JP2008500316A - 抗菌薬の中間体としてのアリール置換されたオキサゾリジノンの製造方法 - Google Patents

Abstract

式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、それぞれのＸは独立してＨまたはＦであり；そしてＲは水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび−Ｓｉ［（１〜４Ｃ）アルキル］_３から選択される）；および式（ＶＩＩ）の化合物の臭素化によって式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造するための方法。

Description

発明の詳細な説明

抗菌薬を包含するオキサゾリジノンは２０年以上にわたり知られている。これらの薬剤の大部分の中心構造は、オキサゾリジノン環の窒素に結合した（置換された）フェニル基を含む。これらのフェニル基の多くは、オキサゾリジノン環への結合点に関してメタ位置（複数の位置）に１または２のハロ置換基、とりわけフルオロを有する。

そのような構造の例としては、式（Ｉ）の化合物：

が挙げられ、式中ＸはＨまたはハロ、たとえばフルオロであり；Ｒ_１はしばしばアセトアミド、またはＣ−もしくはＮ−結合ヘテロシクリル（たとえばトリアゾリル）のような基であり、そしてＲ_２は広い範囲の置換基であることができ、たとえばＷＯ０１／８１３５０に記載されている。

続いて、本発明者らの特許出願ＷＯ０３／０２２８２４は、ビ−アリール基（そこでは、それぞれのアリール基はフェニルまたは選ばれたヘテロアリール環の１種であってよい）および２つのオキサゾリジノンおよび／またはイソオキサゾリン環を有する化合物、たとえば以下の（ＩＩ）：

の化合物を開示した。
そのようなビ−アリール化合物の合成に至る効率的で収斂的な方法は、重要な合成工程としてアリール−アリール結合形成を利用する。この方法の場合、式（ＩＩＩ）の中間体：

（式中、Ｙは標的化合物の残余部分を形成するための別の反応に適した基である）を必要とする。
本発明者らの特許出願ＷＯ０３／０２２８２４では、以下のスキーム１に示すように、Ｒ^１がたとえばトリアゾール環である先の式（ＩＩＩ）のハロ誘導体を、対応するスズ誘導体に変換し、そして結合させた。

そのようなカップリング反応に適した別の誘導体は、Ｙがボロネートエステルのようなホウ素誘導体である式（ＩＩＩ）の化合物であり、そしてそれら自体は、ハロ化合物から得ることができる。

本発明者らの同時係属中の特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００５０８７およびＰＣＴ／ＧＢ２００４／０００７３０は、ビ−アリール抗菌薬の別の例を記載し、それらの大部分はオキサゾリジノン環に結合したトリアゾール環または置換されたトリアゾール環を有する。これらの特許出願中の最も一般的なカップリング反応は、（ＩＶ）のようなボロネートエステルを使用し、そしてそれは（Ｖ）のようなヨード誘導体から形成される：

しかし、工業的製造規模でのヨウ素含有化合物の使用は一般に、たとえば環境上の理由から望ましくないと考えられ、したがってブロモ置換基のような、代わりとなるハロ置換基を使用することが好ましい。

したがって、（ＶＩ）：

（およびそのジフルオロ類似体、脱フルオロ類似体および置換されたトリアゾール類似体）のような中間体に至る効率的な方法が必要である。
驚くべきことに、本発明者らは、トリアゾール環の臭素化のような副反応を引き起こさずに、トリアゾール環の形成後に、スズまたはホウ素試薬を作るために必要な臭素置換基を導入できることを見出した。

本発明の第１の側面にしたがって、式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するための方法が提供され（式中、それぞれのＸは独立してＨまたはＦであり、そしてＲは水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび−Ｓｉ［（１〜４Ｃ）アルキル］_３から選択される）；

上記方法は式（ＶＩＩ）の化合物の溶液の臭素による処理を含む。
そのような反応における使用に都合のよい臭素溶液は時間と共に分解する傾向があり、その結果存在する臭素の濃度が減少し、試薬の使用が不適切になるということは理解されるであろう。大規模な工業的製造の場合、たとえば医薬品の製造では、品質管理手順は試薬の濃度が既知であり、そして指定された範囲内で制御されることを要求する。したがって、そのような反応に臭素を提供するためのより都合のよい方法は、例えば以下の反応：
ＢｒＯ_３ ⁻＋６Ｈ^＋＋５Ｂｒ⁻→３Ｂｒ_２＋３Ｈ_２Ｏ
に従って、臭素酸塩（bromate）、臭化物（bromide）および酸の反応によって反応媒体中で臭素を生成することである。

本発明の別の側面にしたがって、先に定義した式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するための方法が提供され、ここでは臭素は臭素酸塩、臭化物および酸からin situ（系内）で生み出される。

本発明の別の側面にしたがって、先に定義した式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するための方法が提供され、上記方法は臭素酸塩、臭化物および酸による式（ＶＩＩ）の化合物の溶液の処理を含む。

好都合には、酸および臭化物は臭化水素酸の使用により一緒に提供されてもよい。適切には、臭化物は水中の溶液、たとえば４８％ｗ／ｗ臭化水素酸水溶液のような、臭化水素酸の水溶液として添加される。そのような溶液のいずれか都合のよい濃度を使用してよい。

好都合には、臭素酸塩は臭素酸カリウムまたは臭素酸ナトリウムのような臭素酸アルカリ金属塩である。適切には臭素酸塩は水溶液として添加される。
式（ＶＩＩ）の化合物はいずれか適切な有機溶媒に溶解してよい。このような状況では、適切とは、有機溶媒が水と混和しなければならず、そして他の試薬と反応してはならないことを意味する。

適切な溶媒は酢酸である。式（ＶＩＩ）の化合物は酢酸のような適切な有機溶媒と水の混合物に溶かしてもよい。
好都合には、臭化物の水溶液が式（ＶＩＩ）の化合物の溶液に添加され、その後、臭素酸塩の溶液が添加される。

酸の存在下における、臭素酸塩と臭化物の反応は発熱反応である。好都合には、反応混合物を含有する容器は、たとえば氷浴中で冷やしてもよいが、特定の温度に維持することは産生される生成物の収率または質にとって不可欠ではない。好都合には、反応混合物を含有する容器を、臭素酸塩の添加中、反応温度が１０〜３０℃で変動するように氷浴中で冷却する。

適切には、使用する式（ＶＩＩ）の化合物の量に比較して、わずかにモル過剰の臭素酸塩および臭化物が使用される。臭素酸塩および臭化物の適切な量は添付の実施例で使用される量である。

臭素酸塩溶液の添加速度は重要ではない。好都合には、臭素酸塩は、添加中に反応温度が１０〜３０℃に維持されるような速度で添加される。
反応混合物は、反応が終了するまで、たとえばだいたい周囲温度で撹拌されてよい。典型的には反応は臭素酸塩の添加に必要な時間を含めて、終了に至るまで３〜４時間かかってもよい。

反応終了後、生成物の単離前に、生成された過剰な臭素はすべて除去することが望ましい。好都合には、このことは、メタ亜硫酸水素ナトリウム水溶液のような、メタ亜硫酸水素塩溶液の添加により行うことができる。残余の臭素とすべて反応するために十分なメタ亜硫酸水素塩が添加される。

生成物は、いずれか都合のよい方法、たとえば反応混合物から濾過により、または別の有機溶媒に溶解し、そして適切な洗浄および留去により単離してもよい。生成物が反応混合物から固体化する場合、それを（たとえば溶液を、たとえば約８０〜８５℃に加熱することにより）再溶解し、制御された様式で結晶化させることが好都合であってもよい。

本発明の別の側面にしたがって、先に定義した式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するための方法が提供され、上記方法は臭素酸アルカリ金属塩、および臭化水素酸による式（ＶＩＩ）の化合物の溶液の処理を含む。

本発明の別の側面にしたがって、先に定義した式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するための方法が提供され、上記方法は以下のことを含む：
ａ）水と適切な有機溶媒の混合物中における式（ＶＩＩ）の化合物の溶液の臭化水素酸水溶液による処理；および
ｂ）臭素酸アルカリ金属塩水溶液の添加。

本発明の別の側面にしたがって、先に定義した式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するための方法が提供され、上記方法は以下のことを含む：
ａ）水と適切な有機溶媒の混合物中における式（ＶＩＩ）の化合物の溶液の臭化水素酸水溶液による処理；
ｂ）臭素酸アルカリ金属塩水溶液の添加；および
ｃ）すべての過剰な臭素と反応させるためのメタ亜硫酸水素ナトリウム溶液の添加。

本発明の別の側面にしたがって、先に定義した式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するための方法が提供され、上記方法は以下のことを含む：
ａ）水と適切な有機溶媒の混合物中における式（ＶＩＩ）の化合物の溶液の臭化水素酸水溶液による処理；
ｂ）臭素酸アルカリ金属塩水溶液の添加；
ｃ）すべての過剰な臭素と反応させるためのメタ亜硫酸水素ナトリウム溶液の添加；
ｄ）式（ＶＩＩＩ）の生成化合物の単離。

本発明の別の側面にしたがって、先に定義した式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するための方法が提供され、上記方法は以下のことを含む：
ａ）水と適切な有機溶媒の混合物中における式（ＶＩＩ）の化合物の溶液の臭化水素酸水溶液による処理；
ｂ）臭素酸アルカリ金属塩水溶液の添加；
ｃ）すべての過剰な臭素と反応させるためのメタ亜硫酸水素ナトリウム溶液の添加；
ｄ）すべての固体が溶けるまで工程ｃ）から生じた混合物を加熱し、その後式（ＶＩＩＩ）の化合物が結晶化するまで溶液を冷やすことによる、式（ＶＩＩＩ）の生成化合物の単離。

ＸおよびＲが先に定義した通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物は新規であり、そして本発明の独立した側面を構成する。具体的なそのような化合物はＲが水素、ハロゲンまたはメチルである化合物であり；さらに具体的な化合物はＲが水素またはメチル、最も具体的には水素である化合物である。本発明の好ましい化合物は式（ＶＩ）の化合物である。

本発明の一側面では、式（ＶＩＩ）の化合物において少なくとも１つのＸはＦである。別の側面では、両方のＸがＦである。
本発明の一側面では、式（ＶＩＩ）の化合物において、Ｒは水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび−Ｓｉ［（１〜４Ｃ）アルキル］_３から選択される。−Ｓｉ［（１〜４Ｃ）アルキル］_３であるＲの適切な意味は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、およびトリイソプロピルシリルである。−Ｓｉ［（１〜４Ｃ）アルキル］_３であるＲのさらに適切な意味は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、およびトリイソプロピルシリルである。別の側面では、Ｒは水素またはメチルである。さらに別の側面では、Ｒは水素である。

本発明の方法は式（Ａ）の化合物：

の製造において有用である［式中、
Ｒ^１ａは：

であり、
Ｒ^２およびＲ^３は独立して水素およびフッ素から選択され；
Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび−Ｓｉ［（１〜４Ｃ）アルキル］_３から選択され；
Ａはアリールまたはヘテロアリール環であり；そして
Ｒ^Ａは抗菌性オキサゾリジノン分野で一般的ないずれかの基である］。

好ましくは、Ａはフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニルである。より好ましくは、Ａはフェニル、ピリジルまたはピリミジニルである。さらにより好ましくは、Ａはフェニルまたはピリジルである。一態様では、Ａはフェニルである。別の態様では、Ａはピリジルである。

基Ｒ^Ａの限定的でない例として、本発明者らの特許出願ＷＯ０１／８１３５０およびＷＯ０３／０２２８２４ならびにその中の参考文献に言及する。
式（ＩＸ）の化合物：

［式中、Ｒ^１ａは：

であり、
Ｒ^２およびＲ^３は独立して水素およびフッ素から選択され；
Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび−Ｓｉ［（１〜４Ｃ）アルキル］_３から選択され；
ここで、Ｒ^４はイソオキサゾリン環のＣ−４’上のヒドロキシメチル置換基であるか；またはＲ^４はイソオキサゾリン環のＣ−５’上のヒドロキシメチル置換基であり、そしてイソオキサゾリン環のＣ−５’およびオキサゾリジノン環のＣ−５における立体化学は、式（Ｉ）の化合物が単一のジアステレオマーであるように選択される］または薬剤的に受容できるその塩またはプロドラッグは、以下の工程：
ａ）先のいずれかの側面または態様に記載のように、臭素酸アルカリ金属塩、臭化物および酸との反応による、式（ＶＩＩａ）の化合物の式（ＶＩＩＩａ）の化合物への変換；

ｂ）Ｙがトリアルキルスズまたはボロネート酸またはボロネートエステル置換基である、式（Ｘ）のスズまたはホウ素誘導体：

の形成；
ｃ）Ｒ^４がヒドロキシメチルまたはその保護されたものであり、そしてＸがブロモまたはヨードである、式（ＸＩ）の化合物：

とのカップリング；
ｄ）場合によりヒドロキシメチル置換基Ｒ^４を脱保護すること；
そしてその後、必要な場合、薬剤的に受容できるその塩またはプロドラッグを形成すること；
を含む方法によって製造することができる。

ｃ）の適切な条件（Ｙがボロン酸またはエステルである場合）としては、パラジウム（０）化合物、たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下における（Ｘ）と（ＸＩ）のカップリングが挙げられる。別の適切な反応条件には、パラジウム（ＩＩ）化合物、たとえば１，１’−［ビス（フェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体の存在下における条件が挙げられる。この型のカップリング反応の適切な反応条件および触媒に関するそれ以上の情報に関しては、たとえばＫｏｔｈａ Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００２，５８，９６３３−９６９５を参照されたい。

ｃ）の適切な条件（Ｙがトリメチルスズのようなスズ誘導体である場合）としては、パラジウム（０）化合物、たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはトリフェニルホスフィンおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加化合物の存在下における（ＸＩ）と（ＸＩＩ）のカップリングが挙げられる。この工程に関するそれ以上の適切な反応条件は当該技術分野で公知である。

適切なトリアルキルスズ誘導体は、トリメチルスズのような、パラジウム（０）カップリング反応において有用であることが既知の、いずれかのそのような誘導体である。
“Ｙがボロン酸またはエステルである”という表現により、Ｙが基−Ｂ（ＯＲ^Ａ）（ＯＲ^Ｂ）であることを意味し、式中、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは独立して水素および（１〜４Ｃ）アルキル基（たとえばメチル、エチルおよびイソプロピル）から選択されるか、またはＲ^ＡおよびＲ^Ｂはホウ素原子に結合した２つの酸素原子間に２または３の炭素ブリッジを一緒に形成し、それぞれ５−または６−員環を形成する（ここで、２または３の炭素ブリッジは場合により１〜４のメチル基によって置換され、たとえば１，１，２，２−テトラメチルエチレンブリッジを形成する）か、またはＲ^ＡおよびＲ^Ｂは一緒になって１，２−フェニル基（それによってカテコールエステルを生じる）を形成することは理解されるであろう。このボロン酸エステルの定義は、上記の表現が適用される場合はいつでも同じように適用可能である。

保護基の例としては、主題に関する多くの一般的な教科書の１種、たとえばＴｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐｅｔｅｒ Ｗｕｔｓによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（出版社：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）を参照されたい。保護基は、問題となっている保護基の除去のための、文献に記載の、または当業者に既知のいずれか都合のよい方法により適宜除去してよく、そのような方法は、分子中の他の基への妨害を最少にして保護基を除去することができるように選択される。

標準的技術を使用したいずれかの保護基の除去、薬剤的に受容できる塩の形成および／またはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解されるエステルまたは別のプロドラッグの形成は、通常の有機化学者の技術の範囲内である。さらにこれらの工程の詳細および適切な塩および／またはプロドラッグの例は、たとえば本発明者らの特許出願ＷＯ０３／０２２８２４に記載されている。

式（Ｘ）の化合物はまた、以下の工程：
ａ）先のいずれかの側面または態様に記載のように、臭素酸アルカリ金属塩、臭化物および酸との反応による、式（ＶＩＩａ）の化合物の式（ＶＩＩＩａ）の化合物への変換；

ｂ’）Ｒ^４がヒドロキシメチルまたはその保護されたものであり、そしてＸがトリアルキルスズまたはボロネート酸またはボロネートエステル置換基である式（ＸＩ）の化合物：

とのカップリング；
ｃ’）場合によりヒドロキシメチル置換基Ｒ^４を脱保護すること；
そしてその後、必要な場合、薬剤的に受容できるその塩またはプロドラッグを形成すること；
を含む方法によって製造することができる。

工程ｂ’）のようなカップリングの条件は工程ｃ）に関して先に記載したものに直接類似していることは理解されるであろう。
本発明の方法はまた、式（ＸＩＩ）の化合物：

［式中、Ｒ^１ａは：

であり、
Ｒ^２およびＲ^３は独立して水素およびフッ素から選択され；
Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび−Ｓｉ［（１〜４Ｃ）アルキル］_３から選択され；
Ｒ^４０およびＲ^５０は、水素、アリル（場合により１、２または３の（１〜４Ｃ）アルキル基によって炭素−炭素二重結合上で置換される）、メチル、シアノメチル、カルボキシメチル、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６０、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６０Ｒ^７０、（２〜４Ｃ）アルキル［場合によりヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、アジド、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６０、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６０Ｒ^７０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６０、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６０Ｒ^７０、−ＮＲ^６０Ｒ^７０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６０および−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^６０から独立して選択される１または２の置換基によって置換される］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＲ^６０Ｒ^７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６０Ｒ^７０および−ＳＯ_２ＮＨＲ^６０；から独立して選択されるか；
またはＲ^４０およびＲ^５０はそれらが結合する窒素と一緒になって、５または６員、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環を形成し、そしてその環は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１または２の追加のヘテロ原子（結合しているＮ原子に加えて）を含有してもよく、ここで、−ＣＨ_２−基は−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられてもよく、そして環の硫黄原子は場合によりＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２基に酸化されてもよく；その環は場合により利用可能な炭素または窒素原子（ただし、窒素はそれによって四級化されない）上で１または２の（１〜４Ｃ）アルキル基によって置換され；
Ｒ^６０およびＲ^７０は、水素、メチル、シクロプロピル（場合によりメチルによって置換される）、カルボキシメチルおよび（２〜４Ｃ）アルキル（場合によりアミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびヒドロキシから独立して選択される１または２の置換基によって置換され；ここで（１〜４Ｃ）アルキルアミノまたはジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基は場合により（１〜４Ｃ）アルキル鎖上でカルボキシによって置換されてもよい）から独立して選択されるか；
またはＲ^６０およびＲ^７０は、場合によりＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１または２のヘテロ原子を含有する、４、５または６員、炭素結合飽和ヘテロシクリル環を形成してもよく、ここで−ＣＨ_２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられてもよく、そして環の硫黄原子は場合によりＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２基に酸化されてもよく；その環は場合により利用可能な炭素または窒素原子上で１または２の（１〜４Ｃ）アルキルによって置換され；
またはＲ^６０およびＲ^７０は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１つの追加のヘテロ原子（結合しているＮ原子に加えて）を含有する４、５または６員、飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで−ＣＨ_２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられてもよく、そして環の硫黄原子は場合によりＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２基に酸化されてもよく；その環は場合により利用可能な炭素または窒素原子（ただし、Ｒ^６０およびＲ^７０が結合する窒素はそれによって四級化されない）上で１または２の（１〜４Ｃ）アルキル基によって置換される；但し、Ｒ^４０およびＲ^５０は共に水素ではない］、または薬剤的に受容できるその塩もしくはプロドラッグの製造において有用であり；
以下のこと：
ａ）先のいずれかの側面または態様に記載のように、臭素酸アルカリ金属塩、臭化物および酸との反応による、式（ＶＩＩａ）の化合物の式（ＶＩＩＩａ）の化合物への変換；

ｂ）Ｙがトリアルキルスズまたはボロネート酸またはエステル置換基である、式（Ｘ）のスズまたはホウ素誘導体：

の形成；
ｃ）Ｒ^４が−ＣＨ_２ＮＲ^４０Ｒ^５０、もしくはその保護されたものまたは前駆体であり、そしてＸがブロモまたはヨードである、式（ＸＩａ）の化合物：

とのカップリング；
ｄ）場合により置換基Ｒ^４を脱保護または変換して式（ＸＩＩ）の化合物を得ること；
そしてその後必要な場合、薬剤的に受容できるその塩またはプロドラッグを形成すること；
を含む方法によって製造されてもよい。

あるいは、式（ＸＩＩ）の化合物は以下の工程：
ａ）先のいずれかの側面または態様に記載のように、臭素酸アルカリ金属塩、臭化物および酸との反応による、式（ＶＩＩａ）の化合物の式（ＶＩＩＩａ）の化合物への変換；

ｂ’）Ｒ^４が−ＣＨ_２ＮＲ^４０Ｒ^５０またはその保護されたもの、または前駆体であり、そしてＸがトリアルキルスズまたはボロネート酸もしくはエステル置換基である、式（ＸＩａ）の化合物：

とのカップリング；および
ｃ’）場合により置換基Ｒ^４を脱保護または変換し、式（ＸＩＩ）の化合物を得ること；そしてその後必要な場合、薬剤的に受容できるその塩またはプロドラッグを形成すること；
を含む方法によって形成されてもよい。

本明細書のいずれかの定義に記載の、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１または２のヘテロ原子（それらのヘテロ原子の１つが結合しているＮ原子であるかどうかにかかわらず）を含有する４、５または６員、飽和または部分的不飽和ヘテロシクリル環は、Ｏ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合のいずれも含有しないことは理解されるであろう。

工程ｄ）の基Ｒ^４の変換の例としては、たとえば、残存するＮＨのアルキル化またはアシル化によって、Ｒ^４が−ＣＨ_２ＮＨＲ^４０である化合物から、Ｒ^４が−ＣＨ_２ＮＲ^４０Ｒ^５０であり、そしてＲ^５０がアルキルまたはアシル基である化合物を生じる変換が挙げられる。

式（ＸＩＩＩ）の化合物：

［式中：
Ｒ^２およびＲ^３は独立して水素およびフッ素から選択され；
Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび−Ｓｉ［（１〜４Ｃ）アルキル］_３から選択され；
Ｒ^４１は、メチル、シアノメチル、カルボキシメチル、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５１Ｒ^６１および（２〜４Ｃ）アルキル［場合によりヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５１、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５１Ｒ^６１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５１Ｒ^６１、−ＮＲ^５１Ｒ^６１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５１および−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５１から独立して選択される１または２の置換基によって置換される］から選択され；
Ｒ^５１およびＲ^６１は、水素、メチル、シクロプロピル（場合によりメチルによって置換される）、カルボキシメチルおよび（２〜４Ｃ）アルキル（場合によりアミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびヒドロキシから独立して選択される１または２の置換基によって置換され；ここで（１〜４Ｃ）アルキルアミノまたはジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基は場合により（１〜４Ｃ）アルキル鎖上でカルボキシによって置換されてもよい）から独立して選択されるか；
またはＲ^５１およびＲ^６１はそれらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１つの追加のヘテロ原子（結合しているＮ原子に加えて）を含有する、４、５または６員、飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで−ＣＨ_２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられてもよく、そして環の硫黄原子は場合によりＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２基に酸化されてもよく；その環は場合により利用可能な炭素または窒素原子（ただし、Ｒ^５１およびＲ^６１が結合する窒素はそれによって四級化されない）上で１または２の（１〜４Ｃ）アルキル基によって置換される］、または薬剤的に受容できるその塩もしくはプロドラッグは、以下のこと：
ａ）先のいずれかの側面または態様に記載のように、臭素酸アルカリ金属塩、臭化物および酸との反応による、式（ＶＩＩａ）の化合物の式（ＶＩＩＩａ）の化合物への変換；

ｂ）Ｙがトリアルキルスズまたはボロネート酸またはエステル置換基である、式（Ｘ）のスズまたはホウ素誘導体の形成；

ｃ）Ｒ^４が−ＣＨ_２ＯＲ^４１もしくはその保護されたもの、または前駆体であり、そしてＸがブロモまたはヨードである、式（ＸＩａ）の化合物とのカップリング；

ｄ）場合により置換基Ｒ^４を脱保護または変換して式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ること；
そしてその後必要な場合、薬剤的に受容できるその塩またはプロドラッグを形成すること；
を含む方法によって製造されてもよい。

あるいは、式（ＸＩＩＩ）の化合物は以下のこと：
ａ）先のいずれかの側面または態様に記載のように、臭素酸アルカリ金属塩、臭化物および酸との反応による、式（ＶＩＩａ）の化合物の式（ＶＩＩＩａ）の化合物への変換；

ｂ’）Ｒ^４が−ＣＨ_２ＯＲ^４１もしくはその保護されたもの、または前駆体であり、そしてＸがトリアルキルスズまたはボロネート酸もしくはエステル置換基である、式（ＸＩａ）の化合物とのカップリング；

ｃ’）場合により置換基Ｒ^４を脱保護または変換し、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ること；そしてその後必要な場合、薬剤的に受容できるその塩またはプロドラッグを形成すること；
を含む方法によって製造されてもよい。

本発明の方法はまた、式（ＸＩＶ）の化合物：

の合成に有用である｛式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は先に記載の通りであり；
Ｒ^４２は（１〜４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５３、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^６３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^６３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^６３、−ＮＲ^５３Ｒ^６３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５３および−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５３から独立して選択される１または２の置換基によって置換され；そして場合により付加的にシクロプロピルによって置換される］であり；または
Ｒ^５３およびＲ^６３は、水素、メチル、シクロプロピル（場合によりメチルによって置換される）、カルボキシメチルおよび（２〜４Ｃ）アルキル（場合によりアミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびヒドロキシから独立して選択される１または２の置換基によって置換される）から独立して選択されるか；
またはＲ^５３およびＲ^６３はそれらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１つの追加のヘテロ原子（結合しているＮ原子に加えて）を含有する、４、５または６員、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環を形成し、ここで−ＣＨ_２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられてもよく、そして環の硫黄原子は場合によりＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２基に酸化されてもよく；その環は場合により利用可能な炭素または窒素原子（ただし、Ｒ^５３およびＲ^６３が結合する窒素はそれによって四級化されない）上で１または２の（１〜４Ｃ）アルキル基によって置換され；
またはＲ^５３およびＲ^６３はそれらが結合する窒素と一緒になってイミダゾール環を形成し、その環は場合により利用可能な炭素原子上で１または２の（１〜４Ｃ）アルキルによって置換され；
またはＲ^４２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５３であるか；または
Ｒ^４２は−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−ＯＲ^８４、−Ｃ（Ｒ^５４）＝Ｎ−ＯＨおよび−Ｃ（Ｒ^５４）＝Ｎ−ＯＲ^８４から選択され；
Ｒ^５４は（１〜６Ｃ）アルキル（ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＨＥＴ−１およびＮＲ^６４Ｒ^７４から独立して選択される１または２の置換基によって置換される）であるか；
またはＲ^５４は（３〜６Ｃ）シクロアルキル（場合によりヒドロキシ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＮＲ^６４Ｒ^７４から選択される１の置換基によって置換される）であるか；
またはＲ^５４はＨＥＴ−１であり；
Ｒ^６４およびＲ^７４は、水素、メチル、シクロプロピル（場合によりメチルによって置換される）、カルボキシメチルおよび（２〜４Ｃ）アルキル（場合によりアミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびヒドロキシから選択される置換基によって置換される）から独立して選択されるか；
またはＲ^６４およびＲ^７４は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１つの追加のヘテロ原子（結合しているＮ原子に加えて）を含有する、４、５または６員、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環を形成し、ここで−ＣＨ_２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられてもよく、そして環の硫黄原子は場合によりＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２基に酸化されてもよく；その環は場合により利用可能な炭素または窒素原子（ただし、Ｒ^６４およびＲ^７４が結合する窒素はそれによって四級化されない）上で１または２の（１〜４Ｃ）アルキル基によって置換され；
またはＲ^６４およびＲ^７４はそれらが結合する窒素と一緒になってイミダゾール環を形成し、その環は場合により利用可能な炭素原子上で１または２の（１〜４Ｃ）アルキルによって置換され；
Ｒ^８４は（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＮＲ^６４Ｒ^７４から独立して選択される１または２置換基によって置換される）であり；
ＨＥＴ−１はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１または２のヘテロ原子を含有する、５または６員、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ_２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられてもよく、そして環の硫黄原子は場合によりＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２基に酸化されてもよく；その環は場合により利用可能な炭素または窒素原子（ただし、窒素はそれによって四級化されない）上で１または２の（１〜４Ｃ）アルキルによって置換される｝。

このすぐ前の側面において、式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、Ｘがハロ、たとえばブロモまたはヨードである式（ＸＶ）の化合物：

とカップリングしてもよいことは理解されるであろう。
Ｒ^１が−Ｓｉ［（１〜４Ｃ）アルキル］_３である式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物は、いずれか適切な時点における、別個の方法工程として、Ｒ^１が水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フロオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＩＸ）の別の化合物に変換されてもよいことは理解されるであろう。

式（ＸＩ）の化合物は、以下に示すようなオキシム置換ピリジン誘導体から誘導することができる（式中、ＸはＢｒまたはＩである）。オキシム誘導体自体は、アルデヒド−ハロピリジンを介した、単純なハロ−ピリジン誘導体から誘導することができる。イソオキサゾール環のキラル中心は、選択性を獲得するために、例えばリパーゼのような酵素を使用して、例えばエステル基を分解するような、当該技術分野で公知のいずれかの方法によって導入することができる。この方法はブチレートエステルについて以下に説明されるが、他のアルキルまたはアルケニルエステルを使用してもよいこと、および分解および加水分解は、酵素に触媒される選択的エステル加水分解による単一ステップで行われてよいことは理解されるであろう。以下のスキームに示すような式（ＸＩ）中のＸは２環系の構成を通して同じであってもよく、あるいは式（Ｘ）の化合物とのカップリング前の適当な時点で変えてもよい：

その後上記（ＸＩ）におけるヒドロキシメチル置換基は、標準的化学を使用することにより、Ｒ^４が−ＣＨ_２ＯＲ^４１である式（ＸＩａ）の化合物を形成するように修飾されてもよく、あるいは標準的化学を使用して、Ｒ^４が−ＣＨ_２ＮＲ^４０Ｒ^５０である式（ＸＩａ）の化合物に変換されてもよい。

式（ＸＶ）の化合物はたとえば、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を使用したアルキル化のような、ジハロピリジン誘導体の官能基化によって製造することができる。
本明細書で言及された種の置換基および基についての具体的なそして適切な意味は以下の通りである。これらの意味は先に、または以下に開示されるいずれの定義および態様と共に適宜使用されてよい。疑いを避けるために、それぞれ示された種類は本発明の特定の、そして独立した側面を表す。

（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられ；（２〜４Ｃ）アルキルの例としてはエチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられ；（１〜６Ｃ）アルキルの例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられ；ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、および３−ヒドロキシプロピルが挙げられ；ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルキルの例としては、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピルおよび２−ヒドロキシイソプロピルが挙げられ；（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルの例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルが挙げられ；（２〜４Ｃ）アルケニルの例としては、アリルおよびビニルが挙げられ；（２〜４Ｃ）アルキニルの例としては、エチニルおよび２−プロピニルが挙げられ；（１〜４Ｃ）アルカノイルの例としては、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルが挙げられ；（１〜４Ｃ）アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられ；（１〜６Ｃ）アルコキシおよび（１〜１０Ｃ）アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびペントキシが挙げられ；（１〜４Ｃ）アルキルチオの例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられ；（１〜４Ｃ）アルキルアミノの例としては、メチルアミノ、エチルアミノおよびプロピルアミノが挙げられ；ジ−（（１〜４Ｃ）アルキル）アミノの例としては、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノおよびジプロピルアミノが挙げられ；ハロ基の例としては、フルオロ、クロロおよびブロモが挙げられ；（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシおよび（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルコキシの例としては、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシおよび３−メトキシプロポキシが挙げられ；（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノおよび（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノの例としては、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが挙げられ；（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_ｑ−（式中、ｑは０、１または２である）の例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられ；ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルコキシの例としては、２−ヒドロキシエトキシおよび３−ヒドロキシプロポキシが挙げられ；（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メトキシメチル、エトキシメチルおよびプロポキシエチルが挙げられ；（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイルの例としては、メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイルが挙げられ；ジ（（１〜４Ｃ）アルキル）カルバモイルの例としては、ジ（メチル）カルバモイルおよびジ（エチル）カルバモイルが挙げられ；ハロ基の例としては、フルオロ、クロロおよびブロモが挙げられ；ハロ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、ハロメチル、１−ハロエチル、２−ハロエチル、および３−ハロプロピルが挙げられ；ジハロ（１〜４Ｃ）アルキルの例としてはジフルオロメチルおよびジクロロメチルが挙げられ；トリハロ（１〜４Ｃ）アルキルの例としてはトリフルオロメチルが挙げられ；アミノ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチルおよび３−アミノプロピルが挙げられ；シアノ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルが挙げられ；（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシの例としては、アセトキシ、プロパノイルオキシが挙げられ；（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシの例としては、アセトキシ、プロパノイルオキシおよびｔｅｒｔ−ブタノイルオキシが挙げられ；（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例としては、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルが挙げられ；ジ（（１〜４Ｃ）アルキル）アミノカルボニルの例としては、ジメチルアミノカルボニルおよびジエチルアミノカルボニルが挙げられる。

先に記載の式（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の形成では、工程ｂ）およびｃ）は以下の実施例２に説明されるように、中間体である式（Ｘ）のスズまたはホウ素化合物を単離することなく行うことができる。

本発明の別の側面は、式（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物を製造するための方法における式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用を包含する。

実施例
本発明はここで以下の実施例によって説明されるが、それらに限定されず、そこでは特記しない限り：
（ｉ）留去は真空下でロータリーエバポレーションにより行い、後処理は残存する固体の濾過による除去後に行った；
（ｉｉ）特記しない限り、または当業者が不活性雰囲気下で行うであろうところでない限り、操作は周囲温度、すなわち一般に１８〜２６℃の範囲で、そして空気を排除せずに行った；
（ｉｉｉ）特記しない限り、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）を化合物を精製するために使用し、そしてＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）上で行った；
（ｉｖ）収率は説明のためだけに示し、必ずしも可能な最大収率ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は一般にＮＭＲおよび質量分析技術で確認した［プロトン磁気共鳴スペクトルは３００ＭＨｚの磁気強度で作動するＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００スペクトロメーター、または２５０ＭＨｚの磁気強度で作動するＢｒｕｋｅｒ ＡＭ２５０スペクトロメーター、または４００ＭＨｚの磁気強度で作動するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００スペクトロメーターを使用して、特記しない限り、ＤＭＳＯ−ｄ_６中で測定した；化学シフト（δスケール）は内部標準としてのテトラメチルシランから低磁場へのずれを百万分率で報告し、ピーク多重度は以下のように示す；ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ＡＢまたはｄｄ、ダブレットオブダブレット；ｄｔ、ダブレットオブトリプレット；ｄｍ、ダブレットオブマルチプレット；ｔ、トリプレット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード。飛行時間型（ＴＯＦ）質量分析データは、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＬＣＴ質量分析計を使用して得た；高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量分析データは一般にエレクトロスプレイで稼働するＰｌａｔｆｏｒｍスペクトロメーター（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ製）を使用して測定し、適宜、正イオンまたは負イオンデータのいずれかを集めた］、旋光度はＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ ３４１を使用して、メタノール中０．１Ｍ溶液に対して、５８９ｎｍ、２０℃で測定した；
（ｖｉ）それぞれの中間体はその後の段階で必要な基準まで精製し、十分詳細に解析し、割り当てた構造が正しいことを確かめ；純度はＨＰＬＣ、ＴＬＣ、またはＮＭＲにより評価し、同一性は赤外線分光法（ＩＲ）、質量分析またはＮＭＲ分光法により適宜確認した；
（ｖｉｉ）ここでは以下の略語を使用してよい：
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである；ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィーである；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである；ＣＤＣｌ_３は重水素化クロロホルムである；ＭＳは質量分析である；ＴＯＦは飛行時間である；ＥＳＰはエレクトロスプレイである；ＥＩは電子衝撃である；ＣＩは化学イオン化である；ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化である；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである；ＭｅＯＨはメタノールである；ホスホリルは（ＨＯ）_２−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−である；ホスフィリルは（ＨＯ）_２−Ｐ−Ｏ−である；漂白剤は“Ｃｌｏｒｏｘ”６．１５％次亜塩素酸ナトリウムである；ＥＤＡＣは１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドである；ＴＨＦはテトラヒドロフランである；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である；ＲＴは室温である；ｃｆ．＝比較されたい；
（ｖｉｉｉ）温度は℃で表し；
（ｉｘ）ＭＰカーボネートレジンは酸捕捉に使用するための固相レジンであり、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能であり、化学構造はＰＳ−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３ ^＋（ＣＯ_３ ^２−）_０．５である。

実施例１：（５Ｒ）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン

酢酸（６．０ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体３）（２．０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１４℃で４８％ｗ／ｗ臭化水素酸水溶液（１．０ｍＬ）を添加し、続いて２．５時間かけて、水（３．０ｍＬ）中の臭素酸ナトリウム（５８０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を２６℃でさらに１．５時間撹拌後、水（１．０ｍＬ）中のメタ亜硫酸水素ナトリウム（０．４３５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）溶液を約１０分間かけて添加した。混合物を８３℃に加熱して透明な溶液を得て、次にそれを５℃に冷却した。得られたスラリーをさらに１時間撹拌し、その後固体生成物を濾過により分離し、水（４．０ｍＬ）で３回洗浄し、真空下で５０℃までの温度で乾燥して標題化合物（２．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｃ_１２Ｈ_１０Ｎ_４Ｏ_２ＦＢｒ^７９に対して３４１．００４３（Ｍ＋１）；計算値、３４１．００４９
^１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：３．９（ｄｄ，１Ｈ），４．２（ｔ，１Ｈ），４．８（ｄ，２Ｈ），５．２（ｍ，１Ｈ），７．３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）

実施例１の中間体は以下のように製造した：
中間体１：（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン

トルエン（４４７ｍＬ）中の３−フルオロアニリン（４５．６８ｇ、０．４１ｍL）の撹拌溶液を３０℃に加熱し、ピリジン（３９．１ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）で処理した。ｉｓｏ−ブチルクロロホルメート（６２ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）を約０．５時間かけて添加し、混合物を３０℃で約３時間撹拌した。水（１３４ｍＬ）を添加し、混合物を３０℃で撹拌すると、層が分離した。有機層はさらに水（１３４ｍＬ）で洗浄し、その後約２１０ｍＬの蒸留物が集められるまで減圧下で蒸留した。

撹拌残渣はトルエン（３７６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３７６ｍＬ）で希釈し、その後−１０℃に冷却した。トルエン中のｎ−ブチルリチウム（２４．５％ｗ／ｗ、３．３Ｍ、１１３．６ｍＬ、０．３７７ｍｏｌ）溶液を５０分間かけて添加し、続いてＲ−グリシジルブチレート（５７．３ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間かけて４０℃に温め、この温度をさらに１．５時間維持した後、メタノール（１９２．６ｍＬ）を添加した。得られた透明な溶液を酢酸（２４．５ｍＬ）と水（１７０ｍＬ）の混合物に添加し、層を分離させた。有機抽出物を水（２５０ｍＬ）と共に一晩撹拌し、分離し、そして再び水（１００ｍＬ）で洗浄し、その後減圧下で蒸留して約４００ｍＬの濃縮物を得て、それを約１６時間かけて０℃に冷やし、そしてこの温度でさらに４時間撹拌して、懸濁液を得た。固体を濾過により分離し、トルエン（５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃までの温度において真空下で乾燥し、標題化合物（６１．９７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｃ_１０Ｈ_１０ＮＯ_３Ｆに対して２１２．０７２９（Ｍ＋１）；計算値、２１２．０７２３
^１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：３．６（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７（ｄｄｄ，１Ｈ），３．８（ｄｄ，１Ｈ），４．１（ｔ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），５．２（ｔ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４（ｔｄ，１Ｈ），７．５（ｄｔ，１Ｈ）．

中間体２：［（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルメタンスルホネート

トルエン（３００mL）中の（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２０．０ｇ、０．０９５ｍｌ）の撹拌懸濁液を８５℃に加熱して溶液を得て、トリエチルアミン（２０．１７ｍＬ、０．１４２ｍｏｌ）を添加した。溶液を６８℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（９．２ｍＬ、０．１１８ｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。水（２００ｍＬ）を混合物に添加し、７５℃で０．５時間撹拌した。その後、混合物を約２時間かけて１５℃に冷やし、生成物のスラリーを得た。固体を濾過により分離し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して標題化合物（２７．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｃ_１１Ｈ_１２ＮＯ_５ＦＳに対して２９０．０５０６（Ｍ＋１）；計算値、２９０．０４９８
^１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：３．３（ｓ，３Ｈ），３．８（ｄｄ，１Ｈ），４．２（ｔ，１Ｈ），４．５（ｄｄ，１Ｈ），４．５（ｄｄ，１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４（ｔｄ，１Ｈ），７．５（ｄｔ，１Ｈ）．

中間体３：（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン

Ｎ−メチル−ピロリジノン（２５０ｍＬ）中の［（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルメタンスルホネート（２５ｇ、０．０８６ｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（６．１８ｇ、０．０９５ｍｏｌ）の撹拌溶液を約３時間、９５℃に加熱し、その後２０℃に冷却した。混合物を濾過し、濾液に（トリメチルシリル）アセチレン（２４．９ｍＬ、０．１７２ｍｏｌ）を添加した。混合物を１３５℃に加熱し、この温度を５時間維持した。この時間中に、（トリメチルシリル）アセチレン（２．０ｍＬ）を２．５時間後および３．５時間後の２回添加した。水（１０ｍL）を添加し、加熱を０．５時間継続した。反応混合物を１２５℃に冷やし、水（１０ｍＬ）および（トリメチルシリル）アセチレン（２．０ｍＬ）を添加し、その後１２５℃での加熱をさらに２時間継続した。反応を２５℃に冷却し、減圧下で留去し、油性残渣を得た。残渣を酢酸（９５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、５．５時間撹拌しながら９１℃に加熱し、その後３０℃に冷却した。混合物を６１℃に加熱し、１時間かけて水（３００ｍＬ）を添加し、約２．５時間かけて１５℃に冷却し、生成物の懸濁液を得た。粗生成物は濾過により分離し、水（５０ｍＬ）で３回洗浄し、酢酸（９５ｍＬ）および水（２４５ｍＬ）の混合物から再結晶化させた。生成物を濾過により分離し、水（５０ｍＬ）で３回洗浄し、そして真空下、４０℃までにおいて乾燥し、標題化合物（５．５３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｃ_１２Ｈ_１１Ｎ_４Ｏ_２Ｆに対して２６３．０９３９（Ｍ＋１）；計算値：２６３．０９４４
^１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：３．９（ｄｄ，１Ｈ），４．２（ｔ，１Ｈ），４．８（ｄ，２Ｈ），５．２（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）．

実施例２：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［（（５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−ピリジニル］フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）オキサゾリジン−２−オンへの変換

１，４−ジオキサン（７５０ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１）（６０．０ｇ、０．１７５ｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９．４１ｇ、０．４９８ｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（５１．１１ｇ、０．１９９ｍｏｌ）の撹拌混合物に、１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２．７４ｇ、０．００３３ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８２℃に加熱した。この温度を２１時間維持し、その後混合物を２５℃に冷却し、濾過した。固体を１，４−ジオキサン（１８０ｍL）で洗浄し、合わせた濾液と洗浄液に、［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体５、４２．７ｇ、０．１６６ｍｏｌ）および１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．６８ｇ、０．０００８３ｍｏｌ）、続いて水（３００ｍＬ）中の炭酸カリウム（４５．９ｇ、０．３３２ｍｏｌ）を添加した。得られた二相性混合物を撹拌し、１．５時間、８０℃で加熱した。５０℃に冷却した後、下部の水層を除去し、有機層をさらに３０℃に冷却し、生成物の懸濁液を得て、それを濾過により分離し、１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の混合物、水（６０ｍＬ）、およびメタノール（１２０ｍＬ）で洗浄し、４０℃までの温度において真空下で乾燥し、標題化合物（５６．２３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｃ_２１Ｈ_１９Ｎ_６Ｏ_４Ｆに対して４３９．１５３５（Ｍ＋１）；計算値：４３９．１５３０
^１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：３．３（ｄｄ，１Ｈ），３．５（ｄｄ，１Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），４．０（ｄｄ，１Ｈ），４．３（ｔ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄ，２Ｈ），５．０（ｔ，１Ｈ），５．２（ｍ，１Ｈ），７．４（ｄｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），７．７（ｔ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），８．０（ブロード ｄ，１Ｈ），８．１（ブロードｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．８（ブロード ｓ，１Ｈ）．

実施例３−（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［（（５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−ピリジニル］フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）オキサゾリジン−２−オンへの逐次変換
（ｉ）（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン

１，４−ジオキサン（６００ｍL）中の（５Ｒ）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１）（６０．０ｇ、０．１７５ｍｏｌ）の撹拌溶液に活性炭（６．０ｇ）を添加し、混合物を０．５時間、６０℃に加熱した。混合物を３０℃に冷却し、濾過し、濾過ケーキをさらに１，４−ジオキサン（１５０ｍL）で洗浄した。酢酸カリウム（（６５．８８ｇ、０．６６ｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５１．１１ｇ、０．１９９ｍｏｌ）および１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２．７４ｇ、０．００３３ｍｏｌ）を、合わせた濾液と洗浄液に添加し、得られた混合物を８２℃に加熱した。１８時間後、反応混合物を２５℃に冷却し、濾過し、濾過後に残った固体を別の１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）でさらに洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を減圧下で蒸発乾固した。残渣を１１０℃に加熱することにより酢酸ｎ−ブチル（４００ｍＬ）に溶解し、４０℃に冷却した後、活性炭（６．０ｇ）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、熱い間に、固体を濾過により除去した。濾液を周囲温度に冷却し、固体生成物を濾過により分離し、酢酸ｎ−ブチル（２００ｍＬ）およびｉｓｏ−ヘキサン（４００ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して標題化合物（３５．７７ｇ）（中間体４）を得た。
ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｃ_１８Ｈ_２２Ｂ^１１Ｎ_４Ｏ_４Ｆに対して３８９．１８００（Ｍ＋１）；計算値３８９．１７９６
^１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：１．３（ｓ，１２Ｈ），３．９（ｄｄ，１Ｈ），４．２（ｔ，１Ｈ），４．８（ｄ，２Ｈ），５．２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３（ｄｄ，１Ｈ），７．４（ｄｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）．

（ｉｉ）（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン

［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体５、０．２７７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体４）（０．３５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６２２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を合わせ、ＤＭＦ（７ｍｌ）および水（１ｍｌ）に懸濁した。混合物を７５℃で２時間加熱し、その後冷水（３０ｍｌ）に注いだ。形成された固体を集め、水ですすぎ、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、その後固体を温かいトリフルオロメタノール（２ｍｌ）に溶解し、さらにジクロロメタン中８％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物（０．１９３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ_２１Ｈ_１９ＦＮ_６Ｏ_４に対して４３９．２２（Ｍ＋１）
ＮＭＲ（３００Ｍｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：３．３６-３．５８（ｍ，４Ｈ）；３．９５（ｄｄ，１Ｈ）；４．２９（ｔ，１Ｈ）；４．７８（ｍ，１Ｈ）；４．８６（ｄ，２Ｈ）；５．０２（ｔ，１Ｈ）；５．１８（ｍ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，１Ｈ）；７．６９（ｔ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄｄ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．７８（ｓ，１Ｈ）．

実施例２および３の中間体は以下のように製造した：
中間体５：［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール

［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレート（中間体６、１６．８８ｇ、０．０５１ｍｏｌ）をメタノール（１１０ｍｌ）に溶解した。５０％水酸化ナトリウム水溶液（３．６ｍｌ、０．０６８ｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で１５分間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ（７５ｍｌ）を添加し、続いて真空下で総容積〜１００ｍｌに濃縮した。水（〜５０ｍｌ）を添加し、白色沈殿を集め、水ですすいだ。濾液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。固体残渣を集め、１０：１のヘキサン：酢酸エチルですすぎ、初めの沈殿と合わせ、真空下で乾燥して、白色結晶性固体として標題化合物１２．３ｇ（９３％）を得た。キラルＨＰＬＣ分析は＜０．５％の（−）異性体が存在することを示した。［α］_Ｄ＝＋１３９（メタノール中ｃ＝０．０１ｇ／ｍｌ）。

中間体６：（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレート

（＋）異性体は、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３ｐ．１８４７との比較に基づいて（５Ｓ）とした。
ラセミ体の［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレート（中間体７、８０ｇ、０．２４４ｍｏｌ）をアセトン（４Ｌ）に溶解し、０．１Ｍリン酸カリウムバッファー（ｐＨ〜７）（４Ｌ）を激しく撹拌しながら添加し、透明な黄色溶液を得た。ＰＳ−リパーゼ（１．４５ｇ、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｌ−９１５６）を添加し、混合物を周囲温度で４２時間穏やかに撹拌した。溶液を〜２．６Ｌの等しい容積に３分割し、それぞれジクロロメタン（２ｘ１Ｌ）で抽出し、プールした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。未反応の［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレートをフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン：酢酸エチル）により分離し、透明な黄色オイル、３６．４ｇ（４５．５％）を得た。

中間体７：［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレート

５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド（中間体８，４６ｇ、１９５．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に添加し、続いてアリルブチレート（１４５ｍｌ、１０２０．４ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を０℃に冷却した。次にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中のトリエチルアミン（３０ｍｌ、２１５．８ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加えた。反応を１時間、０℃で撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加した。真空濾過により沈殿を除去し、濾液を真空下で濃縮し、生成物（６５ｇ）を得た。
^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：０．８１（ｔ，３Ｈ）；１．４３（ｍ，２Ｈ）；２．２４（ｔ，２Ｈ）；３．２１（ｄｄ，１Ｈ）；３．５４（ｄｄ，１Ｈ）；４．１３（ｄｄ，１Ｈ）；４．２３（ｄｄ，１Ｈ）；５．０１（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｄｄ，１Ｈ）；８．１２（ｄｄ，１Ｈ）；８．８１（ｄ，１Ｈ）．

中間体８：５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド

５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（中間体９、４９．５ｇ、２４６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、続いてＮ−クロロスクシンイミド（３９．５ｇ、２９５．５ｍｍｏｌ）を添加した。次にＨＣｌガスを２０秒間、溶液中で泡立て、反応を開始し、１時間撹拌を続けた。反応物を蒸留水（１Ｌ）に注ぎ、沈殿を真空濾過により集めた。濾過ケーキを蒸留水（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中、６０℃（−３０インチＨｇ）で一晩乾燥し、白色粉末として生成物（５５ｇ）を得た。
^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｚ）（ＣＤＣｌ _３ ）δ：７．７３（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）；１２．７４（ｓ，１Ｈ）．
注：催涙物質。

中間体９：５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒドオキシム

５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド（Ｘ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４１（２０００），４３３５−４３３８）（６０ｇ，３２２ｍｍｏｌ）をメタノール（７００ｍｌ）に添加し、その後水（７００ｍｌ）を添加し、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（２８ｇ、４０３ｍｍｏｌ）を添加した。水（２００ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（２０．５ｇ、１９３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を３０分間撹拌した。その後、水（５００ｍｌ）を添加し、沈殿を濾過し、水（２ｘ３００ｍｌ）で洗浄して所望する生成物（６０ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ- _６ ）δ：７．７５（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｔ，２Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）；１１．８４（ｓ，１Ｈ）．

実施例４：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンへの逐次変換

４−｛［（５Ｒ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝モルホリン（中間体１２、３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体４、４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）に懸濁した。混合物を６０分間、８０℃で加熱し、冷却し、濾過した。固体をアセトニトリルですすぎ、合わせた濾液をシリカゲルに吸着させた。吸着物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜１０％メタノール）により精製した。得られたオフホワイト色の固体（４３０ｍｇ）を熱ジオキサン（３０ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、０．２５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）で処理して懸濁液を得て、それをジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。このようにして、標題化合物の塩酸塩をオフホワイト色の固体（４００ｍｇ）として得た：融点：２３９〜２４５℃。
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_７Ｏ_４に対して５０８（Ｍ＋１）
^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ _６ ）δ：３．１８（ｂｍ，２Ｈ）；３．３７（ｄｄ，１Ｈ）；３．４９（ｂｍ，３Ｈ）；３．７７（ｍ，４Ｈ）；３．９６（ｍ，３Ｈ）；４．３０（ｔ，１Ｈ）；４．８６（ｄ，２Ｈ）；５．１９（ｍ，１Ｈ）；５．３２（ｍ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，１Ｈ）；７．５９（ｄｄ，１Ｈ）；７．６９（ｔ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．８１（ｓ，１Ｈ）；１０．５５（ｂｓ，１Ｈ）．

実施例４の中間体は以下のように製造した：
中間体１０：［（５Ｒ）−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール

（Ｒ，Ｓ）−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体７の加水分解により調製、３．１ｇ）を熱メタノール（２５ｍｌ）に溶解し、次にそれをヘキサン中３０％イソプロパノールで溶出するキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＳ）により分離した。カラムから始めに溶出する標題化合物［（−）異性体、１．５ｇ］］を（＋）異性体（第２ピーク、１．１８ｇ）と共に回収した。キラルＨＰＬＣ分析は、（＋）異性体が＜２％存在することを示した。
［α］_Ｄ＝−１２５^ｏ（メタノール中ｃ＝０．００７６ｇ／ｍｌ）。

中間体１１：５−ブロモ−２−［（５Ｒ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン

［（５Ｒ）−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体１０、０．２７４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（０．８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（０．６ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。メタノール（０．５ｍｌ）を添加し、溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５〜２０％酢酸エチル）により精製し、白色固体として標題化合物（２８０ｍｇ）を得た。
^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ：３．４２−３．７３（ｍ，４Ｈ）；４．９８−５．０８（ｍ，１Ｈ）；７．８４（ｄｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，１Ｈ）．

中間体１２：４−｛［（５Ｒ）−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル］モルホリン

５−ブロモ−２−［（５Ｒ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（中間体１１、０．２７６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．９ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（２ｍｇ、触媒量）、およびＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）を合わせ、４時間、１１５℃に加熱した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、留去して、光沢のある黄色固体として未精製の標題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｃ_１３Ｈ_１６ＢｒＮ_３Ｏ_２に対して３２７（Ｍ＋１）

Claims (17)

1. 式（ＶＩＩＩ）の化合物：
   

   

   を式（ＶＩＩ）の化合物：
   

   

   （式中、それぞれのＸは独立してＨまたはＦであり、そしてＲは水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび−Ｓｉ［（１〜４Ｃ）アルキル］_３から選択される）から形成するための方法であって、式（ＶＩＩ）の化合物の溶液を臭素で処理することを含む前記方法。
2. 臭素がin situで臭素酸塩、臭化物および酸から生成される、請求項１に記載の方法。
3. 請求項１で定義した式（ＶＩＩ）の化合物から請求項１で定義した式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＶＩＩ）の化合物の溶液を臭素酸塩、臭化物及び酸で処理することを含む前記方法。
4. 臭素酸塩が臭素酸アルカリ金属塩である、請求項２または請求項３に記載の方法。
5. 臭化物が臭化水素酸によって提供される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 臭化水素酸が臭化物および酸を提供する、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 請求項１で定義した式（ＶＩＩ）の化合物から請求項１で定義した式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成するための方法であって、式（ＶＩＩ）の化合物の溶液を臭素酸アルカリ金属塩および臭化水素酸で処理することを含む前記方法。
8. ａ）水と適切な有機溶媒の混合物中の式（ＶＩＩ）の化合物の溶液の臭化水素酸水溶液による処理；および
   ｂ）臭素酸アルカリ金属塩水溶液の添加、
   を含む、請求項７に記載の方法。
9. メタ亜硫酸水素ナトリウム溶液を添加してすべての過剰な臭素と反応させるための付加的な工程（ｃ）を含む、請求項８に記載の方法。
10. 式（ＶＩＩＩ）の生成化合物単離の付加的な工程（ｄ）を含む、請求項９に記載の方法。
11. 式（ＶＩＩＩ）の生成化合物を単離する工程が、すべての固体が溶解するまで請求項９の工程（ｃ）に由来する混合物を加熱し、そして式（ＶＩＩＩ）の化合物が結晶化するまで溶液を冷却することにより行われる、請求項１０に記載の方法。
12. 式（ＶＩＩＩ）の化合物：
    

    

    （式中、それぞれのＸは独立してＨまたはＦであり、そしてＲは水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび−Ｓｉ［（１〜４Ｃ）アルキル］_３から選択される）。
13. Ｒが水素、ハロゲン、またはメチルから選択される、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒが水素である、請求項１２または請求項１３に記載の化合物。
15. 少なくとも１つのＸがＦである、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
16. 両方のＸがＦである、請求項１５に記載の化合物。
17. １つのＸがＨであり、他のＸがＦであり、そしてＲが水素である、請求項１２に記載の化合物。