菌剂领域中常见的任何基团。
优选地，A是苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基。更优选地，A是苯基、吡啶基或嘧啶基。更优选地，A是苯基或吡啶基。在一个实施方案中，A是苯基。在另一个实施方案中，A是吡啶基。
对于基团RA的非限制性实例，我们引用了我们的申请WO01/81350和WO 03/022824，其在此处作为参考。
式(IX)的化合物
其中：
R1a是
R2和R3独立选自氢和氟；
R1选自氢、卤素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和-Si[(1-4C)烷基]3；
其中R4是异唑啉环的C-4’位上取代的羟甲基；或者R4是异唑啉环的C-5’位上取代的羟甲基，并且异唑啉环的C-5’位和唑烷酮环的C-5位的立体化学是被选择的，如此式(I)化合物是单一的非对映体；
或药学上可接受的盐或其前药；
可通过如下方法制备，该方法包含以下步骤：
a)如以上的任何方面或实施方案中所述，通过与碱金属溴酸盐、溴化物和酸进行反应，将式(VIIa)化合物转化成式(VIIIa)化合物；
b)制备式(X)的锡或硼衍生物，其中Y是三烷基锡或硼酸或硼酸酯取代基；
c)与式(XI)化合物偶联，其中R4是羟甲基或其受保护的变型基团，X是溴代或碘代；
d)任选对羟甲基取代基R4脱去保护；
此后如果必要的话，制备其药学上可接受的盐或前药。
对于步骤c)而言(当Y是硼酸或硼酸酯时)，其合适的条件包括在钯(0)化合物，例如四(三苯基膦)钯(0)的存在下偶联(X)和(XI)。另外合适的反应条件是在钯(II)化合物，例如1，1’-[二(苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷配合物的存在下偶联(X)和(XI)。对于此类偶联反应而言，关于合适的反应条件和催化剂的其他信息可参见例如Kotha S等，Tetrahedron 2002，58，9633-9695。
对于步骤c)而言(当Y是锡衍生物，例如三甲基锡时)，其合适的条件包括在钯(0)化合物存在下偶联(XI)和(XII)，钯(0)化合物例如四(三苯基膦)钯(0)、或三苯基膦和三(二苄叉丙酮)二钯(0)氯仿加成物。该方法中其他合适的反应条件在本领域是已知的。
合适的三烷基锡衍生物是任何已知的可用于钯(0)偶联反应的这类衍生物，例如三甲基锡。
应当理解“Y是硼酸或硼酸酯”指的是Y是基团-B(ORA)(ORB)，其中RA和RB独立选自氢和(1-4C)烷基(例如甲基、乙基和异丙基)，或RA和RB一起在两个氧原子之间形成2或3个碳原子的碳桥，这两个氧原子分别与硼原子相连形成5或6元环(其中2或3个碳原子的碳桥任选被1-4个甲基取代，例如形成1，1，2，2-四甲基亚乙基桥)，或者RA和RB一起形成1，2-苯基(从而得到儿茶酚酯)。在任何地方使用该术语时，硼酸酯的这种定义是同样适用的。
保护基团的实例可参见关于该主题的任何一般性文章，例如Theodora Greene和Peter Wuts的‘Protective Groups in OrganicSynthesis’(出版者：John Wiley & Sons)。可通过任何方便的方法移除保护基团，在文献中描述了这些方法，或者这些方法是本领域技术人员在面对移除所讨论的保护基团时已知的合适方法，选择这些方法使得有效移除保护基团，同时对分子中的在别处的基团的干扰达到最低程度。
移除任何保护基团、制备药学上可接受的盐和/或形成可体内水解的酯或其他前药处在使用标准技术的普通有机化学家的知识范围内。此外，例如在我们的专利申请WO 03/022824中，已经描述了这些方法的细节以及合适的盐和/或前药的实例。
还可以通过以下方法制备式(X)化合物，该方法包含：
a)如以上的任何方面或实施方案中所述，通过与碱金属溴酸盐、溴化物和酸进行反应，将式(VIIa)化合物转化成式(VIIIa)化合物
Figure A20058002498400121
b’)与式(XI)化合物偶联，其中R4是羟甲基或其受保护的变型基团，X是三烷基锡或硼酸或硼酸酯取代基；
c’)任选对羟甲基取代基R4脱去保护；
此后如果必要的话，制备其药学上可接受的盐或前药。
应当理解的是，步骤b’)中偶联的反应条件完全类同于上述方法中步骤c)的反应条件。
本发明的方法还可用于制备式(XII)化合物
其中：
R1a是
Figure A20058002498400132
R2和R3独立选自氢和氟；
R1选自氢、卤素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和-Si[(1-4C)烷基]3；
R40和R50独立选自氢、烯丙基(任选碳-碳双键上被1、2或3(1-4C)烷基取代)、甲基、氰甲基、羧甲基、-CH2C(O)OR60、-CH2C(O)NR60R70、(2-4C)烷基[任选被1或2个取代基取代，这些取代基独立选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、叠氮基、氰基、-C(O)OR60、-OC(O)R60、羧基、-C(O)NR60R70、-S(O)2R60、-S(O)2NR60R70、-NR60R70、-NHC(O)R60和-NHS(O)2R60]、-C(O)R60、-C(O)CH2NR60R70、-C(O)OR60、-C(O)NHR60、-C(O)NR60R70和-SO2NHR60；或R40和R50与它们所连接的氮原子一起形成5或6元的、饱和或部分未饱和的杂环，并且任选包含1或2个独立选自O、N和S的其他杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-可任选被-C(O)-替代，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；并且所述环在可用的碳或氮原子上被1或2个(1-4C)烷基任选取代(条件是氮没有因此季铵化)；
R60和R70独立选自氢、甲基、环丙基(任选被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任选被被1或2个取代基取代，这些取代基独立选自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羟基；其中(1-4C)烷基氨基或二-(1-4C)烷基氨基可任选在(1-4C)烷基链上被羧基取代)；或者R60或R70可形成4、5或6元的碳连接的饱和杂环基，包含1或2个独立选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-可任选被-C(O)-替代，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；并且所述环在可用的碳或氮原子上被1或2个(1-4C)烷基任选取代；
或R60和R70与它们所连接的氮原子一起形成4、5或6元的饱和杂环，后者任选包含1个独立选自O、N和S的其他杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-可任选被-C(O)-替代，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；并且所述环在可用的碳或氮原子上任选被1或2个(1-4C)烷基取代(条件是R60和R70所连接的氮没有因此季铵化)；
条件是R40和R50不能同时是氢。
或其药学上可接受的盐或前药；
可通过如下方法制备，该方法包含以下步骤：
a)如以上的任何方面或实施方案中所述，通过与碱金属溴酸盐、溴化物和酸进行反应，将式(VIIa)化合物转化成式(VIIIa)化合物；
Figure A20058002498400141
b)制备式(X)的锡或硼衍生物，其中Y是三烷基锡或硼酸或硼酸酯取代基；
c)与式(XIa)化合物偶联，其中R4是-CH2NR40R50或其受保护的变型基团、或其前体，X是溴代或碘代；
d)任选脱保护或者转化取代基R4形成式(XII)化合物；
此后如果必要的话，制备其药学上可接受的盐或前药。
式(XII)化合物可通过另外一种替代方法制备，该方法包含以下步骤：
a)如以上的任何方面或实施方案中所述，通过与碱金属溴酸盐、溴化物和酸进行反应，将式(VIIa)化合物转化成式(VIIIa)化合物；
Figure A20058002498400153
b’)与式(XIa)化合物偶联，其中R4是-CH2NR40R50或其受保护的变型基团、或其前体，X是三烷基锡或硼酸或硼酸酯取代基；
c’)任选脱保护或者转化取代基R4形成式(XII)化合物；
此后如果必要的话，制备其药学上可接受的盐或前药。
应当理解的是，如本文任何定义中所确定的，4、5或6元的、饱和或部分未饱和的杂环包含1或2个独立选自O、N和S的杂原子(不论那些杂原子是否为连接的N原子)，它不包含任何的O-O、O-S或S-S键。
在步骤d)基团R4的转化实例包括例如通过剩余NH的烷基化或酰基化，将R4是-CH2NHR40的化合物转化成R4是-CH2NR40R50、R50是烷基或酰基的化合物。
式(XIII)化合物
其中：
R2和R3独立选自氢和氟；
R1选自氢、卤素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和-Si[(1-4C)烷基]3；
R41选自甲基、氰甲基、羧基甲基、-CH2C(O)NR51R61和(2-4C)烷基[任选被1或2个取代基取代，这些取代基独立选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、氰基、-OC(O)R51、羧基、-C(O)NR51R61、-S(O)2R51、-S(O)2NR51R61、-NR51R61、-NHC(O)R51和-NHS(O)2R51]；
R51和R61独立选自氢、甲基、环丙基(任选被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任选被1或2个取代基取代，这些取代基独立选自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羟基；其中(1-4C)烷基氨基或二-(1-4C)烷基氨基可任选在(1-4C)烷基链上被羧基取代)；
或R51和R61与它们所连接的氮原子一起形成4、5或6元的饱和杂环，后者任选包含1个独立选自O、N和S的其他杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-可任选被-C(O)-替代，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；并且所述环在可用的碳或氮原子上任选被1或2个(1-4C)烷基取代(条件是R51和R61所连接的氮没有因此季铵化)；
或药学上可接受的盐或其前药；
可通过如下方法制备，该方法包含以下步骤：
a)如以上的任何方面或实施方案中所述，通过与碱金属溴酸盐、溴化物和酸进行反应，将式(VIIa)化合物转化成式(VIIIa)化合物；
Figure A20058002498400171
b)制备式(X)的锡或硼衍生物，其中Y是三烷基锡或硼酸或硼酸酯取代基；
Figure A20058002498400172
c)与式(XIa)化合物偶联，其中R4是-CH2OR41或其受保护的变型基团、或其前体，X是溴代或碘代；
d)任选脱保护或者转化取代基R4形成式(XIII)化合物；
此后如果必要的话，制备其药学上可接受的盐或前药。
式(XIII)化合物可通过另外一种替代方法制备，该方法包含以下步骤：
a)如以上的任何方面或实施方案中所述，通过与碱金属溴酸盐、溴化物和酸进行反应，将式(VIIa)化合物转化成式(VIIIa)化合物；
Figure A20058002498400182
b’)与式(XIa)化合物偶联，其中R4是-CH2OR41或其受保护的变型基团、或其前体，X是三烷基锡或硼酸或硼酸酯取代基；和
c’)任选脱保护或者转化取代基R4形成式(XIII)化合物；
此后如果必要的话，制备其药学上可接受的盐或前药。
本发明的方法还可用于合成式(XIV)化合物：
其中R1、R2和R3如上所定义；
R42是(1-4C)烷基[任选被1或2个取代基取代，这些取代基独立选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、-C(O)OR53、-C(O)R53、-OC(O)R53、羧基、-C(O)NR53R63、-OC(O)NR53R63、-S(O)2R53、-S(O)2NR53R63、-NR53R63、-NHC(O)R53和-NHS(O)2R53；任选还被环丙基取代]；或
R53和R63独立选自氢、甲基、环丙基(任选被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任选被1或2个取代基取代，这些取代基独立选自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羟基)；
或者R53和R63与它们所连接的氮原子一起形成4、5或6元的、饱和或部分未饱和的杂环，后者任选包含1个独立选自O、N和S的其他杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-可任选被-C(O)-替代，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；并且所述环在可用的碳或氮原子上任选被1或2个(1-4C)烷基取代(条件是R53和R63所连接的氮没有因此季铵化)；
或者R53和R63与它们所连接的氮原子一起形成咪唑环，并且所述环在可用的碳原子上任选被1或2个(1-4C)烷基取代；
或者R42是-C(O)R54；或者
R42选自-C(H)＝N-OR84、-C(R54)＝N-OH和-C(R54)＝N-OR84；
R54是(1-6C)烷基(被1或2个取代基取代，这些取代基独立选自羟基、羧基、(1-4C)烷氧基、HET-1和NR64R74)；
或者R54是(3-6C)环烷基(任选被1个取代基取代，该取代基选自羟基、羧基、(1-4C)烷氧基和NR64R74)；
或者R54是HET-1；
R64和R74独立选自氢、甲基、环丙基(任选被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任选被1个取代基取代，该取代基选自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羟基)；
或者R64和R74与它们所连接的氮原子一起形成4、5或6元的、饱和或部分未饱和的杂环，后者任选包含1个独立选自O、N和S的其他杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-可任选被-C(O)-替代，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；并且所述环在可用的碳或氮原子上任选被1或2个(1-4C)烷基取代(条件是R64和R74所连接的氮没有因此季铵化)；
或者R64和R74与它们所连接的氮原子一起形成咪唑环，并且所述环在可用的碳原子上任选被1或2个(1-4C)烷基取代；
R84是(1-6C)烷基(任选被1或2个取代基取代，这些取代基独立选自羟基、羧基、(1-4C)烷氧基和NR64R74)；
HET-1是5或6元的、饱和或部分未饱和的杂环，后者包含1或2个独立选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-可任选被-C(O)-替代，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；并且所述环在可用的碳或氮原子上任选被1或2个(1-4C)烷基取代(条件是氮没有因此季铵化)；
在本发明的最后一个方面中，应当能够理解式(VIIIa)化合物与式(XV)化合物偶联，其中X是卤代，例如溴代或碘代：
应当能够理解式(VIIa)、(VIIIa)、(X)、(XII)、(XIII)或(IX)化合物(其中R1是-Si[(1-4C)烷基]3)可以分别转化成式(VIIa)、(VIIIa)、(X)、(XII)、(XIII)或(IX)的另一种化合物，其中R1选自氢、卤素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，它在任何适当的时候作为一项单独的操作步骤。
由如下所示，肟取代的吡啶衍生物可得到式(XI)化合物，其中X是Br或I。肟衍生物本身可由简单的卤代-吡啶衍生物通过醛基-卤代吡啶而得到。通过本领域任何已知的方法可引入异唑环上的手性中心，例如通过如使用酶(例如脂肪酶)进行酯基拆分，实现选择。下文中描述了使用丁酸酯的此类方法，然而应当能够理解还可使用其他的烷基或烯基酯，并且通过酶催化的选择性酯水解作用可以在一个步骤中实现拆分和水解。应当能够理解如以下方案中所示，式(XI)中的X可以在2环系统组合的各处均是相同的，或者在与式(X)化合物偶联之前可以在适当的位置上被替换：
然后通过使用标准化学方法可以对上式(XI)中的羟甲基取代基进行处理，从而形成式(XIa)化合物，其中R4是-CH2OR41；或者通过使用标准化学方法将其转化成式(XIa)化合物，其中R4是-CH2NR40R50。
例如通过对二-卤代吡啶衍生物的官能化(例如通过使用格氏试剂的烷基化)可以得到式(XV)化合物。
以下是本说明书中所涉及的某些取代基和基团的具体合适的涵意。这些涵意可适用于上下文中公开的任何定义和实施方案。为避免出现歧义，所描述的每个类别表示本发明的一个具体和独立的方面。
(1-4C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；(2-4C)烷基的实例包括乙基、丙基、异丙基和叔丁基；(1-6C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、戊基和己基；羟基(1-4C)烷基的实例包括羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和3-羟基丙基；羟基(2-4C)烷基的实例包括1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基异丙基和2-羟基异丙基；(1-4C)烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基；(2-4C)烯基的实例包括烯丙基和乙烯基；(2-4C)炔基的实例包括乙炔基和2-丙炔基；(1-4C)烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基；(1-4C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；(1-6C)烷氧基和(1-10C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和戊氧基；(1-4C)烷硫基的实例包括甲硫基和乙硫基；(1-4C)烷基氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；二-((1-4C)烷基)氨基的实例包括二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二丙基氨基；卤素基团的实例包括氟、氯和溴；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基和(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基和3-甲氧基丙氧基；(1-4C)烷酰胺基和(1-6C)烷酰胺基的实例包括甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰胺基；(1-4C)烷基S(O)q-的实例(其中q是0、1或2)包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基；羟基-(2-4C)烷氧基的实例包括2-羟基乙氧基和3-羟基丙氧基；(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基和丙氧基乙基；(1-4C)烷基氨基甲酰基的实例包括甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基；二((1-4C)烷基)氨基甲酰基的实例包括二(甲基)氨基甲酰基和二(乙基)氨基甲酰基；卤素基团的实例包括氟、氯和溴；卤代(1-4C)烷基的实例包括卤代甲基、1-卤代乙基、2-卤代乙基、和3-卤代丙基；二卤代(1-4C)烷基的实例包括二氟甲基和二氯甲基；三卤代(1-4C)烷基的实例包括三氟甲基；氨基(1-4C)烷基的实例包括氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基和3-氨基丙基；氰基(1-4C)烷基的实例包括氰甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基和3-氰基丙基；(1-4C)烷酰氧基的实例包括乙酰氧基、丙酰氧基；(1-6C)烷酰氧基的实例包括乙酰氧基、丙酰氧基和叔-丁酰氧基；(1-4C)烷基氨基羰基的实例包括甲基氨基羰基和乙基氨基羰基；二((1-4C)烷基)氨基羰基的实例包括二甲基氨基羰基和二乙基氨基羰基。
如以下实施例2中所述，在制备上述的式(IX)、(XII)、(XIII)、或(XIV)化合物中，可以在没有分离介入的式(X)锡或硼化合物的条件下实施步骤b)和c)。
本发明的另一个方面包含式(VIII)化合物在制备式(IX)、(XII)、(XIII)或(XIV)化合物的方法中的应用。
实施例
除非另有说明，否则通过以下实施例举例说明本发明，但不限于此，其中：
(i)通过真空旋转蒸发进行蒸发，并在过滤除去残余固体后进行后处理；
(ii)除非另有说明，否则操作均在环境温度下，即通常在18-26℃的范围内进行，并且无须排除空气，或除非是本领域技术人员需要在惰性气氛下进行操作；
(iii)除非另有规定，否则均采用柱色谱(采用急骤方法)纯化化合物，在Merck Kieselgel二氧化硅(art.9385)上进行；
(iv)收率只为举例说明而给出，而不一定是可获得的最大收率；
(v)本发明最终产品的结构一般通过NMR和质谱技术确定[除非另有说明，否则质子磁共振谱通常用Varian Gemini 2000波谱仪在DMSO-d6中进行，操作的场强度为300MHz，或用Bruker AM250波谱仪在场强度为250MHz下进行，或用Bruker DPX400波谱仪在场强度为400MHz下进行；化学位移以相对于用作内标的四甲基硅烷的百万分之几低磁场(δ标度)记录，峰的多重性表示如下：s，单峰；d，双峰；AB或dd，双二重峰；dt，双三重峰；dm，双多重峰；t，三峰，m，多重峰；br，宽峰。飞行时间(TOF)质谱数据用MicromassLCT质谱仪获得；快原子轰击(FAB)质谱数据通常用在电雾化下操作的Platform光谱仪(由Micromass提供)获得，适当时，收集阳离子数据和阴离子数据]；
(vi)各中间体纯化至后续步骤要求的标准，并且足够详细地表征以证实预定的结构是正确的；纯度通过HPLC、TLC或NMR分析评定，视情况而定，通过红外光谱(IR)、质谱或NMR光谱确定同一性；
(vii)其中采用以下缩写：
DMF为N，N-二甲基甲酰胺；DMA为N，N-二甲基乙酰胺；TLC为薄层色谱；HPLC为高压液相色谱；MPLC为中压液相色谱；DMSO为二甲基亚砜；CDCl3为氘代氯仿；MS为质谱；TOF为飞行时间；ESP为电雾化；EI为电子碰撞；CI为化学电离；APCI为大气压化学电离；EtOAc为乙酸乙酯；MeOH为甲醇；磷酰基(phosphoryl)为(HO)2-P(O)-O-；亚磷酰基(phosphiryl)为(HO)2-P-O-；漂白剂(Bleach)为“Clorox”6.15％的次氯酸钠；EDAC为1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺；THF为四氢呋喃；TFA为三氟乙酸；RT为室温；cf.＝对照
(viii)温度表示为℃。
(ix)MP碳酸酯树脂是用于清除酸的固相树脂，可从ArgonautTechnologies购得，其化学结构为PS-CH2N(CH2CH3)3 +(CO3 2-)0.5。
实施例1：(5R)-3-(4-溴代-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-唑烷-2-酮
14℃下，向搅拌的(5R)-3-(3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-唑烷-2-酮(中间体3)(2.0g，7.63mmol)的乙酸(6.0mL)和水(4.0mL)溶液中加入48％w/w的氢溴酸水溶液(1.0mL)，随后在2.5小时内滴加溴酸钠(580mg，3.81mmol)的水(3.0mL)溶液。26℃下再次搅拌混合物1.5小时后，在约十分钟内加入焦亚硫酸钠(0.435g，2.29mmol)的水(1.0mL)溶液。将混合物加热至83℃，得到澄清溶液，随后将其冷却至5℃。再搅拌得到的淤浆1小时，随后通过过滤分离固体产物，用水(4.0mL)洗涤三次，在真空条件最高至50℃下干燥，得到标题化合物(2.4g)。
MS(TOF)：C12H10N4O2FBr79为341.0043(M+1)；计算值为341.00491H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.9(dd，1H)，4.2(t，1H)，4.8(d，2H)，5.2(m，1H)，7.3(ddd，1H)，7.6(dd，1H)，7.7(dd，1H)，7.8(d，1H)，8.2(d，1H)。
按照如下方法制备实施例1的中间体：
中间体1：(5R)-5-(羟甲基)-3-(3-氟苯基)-1，3-唑烷-2-酮
Figure A20058002498400251
中间体1
将搅拌的3-氟苯胺(45.68g，0.41mol)的甲苯(447mL)溶液加热至30℃，并且用吡啶(39.1ml，0.48mol)进行处理。在约0.5小时内加入氯甲酸异-丁基酯(62ml，0.48mol)，30℃下搅拌混合物约3小时。加入水(134mL)并在30℃下搅拌混合物，随后分离各层。再次用水(134mL)洗涤有机层，然后在减压条件下进行蒸馏，直至收集约210mL的馏出物。
用甲苯(376mL)和四氢呋喃(376mL)稀释搅拌的残留物，然后将其冷却至-10℃。在50分钟内加入正丁基锂的甲苯溶液(24.5％w/w，3.3M，113.6ml，0.377mol)，随后加入R-缩水甘油丁酸酯(57.3ml，0.40mol)。在约3小时内将混合物加热至40℃。保持该温度1.5小时，随后加入甲醇(192.6mL)。将得到的澄清溶液加入到乙酸(24.5mL)和水(170mL)的混合物中，使各层分离。将有机提取物与水(250mL)一起搅拌过夜，分离，然后再次用水(100mL)洗涤，随后在减压条件下进行蒸馏，得到约400mL浓缩物，然后在约16小时内将其冷却至0℃，在该温度下继续搅拌4小时，得到悬浮液。通过过滤分离固体，用甲苯(50mL)洗涤，在真空条件最高至40℃下干燥，得到标题化合物(61.97g)。
MS(TOF)：C10H10NO3F为212.0729(M+1)；计算值为212.07231H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.6(ddd，1H)，3.7(ddd，1H)，3.8(dd，1H)，4.1(t，1H)，4.7(m，1H)，5.2(t，1H)，6.9(m，1H)，7.3(ddd，1H)，7.4(td，1H)，7.5(dt，1H)。
中间体2：[(5R)-3-(3-氟苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基甲磺酸酯
Figure A20058002498400261
中间体2
将搅拌的(5R)-5-(羟甲基)-3-(3-氟苯基)-1，3-唑烷-2-酮(20.0g，0.095mol)的甲苯(300mL)悬浮液加热至85℃，得到溶液，加入三乙胺(20.17ml，0.142mol)。将溶液冷却至68℃，在10分钟内加入甲磺酰氯(9.2ml，0.118mol)。将水加入至混合物中，75℃下搅拌混合物0.5小时。然后在约2小时内将混合物冷却至15℃，得到淤浆产物。通过过滤分离固体，用水(200mL)洗涤，干燥得到标题化合物(27.3g)。
MS(TOF)：C11H12NO5FS为290.0506(M+1)；计算值290.04981H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.3(s，3H)，3.8(dd，1H)，4.2(t，1H)，4.5(dd，1H)，4.5(dd，1H)，5.0(m，1H)，7.0(m，1H)，7.3(ddd，1H)，7.4(td，1H)，7.5(dt，1H)。
中间体3：(5R)-3-(3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-唑烷-2-酮
中间体3
将搅拌的[(5R)-3-(3-氟苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基甲磺酸酯(25g，0.086mol)和叠氮化钠(6.18g，0.095mol)的N-甲基-吡咯烷酮(250mL)悬浮液加热至95℃，保持约3小时，然后冷却至20℃。过滤混合物，向滤液中加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(24.9ml，0.172mol)。将混合物加热至135℃，保持该温度5小时。在此期间，分别在2.5小时和3.5小时后再次加入两份(三甲基甲硅烷基)乙炔(2.0mL)。加入水(10mL)并继续加热0.5小时。将反应混合物冷却至125℃，加入水(10mL)和(三甲基甲硅烷基)乙炔(2.0mL)，然后在125℃下继续加热2小时。将反应冷却至25℃，减压条件下进行蒸发，得到油状残留物。用乙酸(95mL)和水(25mL)稀释残留物，搅拌条件下将其加热至91℃，保持5.5小时，然后冷却至30℃。将混合物加热至61℃，在1小时内加入水(300mL)，然后在约2.5小时内冷却至15℃，得到产物的悬浮液。通过过滤分离粗产物，用水(50mL)洗涤三次，然后在乙酸(95mL)和水(245mL)的混合物中重结晶。通过过滤分离产物，用水(50mL)洗涤三次，在真空条件最高至40℃下干燥，得到标题化合物(5.53g)。
MS(TOF)：C12H11N4O2F为263.0939(M+1)；计算值263.09441H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.9(dd，1H)，4.2(t，1H)，4.8(d，2H)，5.2(m，1H)，7.0(m，1H)，7.3(ddd，1H)，7.4(m，2H)，7.8(d，1H)，8.2(d，1H)。
实施例2：转化成(5R)-3-[3-氟-4-[((5S)-5-羟甲基-4，5-二氢异唑- 3-基)-3-吡啶基]苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)唑烷-2-酮
Figure A20058002498400271
向搅拌的(5R)-3-(4-溴代-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-唑烷-2-酮(实施例1)(60.0g，0.175mol)、乙酸钾(49.41g，0.498mol)和二(邻二叔氧基)二硼(bis(pinacolato)diboron)(51.11g，0.199mol)在1，4-二烷(750mL)中的混合物中加入1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷配合物(2.74g，0.0033mol)，将得到的混合物加热至82℃。保持该温度21小时，然后将混合物冷却至25℃，接着进行过滤。用1，4-二烷(180mL)洗涤固体，并且向滤液与洗出液的合并液中加入[(5S)-3-(5-溴代吡啶-2-基)-4，5-二氢异唑-5-基]甲醇(中间体5，42.7g，0.166mol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷配合物(0.68g，0.00083mol)，然后加入碳酸钾(45.9g，0.332mol)的水(300mL)溶液。搅拌得到的二相混合物，在80℃下加热1.5小时。冷却至50℃后，移除下部的水层，将有机层冷却至30℃，得到产物的悬浮液，通过过滤进行分离，用1，4-二烷(180mL)和水(60mL)的混合物、水(60mL)、和甲醇(120mL)洗涤，然后在真空条件最高至至40℃下干燥，得到标题混合物(56.23g)。
MS(TOF)：C21H19N6O4F为439.1535(M+1)；计算值439.15301H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.3(dd，1H)，3.5(dd，1H)，3.6(m，2H)，4.0(dd，1H)，4.3(t，1H)，4.8(m，1H)，4.9(d，2H)，5.0(t，1H)，5.2(m，1H)，7.4(dd，1H)，7.6(dd，1H)，7.7(t，1H)，7.8(d，1H)，8.0(宽d，1H)，8.1(宽d，1H)，8.2(d，1H)，8.8(宽s，1H)。
实施例3-逐步转化成(5R)-3-[3-氟-4-[((5S)-5-羟甲基-4，5-二氢异 唑-3-基)-3-吡啶基]苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)唑烷-2-酮
(i)(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-唑烷-2-酮
Figure A20058002498400281
中间体4
将活性炭(6.0g)加入至搅拌的(5R)-3-(4-溴代-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-唑烷-2-酮(实施例1)(60.0g，0.175mol)的1，4-二烷(600mL)溶液中，将混合物加热至60℃，保持0.5小时。将混合物冷却至30℃并过滤，用另外的1，4-二烷(150mL)洗涤滤饼。将醋酸钾(65.88g，0.66mol)、二(频那醇基)二硼(51.11g，0.199mol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷配合物(2.74g，0.0033mol)加入至滤液与洗出液的合并液中，将得到的混合物加热至82℃。18小时后，将反应混合物冷却至25℃并过滤，用另一份1，4-二烷(180mL)洗涤滤过的固体。在减压条件下将滤液与洗出液的合并液蒸发至干。通过加热至110℃将残留物溶于乙酸正丁基酯(400mL)中，然后冷却至40℃，加入活性炭(6.0g)。将混合物加热至90℃，趁热通过过滤移出固体。将滤液冷却至环境温度，通过过滤分离固体产物，用乙酸正丁基酯(200mL)和异己烷(400mL)洗涤，风干得到标题化合物(35.77g)(中间体4)。
MS(TOF)：C18H22B11N4O4F为389.1800(M+1)；计算值389.17961H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.3(s，12H)，3.9(dd，1H)，4.2(t，1H)，4.8(d，2H)，5.2(ddd，1H)，7.3(dd，1H)，7.4(dd，1H)，7.6(dd，1H)，7.8(d，1H)，8.2(d，1H)。
(iii)(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异唑-3-基]吡啶- 3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-唑烷-2-酮
将[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异唑-5-基]甲醇(中间体5，0.277g，1.08mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-唑烷-2-酮(中间体4)(0.35g，0.9mmol)、碳酸钾(0.622g，4.5mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.1g，0.09mmol)混合并悬浮于DMF(7ml)和水(1ml)中。将混合物在75℃下加热2小时，然后倒入冷水(30ml)中。收集形成的固体，用水轻洗并用二氯甲烷(2×10ml)洗涤，然后将固体溶于加热的三氟乙醇(2ml)中，接着通过柱色谱法进行纯化，用在二氯甲烷中的8％甲醇洗脱，得到白色固体状的标题化合物(0.193g)。
MS(ESP)：C21H19FN6O4为439.22(M+1)NMR(300Mz)(DMSO-d6)δ：3.36-3.58(m，4H)；3.95(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.78(m，1H)；4.86(d，2H)；5.02(t，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.98(d，1H)；8.05(dd，1H)；8.18(s，1H)；8.78(s，1H)。
按照以下方法制备实施例2和3中的中间体：
中间体5：[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异唑-5-基]甲醇
将[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异唑-5-基]甲基丁酸酯(中间体6，16.88g，0.051mol)溶于甲醇(110ml)中。加入50％的氢氧化钠水溶液(3.6ml，0.068mol)。RT下搅拌溶液15分钟，加入1M HCl(75ml)，然后真空浓缩至总体积～100ml。加入水(～50ml)，收集白色沉淀物并用水轻洗。用乙酸乙酯萃取滤液两次，合并有机层，通过硫酸钠干燥并蒸发。收集固体残留物，用10∶1的己烷∶乙酸乙酯轻洗，然后与前面的沉淀物混合，接着真空干燥，得到白色结晶状的标题化合物，12.3g(93％)。手性HPLC检测分析表明存在＜0.5％的(-)异构体。[α]D＝+139(c＝0.01g/ml，在甲醇中)。
中间体6：(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异唑-5-基]甲基丁酸 酯
根据与Chem.Lett.1993 p.1847相比较，(+)异构体确定为(5S)。
将外消旋的[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异唑-5-基]甲基丁酸酯(中间体7，80g，0.244mol)溶于丙酮(4L)中，在强烈搅拌下加入0.1M磷酸钾缓冲液(pH～7)(4L)，得到澄清的黄色溶液。加入PS-脂肪酶(1.45g，Sigma目录号L-9156)，环境温度下轻度搅拌混合物42小时。将溶液分成三等份体积，每份约2.6L，将每一份用二氯甲烷(2×1L)萃取，通过硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发。通过急骤柱色谱(9∶1己烷∶乙酸乙酯)分离未反应的[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异唑-5-基]甲基丁酸酯，得到澄清的黄色油状物36.4g(45.5％)。
中间体7：[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异唑-5-基]甲基丁酸酯
Figure A20058002498400311
将5-溴-N-羟基吡啶-2-亚氨代甲酰氯(中间体8，46g，195.7mmol)加入至EtOAc(200ml)中，然后加入丁酸烯丙基酯(145ml，1020.4mmol)，将溶液冷却至0℃。然后在1小时内滴加在EtOAc(100ml)中的三乙胺(30ml，215.8mmol)。在0℃下，搅拌反应物1小时，然后加入EtOAc(1L)。通过真空过滤移出沉淀，在真空条件下浓缩滤液，得到产物(65g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.81(t，3H)；1.43(m，2H)；2.24(t，2H)；3.21(dd，1H)；3.54(dd，1H)；4.13(dd，1H)；4.23(dd，1H)；5.01(m，1H)；7.85(dd，1H)；8.12(dd，1H)；8.81(d，1H)。
中间体8：5-溴-N-羟基吡啶-2-亚氨代甲酰氯
将5-溴吡啶-2-甲醛肟(中间体9，49.5g，246.3mmol)溶于DMF(150ml)中，接着加入N-氯代琥珀酰亚胺(39.5g，295.5mmol)。然后将HCL气体在溶液中鼓泡20秒以开始反应，然后搅拌1小时。将反应物倒入蒸馏水(1L)中，通过真空过滤收集沉淀物。用蒸馏水(2×500ml)洗涤滤饼，然后于60℃下在真空烘箱中(-30英寸Hg)干燥，得到白色粉末状的产物(55g)。
1H-NMR(300Mz)(CDCl3)δ：7.73(d，1H)；8.09(d，1H)；8.73(s，1H)；12.74(s，1H)。
注：催泪剂.
中间体9：5-溴吡啶-2-甲醛肟
Figure A20058002498400313
将5-溴-吡啶-2-甲醛(X.Wang等，Tetrahedron Letters 41(2000)，4335-4338)(60g，322mmol)加入至甲醇(700ml)中，然后加入水(700ml)，随后加入盐酸羟胺(28g，403mmol)。加入碳酸钠(20.5g，193.2mmol)的水(200ml)溶液，搅拌反应物30分钟。然后加入水(500ml)，过滤沉淀，并用水(2×300ml)洗涤沉淀，得到预期的产物(60g)。
NMR(DMSO-d6)δ：7.75(d，1H)；8 09(t，2H)，8.72(s，1H)；11.84(s，1H)。
实施例4：逐步转化成(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5R)-5-(吗啉-4-基甲基)- 4，5-二氢异唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3- 唑烷-2-酮
Figure A20058002498400321
将4-([(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异唑-5-基]甲基}吗啉(中间体12，320mg，0.98mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-唑烷-2-酮(400mg，1.03mmol)、碳酸钾(中间体4，450mg，3.26mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(120mg，0.10mmol)悬浮于DMF(5ml)和水(0.5ml)中。在80℃下加热混合物60分钟，然后冷却并过滤。用乙腈轻洗固体，在硅胶上吸附合并的滤液。通过柱色谱(硅胶，在二氯甲烷中的1-10％甲醇)纯化吸附的物质。将得到的灰白色固体(430mg)溶于热的二烷(30ml)中，并且用HCl(在二烷中的4M溶液，0.25ml，1mmol)进行处理，得到悬浮液，用乙醚(50ml)稀释，然后过滤并用乙醚轻洗。由此得到灰白色固体状的目标化合物的盐酸盐(400mg)：熔点：239-245℃。
MS(电雾化)：C25H26FN7O4为508(M+1)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.18(bm，2H)；3.37(dd，1H)；3.49(bm，3H)；3.77(m，4H)；3.96(m，3H)；4.30(t，1H)；4.86(d，2H)；5.19(m，1H)；5.32(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；8.02(d，1H)；8.09(d，1H)；8.18(s，1H)；8.81(s，1H)；10.55(bs，1H)。
按照以下方法制备实施例4中的中间体：
中间体10：[(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异唑-5-基]甲醇
Figure A20058002498400331
将(R，S)-[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异唑-5-基]甲醇(通过中间体7的水解作用制备，3.1g)溶于热的甲醇(25ml)中，然后通过手性柱(Chiral Pak AS)进行分离，洗脱液为在己烷中的30％异丙醇。收集最先从柱上洗脱的目标化合物[(-)异构体，1.5g)]，同时还伴有(+)异构体(第二峰，1.18g)。手性HPLC分析表明存在＜2％的(+)异构体。[α]D＝-125°(c＝0.0076g/ml，在甲醇中)。
中间体11：5-溴-2-[(5R)-5-(氯甲基)-4，5-二氢异唑-3-基]吡啶
将[(5R)-3-(5-溴基吡啶-2-基)-4，5-二氢异唑-5-基]甲醇(中间体10，0.274g，1.06mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。加入三苯基膦(0.8g，3.05mmol)和四氯化碳(0.6ml，6.2mmol)，在室温下搅拌混合物2小时。加入甲醇(0.5ml)，浓缩溶液并且通过急骤色谱法(硅胶，在己烷中的5-20％乙酸乙酯)进行纯化，得到白色固体状的标题化合物(280mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.42-3.73(m，4H)；4.98-5.08(m，1H)；7.84(dd，1H)；7.90(d，1H)；8.65(d，1H)。
中间体1 2：4-{[(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异唑-5-基]甲基} 吗啉
Figure A20058002498400341
将5-溴-2-[(5R)-5-(氯甲基)-4，5-二氢异唑-3-基]吡啶(中间体11，0.276g，1.0mmol)、吗啉(0.9ml，10.3mmol)、碘化四丁铵(2mg，催化剂量)和DMSO(0.9ml)合并后一起加热至115℃，保持4小时。用水稀释溶液，然后用乙酸乙酯萃取两次。通过硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发得到作为蜡状黄色固体的粗的标题化合物(320mg)。
MS(电雾化)：C13H16BrN3O2为327(M+1)

Claims (17)

1.一种由式(VII)化合物制备式(VIII)化合物的方法
其中X各自独立是H或F，R选自氢、卤素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和-Si[(1-4C)烷基]3；所述的方法包含用溴处理式(VII)化合物的溶液。
2.根据权利要求1的方法，其中溴是由溴酸盐、溴化物和酸在原位上产生的。
3.一种由式(VII)化合物制备式(VIII)化合物的方法，其中式(VII)化合物和式(VIII)化合物如权利要求1中所定义的，所述的方法包含用溴酸盐、溴化物和酸处理式(VII)化合物的溶液。
4.根据权利要求2或3的方法，其中溴酸盐是碱金属溴酸盐。
5.根据权利要求2-4中任一项的方法，其中溴化物由氢溴酸提供。
6.根据权利要求2-5中任一项的方法，其中氢溴酸提供了溴化物和酸。
7.一种由式(VII)化合物制备式(VIII)化合物的方法，其中式(VII)化合物和式(VIII)化合物如权利要求1中所定义的，所述的方法包含用碱金属溴酸盐和氢溴酸处理式(VII)化合物的溶液。
8.根据权利要求7的方法，其包含：
a)用氢溴酸水溶液处理式(VII)化合物在水和合适的有机溶剂的混合物中的溶液；以及
b)加入碱金属溴酸盐的水溶液。
9.根据权利要求8所述的方法，还包含另一步骤(c)：加入焦亚硫酸钠溶液，使其与过量的溴反应。
10.根据权利要求9的方法，还包含另一步骤(d)：分离式(VIII)化合物产物。
11.根据权利要求10的方法，其中分离式(VIII)化合物产物的步骤通过以下步骤实现：加热权利要求9中步骤c)得到的混合物直至固体全部溶解，然后将溶液冷却至式(VIII)化合物结晶。
12.一种式(VIII)化合物
Figure A2005800249840003C1
其中X各自独立是H或F；和
R选自氢、卤素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和-Si[(1-4C)烷基]3。
13.根据权利要求12的化合物，其中R选自氢、卤素或甲基。
14.根据权利要求12或13的化合物，其中R是氢。
15.根据权利要求12-14中任一项的化合物，其中至少一个X是F。
16.根据权利要求15的化合物，其中X两者均是F。
17.根据权利要求12的化合物，其中一个X是H，另一个是F；并且R是氢。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1248760B8 (en) * 2001-01-22 2007-11-14 Council of Scientific and Industrial Research An eco-friendly method of preparation of high purity tetrabromobisphenol-a
PT1427711E (pt) * 2001-09-11 2005-11-30 Astrazeneca Ab Derivados de oxazolidinona e/ou isoxazolina como agentes antibacterianos
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IL163688A0 (en) * 2002-02-28 2005-12-18 Astrazeneca Ab 3-Cyclyl-5-(nitrogen-containing 5-membered ring)methyl-oxazolidinone derivatives and theiruse as antibacterial agents
JP2003335762A (ja) * 2002-05-20 2003-11-28 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規ビフェニル誘導体
TW200500360A (en) * 2003-03-01 2005-01-01 Astrazeneca Ab Hydroxymethyl compounds

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