CN1984878A - 用于治疗神经变性疾病的1－苯基烷羧酸的衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及1－苯基烷羧酸的新衍生物、其药物组合物，一种制备它们的方法，以及其治疗和/或预防神经变性的疾病如阿耳茨海默病的用途。

Description

用于治疗神经变性疾病的1-苯基烷羧酸的衍生物

本发明涉及1-苯基烷羧酸的新衍生物及其药物组合物，一种它们的制备方法，以及其在治疗神经变性的疾病，特别是阿耳茨海默病中的用途。

引言

阿耳茨海默病是一种中枢神经系统(C.N.S.)的神经变性疾病，从解剖学观点来看，其特征在于大脑皮质萎缩和皮质神经元大量缺失以及基底核胆碱能投射向皮质。从组织病理学观点来看，阿尔茨海默病患者弥散性存在细胞外和血管周围神经斑和大脑实质中胞内神经原纤维缠结。

神经斑主要由带有39-43位氨基酸残基的称作β-淀粉状蛋白(βA)的肽的聚集物组成，且所述肽随氨基酸数量的不同，称为Aβ₃₉、Aβ₄₀、Aβ₄₂和Aβ₄₃。

除这些组织病理学损害外，还缺乏某些神经递质，特别是乙酰胆碱、5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、谷氨酸和P物质。目的在于主要通过乙酰胆碱酯酶抑制剂增加乙酰胆碱大脑水平的药理学手段，从临床观点来看获得的效果较差或无论如何不能获得显著防止该病发展的效果。由于这一原因，在近年来已经研究了患者大脑内主要病理损害形成的机制，即神经斑和神经原纤维缠结，且已寻求了更为有效的治疗手段。

现有技术

流行病学研究证实长期给予非甾体类抗炎药(NSAIDs)显著地减少了阿尔茨海默病在定期服用这些药物的人群中的发作。虽然诸如NSAIDs预防作用的根本的机制尚未得到完全阐明，但根据早期的假设，其与它们的固有的抗炎活性即它们抑制环加氧酶(COX)的能力是相关的。

在WO99/41224中，要求保护用于治疗多种疾病包括阿尔茨海默病作为环加氧酶-2抑制剂的具有抗炎活性的新的联芳-乙酸衍生物。

最近以来，已经描述了某些非甾体类抗炎药(NSAIDs)的新药理学作用：吲哚美辛、舒林酸、布洛芬和氟比洛芬可以选择性地减少细胞培养物中β-淀粉状蛋白肽的神经毒性最高的同种型的产生，即含有42个氨基酸的形式(Aβ₄₂)，由此有利于有害度较低的同种型Aβ₃₈释放(Weggen等，《自然》(Nature)2001；414(6860)：212-6)。然而，已经在体外极高浓度下观察到了Aβ₄₂产生受到抑制，这可以归因于这些药物与γ-分泌酶(具有天冬氨酰蛋白酶活性的大分子/多蛋白酶复合物)的相互作用。相当于体外实验中所用剂量的血浆和大脑浓度可以显著增加所治疗患者中典型COX抑制剂副作用的风险，如胃肠道出血和穿孔性溃疡。

WO01/78721中要求保护预防、延缓或逆转阿尔茨海默病发展的方法，通过在Aβ₃₈水平增加而Aβ₄₂水平保持不变的条件下给予降低Aβ₄₂的活性剂来进行。此外，公开了用于鉴定和研发降低Aβ₄₂的活性剂的方法和物质以及用于鉴定增加阿尔茨海默病发展或快速进展的危险的活性剂的方法。报导了涉及吲哚美辛和氟芬那酸衍生物的实施例，但无涉及氟比洛芬衍生物的实施例。

Jantzen等人在《神经科学杂志》(J Neurosci)2002；22：2246-2254中描述了能够释放一氧化氮的氟比洛芬衍生物。该文件一般性地描述了氟比洛芬衍生物比NSAI Ds在清除β-淀粉状蛋白沉积物方面显然更为有效，但对任何降低Aβ₄₂的选择活性均没有涉及。

在共同未决的国际申请号PCT/EP2004/001596，该申请要求保护1-苯基烷羧酸及其官能的衍生物如酯类、酰胺类、磺胺类和生物等排物(bioisoster)，作为提供的具有对肽Aβ₄₂比对环加氧酶有更强的选择性和更有力的抑制活性的化合物。

在另一个方面，目的在于治疗C.N.S.疾病如阿耳茨海默病的药物，为了有效地发挥其治疗活性，需要穿过血脑屏障。极性药物如羧酸及其衍生物在C.N.S.中的通过和分布，由于该屏障的存在而受到强烈的限制。

因此，以这样的方式提供连接该1-苯基烷羧酸的载体分子，对于获得用作前药的新化合物将是非常有利的，所述前药能够更有效地通过血脑屏障，然后在原位释放分子的活性部分，以便其分布于脑中。

发明概述

本发明涉及1-苯基烷羧酸的新衍生物及其药物组合物，一种它们的制备方法，以及其在预防性或治疗性治疗与神经毒性肽Aβ₄₂的生成增加相关的神经变性疾病，特别是阿耳茨海默病中的用途。

本发明特别涉及1-苯基烷羧酸的衍生物，其中羧基连接允许通过血脑屏障并且允许活性部分在脑中分布的残基。

在本发明的一个实施方案中，该残基表示为α-氨基酸的酰胺，优选是甘氨酰胺。

发明详述

本发明涉及通式(I)的化合物：

其中：

B是H或α-氨基酸的侧链；

R和R₁是相同的并且是直链或支链的C₁-C₄烷基；

或者它们与其连接的碳原子形成3-6个碳原子的环；

R₂是H、CF₃、OCF₃或选自F、Cl、Br、I的卤素，优选是氟。

Ar是一个或多个基团R₃取代的苯基，其中R₃表示：

-如先前定义的卤素、CF₃、用一个或多个C₁-C₄烷基和/或氧任选地取代的C₃-C₈环烷基、CH＝CH₂、NO₂、CH₂OH、CN、亚甲二氧基、亚乙二氧基；

-用一个或多个以下基团任选地取代的苯基：如先前定义的卤素、CF₃、OCF₃、OH、直链或支链的C₁-C₄烷基、含有至少4个碳原子和至少1个杂原子的饱和的杂环，用一个或多个直链或支链C₁-C₄烷基、CF₃和/或OH任选地取代的C₃-C₈环烷基；

-OR₄或NHCOR₄，其中R₄是CF₃、直链或支链的C₂-C₆链烯基或炔基、苄基；用一个或多个以下基团任选地取代的苯基：如先前定义的卤素、CF₃、OCF₃、OH、直链或支链的C₁-C₄烷基，含有至少4个碳原子和至少1个杂原子的饱和的杂环，用一个或多个直链或支链C₁-C₄烷基、CF₃和/或OH任选地取代的C₃-C₈环烷基；

-SR₅、SO₂R₅或COR₅，其中R₅是直链或支链的C₁-C₆烷基；

或者Ar是杂环，选自吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、咪唑、唑、异唑、噻唑、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、氧芴、硫芴、噻蒽、咔唑、哒嗪、噌啉、2，3-二氮杂萘、1，5-萘丙啶(naphthiridine)、1，3-间二氧杂环戊烯、1，3-苯并间二氧杂环戊烯，该杂环能用一个或多个以上定义基团R3任意取代。

本发明代表性的α-氨基酸的酰胺优选自：甘氨酰胺、丙氨酰胺、丝氨酰胺和缬氨酰胺，甚至更优选为左旋的形式。

优选的酰胺是甘氨酰胺(H₂NCH₂CONH₂)。

第一组优选的化合物是这样的，其中：

B是H；

R和R₁形成一个3个碳原子的环；

R₂是氟；

Ar是如上定义的苯基。

第二组优选的化合物是这样的，其中：

B是氢；

R和R₁均是甲基；

R₂是氟；

Ar是如上定义的苯基。

第三组优选的化合物是这样的，其中：

B是H：

R和R₁形成一个3个碳原子的环；

R₂是氟；

Ar是如上定义的杂环。

第四组优选的化合物是这样的，其中：

B是H；

R和R₁均是甲基；

R₂是氟；

Ar是如上定义的杂环。

本发明还包括对映异构体、金属和有机盐，以及药学上可接受的酯类。

本发明进一步的目的是上述的化合物在治疗性治疗和/或预防与神经毒性肽Aβ₄₂的生成增加相关的神经变性的疾病，诸如阿耳茨海默病中的用途。

而本发明的一个进一步的目的是固体或液体的药物组合物，优选用于口服，含有与药学上可接受的赋形剂和/或载体如在Remington′sPharmaceutical Sciences Handbook，XVII Ed.，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A中描述的那些相混合的至少一种通式(I)的化合物。

通式(I)的化合物可以根据文献中已知的方法由式(II)酸的转化成对应的酰基氯，接着与适合的α-氨基酸的酰胺反应制得，

其中，R、R₁、R₂和Ar是如上定义的。

选择性地，该化合物可以在有偶联剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、聚合物支撑的-DCC或N，N′羰二咪唑的存在下，式(II)的酸和适合α-氨基酸的酰胺的直接反应制得；或者在原处，用三甲基铝和适合的α-氨基酸的酰胺的反应形成的化合物处理对应的酯制得。

式(II)的酸可以按照未决国际申请号PCT/EP2004/001596中描述的来制备。

实施例

以下实施例更详细地说明了本发明。

1-[2-氟-4′-[[4-(三氟甲基)-环己基]氧基]-1，1′-联苯-4-基]- 环丙烷羧酸甘氨酰胺的制备

1-(2-氟-4′-羟基-联苯-4-基)-环丙烷羧酸的制备

向含K₂CO₃(447mg，3.2mmoles)的二烷(30ml)与水(3ml)的溶液中，搅拌下加入250mg的1-(4-溴-3-氟-苯基)-环丙烷羧酸(1.0mmole)和265mg的羟苯基硼酸(1.9mmoles)。在氮气氛下，加入39mg的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(PdCl₂-DPPF)。所得的混合物在65℃下加热1小时，再加入10％w/v的HCl溶液猝灭反应。

用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗，蒸发获得粗产物，其从乙酸乙酯/己烷中结晶获得1-(2-氟-4′-羟基-联苯-4-基)-环丙烷羧酸。收率：85％。

1-[2-氟-4′-(4-三氟甲基-环己氧基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸的制备

在0℃的氮气氛下，向含200mg的1-(2-氟-4′-羟基-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(0.8mmoles)、三苯基膦(623mg，2.4mmoles)和4-三氟甲基环己醇(400mg，2.4mmoles)的无水THF(3mL)的溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(370μL，2.4mmoles)。所得的澄清橙色溶液留下搅拌整夜后，再用水猝灭(quenched)并用乙酸乙酯萃取。有机相用10％w/v的HCl溶液洗，通过Na₂SO₄干燥并蒸发。在硅胶色谱法中用二氯甲烷∶甲醇98∶2v/v洗脱纯化得到1-[2-氟-4′-(4-三氟甲基-环己氧基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸，为白色固体。

收率：26％。

HPLC纯度(254nm)：98％。

1-[2-氟-4′-(4-三氟甲基-环己氧基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸的甘氨酰胺的制备

在氮气氛下，向含1-[2-氟-4′-(4-三氟甲基-环己氧基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(480mg，1.0mmoles)的5ml的二氯甲烷溶液中滴加草酰氯(530μL，6.0mmoles)。所得的溶液在室温下搅拌2小时，再蒸干，再溶解于二氯甲烷中。含盐酸甘氨酰胺(133mg.1.3mmoles)和三乙胺(3ml)的5ml的二氯甲烷的混悬液加入溶液中，所得的混合物在室温下搅拌2小时。加入水后，有机相用2N K₂CO₃溶液和盐水洗，通过Na₂SO₄干燥并蒸发。得到的固体通过色谱法提纯。用乙酸乙酯/石油醚重结晶后获得白色固体。

HPLC纯度(254nm)：98％。

MS(ESI⁺)：479.2(MH⁺)。

¹H NMR(CDCl₃)：7.47(dd，2H)；7.43(dd，1H)；7.25(dd，1H)；7.19(dd，1H)；6.97(dd，2H)；6.05(t，1H)；5.94(s，1H)；5.34(s，1H)；4.23(m，1H)；3.88(d，2H)；2.35-2.25(m，2H)；2.15-2.01(m，3H)；1.64(m，2H)；1.48(dd，4H)；1.14(m，2H)。

图例：dd＝二联体的双峰，t＝三重峰，d＝双峰，s＝单峰，m ＝多重峰。

Claims (11)

1、通式(I)的化合物：

其中：

B是H或α-氨基酸的侧链；

R和R₁是相同的并且是直链或支链的C₁-C₄烷基；

或者它们与其连接的碳原子形成3-6个碳原子的环；

R₂是H、CF₃、OCF₃或选自F、Cl、Br、I的卤素，优选是氟。

Ar是被一个或多个R₃基团取代的苯基，其中R3表示：

-如先前定义的卤素、CF₃、用一个或多个C₁-C₄烷基和/或氧任选地取代的C₃-C₈环烷基、CH＝CH₂、NO₂、CH₂OH、CN、亚甲二氧基、亚乙二氧基；

-用一个或多个以下基团任选地取代的苯基：如先前定义的卤素、CF₃、OCF₃、OH、直链或支链的C₁-C₄烷基、含有至少4个碳原子和至少1个杂原子的饱和的杂环，用一个或多个直链或支链C₁-C₄烷基、CF₃和/或OH任选地取代的C₃-C₈环烷基；

-OR₄或NHCOR₄，其中R₄是CF₃、直链或支链的C₂-C₆链烯基或炔基、苄基；用一个或多个以下基团任选地取代的苯基：如先前定义的卤素、CF₃、OCF₃、OH、直链或支链的C₁-C₄烷基，含有至少4个碳原子和至少1个杂原子的饱和的杂环，用一个或多个直链或支链C₁-C₄烷基、CF₃和/或OH任选地取代的C₃-C₈环烷基；

-SR₅、SO₂R₅或COR₅，其中R₅是直链或支链的C₁-C₆烷基；

或者Ar是杂环，选自吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、咪唑、唑、异唑、噻唑、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、氧芴、硫芴、噻蒽、咔唑、哒嗪、噌啉、2，3-二氮杂萘、1，5-萘丙啶、1，3-间二氧杂环戊烯、1，3-苯并间二氧杂环戊烯，该杂环能用一个或多个以上定义R₃基团任意取代。

2、如权利要求1的化合物，其中B是H。

3、如权利要求1和2的化合物，其中B是H，R和R₁形成一个3个碳原子的环，R₂是氟，Ar是如权利要求1定义的苯基。

4、如权利要求1和2的化合物，其中B是H，R和R₁均是CH₃，R₂是氟，Ar是如权利要求1定义的苯基。

5、如权利要求1和2的化合物，其中B是H，R和R₁形成一个3个碳原子的环，R₂是氟，Ar是如权利要求1定义的杂环。

6、如权利要求1和2的化合物，其中B是H，R和R₁均是CH₃，R₂是氟，Ar是如权利要求1定义的杂环。

7、如权利要求1-6作为药剂的化合物。

8、含有与药物可接受的载体和/或赋形剂混合的一种式(I)化合物的药物组合物。

9、如权利要求8的药物组合物，用于口服给药。

10、如权利要求1-6的式(I)的化合物在制备治疗与神经毒性肽Aβ₄₂的生成增加相关的神经变性的疾病的药剂中的用途。

11、如权利要求10的式(I)化合物治疗阿耳茨海默病的用途。