KR101156393B1 - 신경퇴행성 질환 치료를 위한 1-페닐알캐인카복실산 유도체 - Google Patents

신경퇴행성 질환 치료를 위한 1-페닐알캐인카복실산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규의 1-페닐알캐인카복실산의 유도체, 약제조성물에 관한 것이고, 이들의 제조와, 알츠하이머 질병과 같은 퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방용 용도에 관한 발명이다.

Description

신경퇴행성 질환 치료를 위한 1-페닐알캐인카복실산 유도체{Derivatives of 1-phenylalkanecarboxylic acids for the treatment of neurodegenerative diseases}
(발명의 목적)
(발명이 속하는 기술분야)
본 발명은 1-페닐알캐인카복실산의 신규 유도체(derivatives)와, 그 약제조성물(pharmaceutical compositions)에 관한 것이다. 또한 본 발명은 신경퇴행성 질환(neurodegenerative diseases), 특히 알츠하이머 질병(Alzheimer's disease)에 관련된 상기 유도체, 조성물의 제조 및 그 용도에 관한 것이다.
알츠하이머 질병은 중추신경계(C, N, S)의 퇴행성질환(neurodegenerative disorder)으로서, 해부학상으로 보면 대뇌피질(cerebral cortex)의 수축기능 감퇴와 피질층신경(cortical neurons)의 대량상실 및 피질을 향한 기저신경절(nuclei basalis)의 콜린성 돌기를 가져오는 특징을 갖는다. 세포 외의 확산현상(diffuse presence)이라는 조직병리학적 면에서 보면, 혈관주위의 신경염 반점(perivascular neuritic plaques)과 환자의 대뇌선 세포조직(cerebral prerenchyma)에서의 신경 내의 신경원섬유세포 내의 섬유농축제(intracellular neurofibrillary tangles)가 관찰된다.
신경염반점(neuritic plaques)은 주로 베타-아밀로이드(amyloid)(βA)로 알려져 있는 39-43 아미노산 잔류물(amino acid residues)을 가진 펩티드(peptide) 덩어리로 알려져 있고, 이 아미노산의 숫자, Aβ39, Aβ40, Aβ42 및 Aβ43에 좌우되는 것으로 알려져 있다.
이들 조직병리학적 손상 또는 병변외에도, 신경전달물질(neurotransmitters)의 결핍이 있는데, 특히 아세틸콜린(acetylcholine), 세로토닌(serotonin), 노르아드레날린(noradrenalin), 도파민(dopamine), 글루타민산염(glutamate) 및 물질 P(substance P)를 들 수 있다. 약리학적으로는 주로 아세틸콜린에스테라제 억제제(acetylcholineesterase inhibitors)를 통하여 아세틸콜린의 대뇌 레벨(acetylcholine cerebral levels)을 증가시키는데 목적을 두고 있다. 그러나, 종래에는 임상적인 면에서 빈약한 결과가 얻어지거나 아니면 상기 질병의 진행을 현저히 막지 못하는 결과를 나타내어 왔다.
이러한 이유로, 근년에는 환자의 두뇌에서 주 병리학적 손상이나 장해가 형성되는 메카니즘에 대해 연구되어 왔고, 소위 신경염성 반점(neuric plaques)과 신경원섬유세포 내의 섬유농축제(neurofibrillary tangles)에 대해 연구되고, 보다 효과적인 치료법에 대한 접근시도가 이루어져 왔다.
(종래기술)
역학 또는 의생태학 연구(epidemiological studies)결과, 비 스테로이드 항염증약(non steroid anti-inflammatory drugs : NSAIDs)을 만성적으로 투여하면, 즉 이들 약을 정기적으로 복용하는 사람들은 알츠하이머 질병이 발병할 위험을 현저히 감소시키는 것으로 판명되었다.
이와 같이 상기 NSAIDs 방지기능 메카니즘은 그러나, 현재로서는 충분히 밝혀지고 있지 않다. 다만 일찍부터 추정하기를, 이는 환자들의 선천적인 항염증성 활동(inherent anti-inflammatory activity)때문이 아닌가 하고 생각되어 왔다. 즉, 이들이 가진 시클로옥시게나아제 효소(cyclooxygenase (COX) enzyme)를 억제하는 능력과 연결되는 것으로 추정되어 온 것이다.
WO 99/41224호에서는 시클로옥시게나아제-2억제제(cyclooxygenase-2 inhibitors)로서의 항염증성 활성을 가진 신규의 비아릴-아세틴산(biaryl-acetic acid)이 알츠하이머 질병을 포함한 여러 다수의 질병치료에 유용한 것임이 나타나 있다.
보다 최근에는, 비 스테로이드 항염증약(NSAIDs)의 일부 신규의 약리학적 작용이 소개되어 있다 : 인도메타신(indomethacin), 설린다크(sulindac), 이부프로펜(ibuprofen), 플러비프로펜(flurbiprofen)이 세포조직에서 베타-아밀로이드 펩티드(β-amyloid peptide)의 소위 42 아미노산(Aβ42)을 함유하는 포름으로서의 신경중독성의 이소포름(neurotoxic isoform)의 생성을 대부분 선택적으로 감소시킨다. 이와 같이 하여 덜 해로운 이소포름, Aβ38(베겐등, 네이쳐지 2001;414(6860);212-6)으로 방출(release) 또는 배출을 허용한다는 것이다.
그러나, Aβ42의 생성억제는, γ-세크러타제 효소(γ-secretase enzyme), 즉 아스파틸-단백효소작용(aspartyl-protease activity)을 가진 거대분자/다 단백질 착화합물(a macromolecular/multiprotein complex)을 가진 이들 약물의 내부작용에 기인하는 것임이 시험관에서의 매우 높은 농도에서 관찰되었다. 시험관 실험에 사용된 도스량에 대응되는 플라즈마와 대뇌레벨(cerebral levels)은 환자에게 위장출혈(gastrointestinal bleeding)과 위장천공궤양(perforating ulcers)과 같은 COX 억제제에 대표적으로 나타나는 부작용을 초래하므로써 심각한 위험을 증가시킨다.
WO 01/78721호는 Aβ38의 레벨이 증가되고 Aβ42 레벨은 그대로 변화되지 않는 조건하에서, Aβ42 강하제(lowering agent)를 투여하므로써 알츠하이머 질병의 진행을 방지하거나 지연시키거나 전환시키는 방법을 청구하고 있다. 나아가, 알츠하이머 질병의 진행을 전개하거나 촉진하는 위험을 증가시키는 제제의 확인방법과 Aβ42 강하제를 전개하고 확인하기 위한 방법 및 재료를 개시하고 있다. 이에 대해서는 인도메타신(indomethacin)과 플루페나민산(flufenamic acid) 유도체와 관련된 예가 있으나, 플러비프로펜 유도체(flurbiprofen derivatives)에 관련된 예는 없는 것으로 보고되고 있다.
잔첸 등의 J. Neurosci 2002; 22:2246~2254 문헌에는 질산 산화물을 배출할 수 있는 플러비프로펜 유도체가 기재되어 있다. 이 문헌은 베타-아밀로이드 퇴적물(β-amyloid deposits)을 세척하는데 있어, 다른 NSAIDs 보다도 플러비프로펜 유도체가 보다 효과적이라는 내용이 기술되어 있다. 그러나 Aβ42 강하선택작용(lowering selective activity)에 관한 언급은 전혀 없다.
계류중인 국제특허출원 PCT/EP2004/001569호에는, 출원인으로부터 1-페닐알칸카복실산(phenylalkanecarboxylic acid)과 이들의 기능성 유도체, 예컨데 에스테르, 아미드(amides), 설폰아미드(sulfonamides), 그리고 시클로옥시게나제 효소(cyclooxygenase enzymes) 상에서 보다도 펩티드 Aβ42상에서의 보다 선택적이고 보다 잠재적인 억제작용이 부여되는 화합물로서 바이오이소스터(bioisosters)가 청구되어 있다.
그 반면, 알츠하이머 질병과 같은 C.N.S. 질병을 처리하는데 목적을 둔 약물은, 이들의 치료활동을 효과적으로 이끌 수 있도록 하기 위해, 혈액-두뇌장해(blood-brain barrier)를 뛰어넘을 필요가 있다. 카복실산과 이들의 유도체와 같은 극성을 가진 약물(polar drug)의 C.N.S.에서의 통과 및 분배는 상기 장해물의 존재로 인해 강하게 제한된다.
따라서, 운반체 분자(carrier molecules)를, 보다 효과적으로 혈액-두뇌 장해물을 건너뛸 수 있는 프로드러그(pro-drugs)로서의 역할을 하고, 다음 두뇌 안에서 분포되도록 분자의 활성적인 일부를 원위치로 분리(releasing) 또는 원위치로 되돌려 배출되도록 하는 역할을 하는 신규의 화합물을 얻기 위해, 상기 1-페닐알칸카복실산(1-phenylalkanecarboxylic acid)에 연결시키는 것은 매우 효과적이고 유익하다.
(발명의 요약)
본 발명은 신규의 1-페닐알칸카복실산(1-phenylalkanecarboxylic acid)의 유도체(derivatives), 그 약제조성물(pharmaceutical compositions), 이들의 제조방법 및 신경독 펩티드 Aβ42, 특히 알츠하이머 질병의 증가되는 생성과 연결되는 신경퇴행성 질병(neurodegnerative diseases)의 치료용 또는 예방용 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 1-페닐알칸카복실산의 유도체에 관한 것이다. 여기에서 카복실 그룹은 두뇌(brain) 내에서의 혈액-두뇌 장해물의 통과와 활성성분(active moiety)의 분배(distribution)를 허용하는 잔류물(residue)에 연결되어 있다. 본 발명의 일실시예에서, 상기 잔류물은 알파-아미노산(alpha-amino acid)의 아미드(amide)와 그중에서도 글리신아미드(glycinamide)로 대표된다.
(발명의 상세한 설명)
본 발명은 다음의 일반식 (Ⅰ)으로 이루어지는 화합물에 직결된다;
Figure 112006097626561-pct00001
여기에서,
B는 H 또는 알파-아미노산의 측쇄 또는 측부체인(side chain);
R과 R1은 동일하고 선상 또는 분지된 C1-C4 알킬(linear or branched C1-C4 alkyl);
또는 이들이 연결되는 탄소원자를 가진 3~6 탄소원자환(carbon atoms ring)을 형성한다;
R2는 H, CF3, OCF3 또는 F, Cl, Br, I로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 그중에서도 불소(fluorine)로 이루어지는 할로겐(halogen)
Ar은 하나 이상의 그룹 R3로 치환되는 페닐(phenyl)이고 여기에서 R3는 다음으로 나타난다:
- 전술한 할로겐; CF3; 하나 이상의 C1-C4 알킬 및/또는 옥소그룹(oxo groups)으로 선택 치환된 C3-C8 시클로알킬(cycloalkyl); CH=CH2; NO2; CH2OH; CN; 메틸렌디옥시(methylenedioxy); 에틸렌디옥시(ethylenedioxy);
- 다음의 그룹중 하나 이상 선택적으로 치환되는 페닐(phenyl):
전술한 할로겐; CF3, OCF3, OH; 선상(linear) 또는 분지된(branched) C1-C4 알킬; 4개 이상의 탄소원자와 1개 이상의 헤테로원자(heteroatom)를 가진 포화된 헤테로사이클(saturated heterocycle); 하나 이상의 선상 또는 분지된 C1-C4 알킬그룹, CF3 및/또는 OH로 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬(cycloalkyl);
- OR4 또는 NHCOR4, 여기에서 R4는 CF3, 선상 또는 분지된 C2-C6 알케닐 또는 알키닐(alkynyl); 벤질(benzyl); 전술한 할로겐, CF3, OCF3, OH, 선상 또는 분지된 C1-C4 알킬로 이루어지는 그룹중에서 하나 이상으로 선택치환된 페닐(phenyl): 4개 이상의 탄소원자와 1개 이상의 헤테로원자를 가진 포화된 헤테로사이클; 하나 이상의 선상 또는 분지된 C1-C4 알킬그룹, CF3 및/또는 OH로 선택치환된 C3-C8 시클로알킬(cycloalkyl);
- SR5, SO2R5 또는 COR5, 여기에서 R5는 선상 또는 분지된 C1-C6 알킬; 또는 Ar은 피롤(pyrrole), 피라졸(pyrazole), 푸란(furan), 치오펜(thiophene), 인돌(indole), 이소인돌(isoindole), 벤조푸란(benzofuran), 벤조치오펜(benzothiophene), 이미다졸(imidazole), 옥사졸(oxazole), 이속사졸(isoxazole), 치아졸(thiazole), 벤조이미다졸(benzoimidazole), 벤조옥사졸(benzooxazole), 벤조치아졸(benzothiazole), 피리미딘(pyrimidine), 피라진(pyrazine), 퀴놀리논(quinoline), 이소퀴놀린(isoquinoline), 퀴나졸린(quinazoline), 퀴녹설린(quinoxaline), 디벤조푸란(dibenzofuran), 디벤조치오펜(dibenzothiophene), 치안트렌(thianthrene), 카바졸(carbazole), 피리다진(pyridazine), 시놀린(cinnoline), 프탈라진(phthalazine), 1,5-나프치리딘(naphthiridine), 1,3-디옥솔(dioxole), 1,3-벤조디옥솔(benzodioxole)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 헤테로사이클로 되고, 이 헤테로사이클은 전술한 바와 같이 하나 이상 그룹 R3로 선택치환된다.
본 발명의 대표적인 알파-아미노산의 아미드(amides)는 글리시아미드(glyciamide), 알라닐아미드(alanylamide), 세리나미드(serinamide), 발리나미드(valinamide)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 특히 좌선성(levo form)으로 이루어진다. 바람직한 아미드는 글리시나미드(H2NCH2CONH2)이다.
바람직한 화합물의 제 1 그룹은 다음과 같다 :
B는 H;
R과 R1은 3개의 탄소원자환(carbon atoms ring)을 형성한다;
R2는 불소(fluorine);
Ar은 전술한 페닐(phenyl)이다.
바람직한 화합물의 제 2 그룹은 다음과 같다 :
B는 H;
R과 R1은 모두 메틸(methyl);
R2는 불소(fluorine);
Ar은 전술한 페닐
바람직한 화합물의 제 3 그룹은 다음과 같다 :
B는 H;
R과 R1은 3개의 탄소원자환을 형성한다.
R2는 불소;
Ar은 전술한 헤테로사이클(heterocycle)
바람직한 화합물의 제 4 그룹은 다음과 같다 :
B는 H;
R과 R1은 모두 메틸;
R2는 불소;
Ar은 전술한 헤테로사이클
본 발명은 또한 에난티오머(enantiomers), 금속 및 유기염(organic salts)과 기타 다른 약학상으로 수용 가능한 에스테르(esters)를 포함한다.
본 발명의 목적은 또한, 알츠하이머 질환과 같은 신경독펩티드 Aβ42의 생성증가와 연결되는 신경퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 전술한 화합물의 이용에 있다.
본 발명의 또 한가지 목적은, 고상 또는 액상의 약제조성물(solid or liquid pharmaceutical compositions), 특히 그중에서도 경구사용(oral use) 조성물로서, 약학적으로 수용 가능한 부형제(excipients) 및/또는 운반자(vehicle)의 혼합물에서, 한가지 이상의 식(Ⅰ)으로 되는 화합물로 구성되는 것, 예컨데 레밍톤의 약학사이언스핸드북, ⅩⅤⅡ 발행., 맥 퍼브(Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, ⅩⅤⅡ Ed., Mack Pub.), 미국 뉴욕의 문헌에서 기재되어 있는 실시예상의 화합물로 구성되는 고상 또는 액상의 약제조성물을 제공하는데 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 식(Ⅱ)의 산의 변환으로 되는 알려진 문헌상의 방법에 따라 제조 가능하다.
Figure 112006097626561-pct00002
여기에서 R, R1, R2 및 Ar은 전술한 바와 같이, 대응되는 아실염화물(acyl chloride)로 되고, 이어서 적절한 알파-아미노산의 아미드와 반응한 것이다.
또한, 상기 화합물은 디시클로헥실카보디이미드(dycyclohexylcarbodiimide : DDC), 폴리머 지지된 DDC(polymer supported-DDC), 또는 N, N′카보닐디이미다졸(N, N′carbonyldiimidazole)과 같은 커플링제(coupling agent)의 존재하에 적절한 알파-아미노산의 아미드로 식(Ⅱ)의 산과의 직접반응으로 제조되거나 또는 트리에틸알루미늄(trimethylaluminium)과 반응하여 원위치에서 형성되는 화합물로 대응되는 에스테르(corresponding ester)를 처리하거나 하여 제조된다.
식(Ⅱ)의 산은 계류중인 국제특허 PCT/EP2004/001596에 기재되어 있는 바에 의해 제조 가능하다.
실시예
다음에 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해 실시예에 의거 설명한다.
1-[2- 플루오로 ( fluoro )-4′-[[4-( 트리플루오로메틸 )-시클로헥실( cyclohexyl )]옥시( oxy )]-1,1′-비페닐( biphenyl )-4- yl ]-시클로프로판카복실산( cyclopropanecarboxylic acid )의 글리시나미드 ( glycinamide ) 제조
1-(2-플루오로-4′-히드록시-비페닐-4-(yl)-시클로프로판카복실산의 제조
디옥산(dioxane)(30㎖)에서의 K2CO3(447㎎, 3.2 mmols)과 물(3㎖)의 용액에 250㎎의 1-(4-브로모(bromo)-3-플루오로-페닐)-시클로프로판카복실산(1.0 mmole)과 265㎎의 히드록시페닐보론산(hydroxyphenylboronic acid)(1.9 mmoles)을 교반하면서 첨가하였다. 질소분위기하에서, 39㎎의 [1,1′-비스(디페닐포스피노:diphenylphosphino) 페로센(ferrocene)]디클로로팔라듐(dichloropalladium : PdCl2-DPPF)을 첨가하였다. 그 결과 생긴 혼합물을 65℃에서 1시간동안 가열한 다음, 10% w/v HCl 용액을 주가하여 급냉하였다(quenched).
에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 담그고 증발시켜 조제생성물(crude product)을 얻었다. 이를 에틸아세테이트/헥산(hexane)으로부터 결정화시켜 1-(2-플루오로-4′-히드록시-비페닐-4-일(yl)]-시클로프로판카복실산을 만들었다. 회수율 85%였다.
1-[2- 플루오로 -4′-(4- 트리플루오로메틸 ( trifluoromethyl )-시클로헥실옥시( cyclohexyloxy )]-비페닐( biphenyl )-4-일( yl )]-시클로프로판카복실산( cyclopropane carboxylic acid )의 제조
디에틸 아조디카복실산염(Diethyl azodicarboxylate) 370μL, 2.4mmol을 200㎎의 1-(2-플루오로-4′-히드록시-비페닐-4-일(yl)]-시클로프로판카복실산(0.8 mmoles)과, 트리페닐포스핀(triphenyl phosphine) 623㎎, 2.4 mmoles과, 그리고 건조된 THF(3㎖)에서의 4-트리플루오로메틸 시클로헥사놀(trifluoromethyl cyclohexanol) 400㎎, 2.4 mmoles 용액에 0℃에서 질소분위기하에서 가하였다. 그 결과 생기는 맑은 오렌지색 용액을 밤새도록 교반하면서 놓아두었다가 물로 냉각하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 이 유기 상(organic phase)으로 된 것을 10% w/v HCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피(chromatography)에 의한 순수화 또는 정화를 메틸렌염화물 : 메타놀 98:2 v/v의 비율로 용리 또는 추출하여 1-[2-플루오로-4′-(4-트리플루오로메틸-시클로헥실옥시)-비페닐-4-일(yl)]-시클로프로판카복실산을 백색고체로 공급하였다.
회수율 : 26%
HPLC 순도(254㎚) : 98%
1-[2- 플루오로 -4′-(4- 트리플루오로메틸 - 시클로헥실옥시 )-비페닐-4-일( yl )]-시 클로프로판카복실산 의 글리신아미드(glycinamide)의 제조
옥살릴 염화물(oxalyl chloride) 530μL, 6.0 mmols을 5㎖의 메틸렌염화물(methylene chloride)에서 1-[2-플루오로-4′-(4-트리플루오로메틸 - 시클로헥실옥시(cyclohexyloxy)) - 비페닐] - 4 - 일(yl)] - 시클로프로판카복실산(480㎎, 1.0 mmoles) 용액에 적하하여 질소분위기하에서 첨가하였다. 그 결과 만들어진 용액을 상온에서 2시간동안 교반한 다음, 건조되게 증발시키고 메틸렌 염화물에 재 용해하였다. 글리신아미드 염화수소(133㎎, 1.3 mmoles)와 트리에틸아민(triethylamine)(3㎖)의 현탁물을 5㎖의 메틸렌염화물에서 용액에 첨가하고, 그 결과 얻어지는 혼합물을 2시간동안 상온에서 교반하였다. 물을 가한 다음, 유기 상(organic phase)을 2N K2CO3 용액과 소금물(brine)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조, 증발시켰다. 얻어진 고체를 크로마토그라피로 정화시켜 순도를 높였다. 에틸아세테이트/석유에테르(petroleum ether)로부터 재 결정화된 후 백색고체가 얻어졌다.
HPLC 순도(254㎚) : 98%
MS(ESI+) : 479.2(MH+)
1HNMR(CDCl3) : 7.47(dd, 2H); 7.43(dd, 1H); 7.25(dd, 1H); 7.19(dd, 1H); 6.97(dd, 2H); 6.05(t, 1H); 5.94(s, 1H); 5.34(s, 1H); 4.23(m, 1H); 3.88(d, 2H); 2.35~2.25(m, 2H); 2.15~2.01(m, 3H); 1.64(m, 2H); 1.48(dd, 4H); 1.14(m, 2H).
여기에서 dd=이중항들의 이중항(doublet); t=삼중항(triplet); d=이중항; s=단일항(singlet); m=다중항(multiplet)

Claims (11)

  1. 일반식(Ⅰ)으로 되는 화합물(Compounds)
    Figure 112011101589763-pct00004
    여기에서,
    B는 H;
    R과 R1은 동일하고 선상(linear) 또는 분지된(branched) C1-C4 알킬(alkyl)이거나;
    또는 이들이 연결되는 탄소원자를 가진 3~6 탄소원자환(carbon atoms ring)을 형성하며;
    R2는 불소(fluorine)
    Ar은 하나 이상의 그룹 R3로 치환되는 페닐(phenyl)이고 여기에서 R3는 다음으로 나타난다;
    - F, Cl, Br 및 I로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 할로겐; CF3; 하나 이상의 C1-C4 알킬 및/또는 옥소그룹(oxo groups)으로 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬(cycloalkyl);
    CH=CH2; NO2; CH2OH; CN; 메틸렌디옥시(methylenedioxy); 에틸렌디옥시(ethylenedioxy);
    - 다음의 그룹중 하나 이상 선택적으로 치환되는 페닐(phenyl);
    전술한 할로겐; CF3, OCF3, OH; 선상(linear) 또는 분지된(branched) C1-C4 알킬; 하나 이상의 선상 또는 분지된 C1-C4 알킬그룹, CF3 및/또는 OH로 선택적으로 치환된 C3-C8 시클로알킬(cycloalkyl);
    - OR4 또는 NHCOR4, 여기에서 R4는 CF3, 선상 또는 분지된 C2-C6 알케닐 또는 알키닐(alkynyl); 벤질(benzyl); 다음의 그룹중 하나 이상으로 선택치환된 페닐(phenyl): 전술한 할로겐(halogen), CF3, OCF3, OH, 선상 또는 분지된 C1-C4 알킬; 하나 이상의 선상 또는 분지된 C1-C4 알킬그룹, CF3 및/또는 OH로 선택치환된 C3-C8 시클로알킬(cycloalkyl);
    - SR5, SO2R5 또는 COR5, 여기에서 R5는 선상 또는 분지된 C1-C6 알킬.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 상기 B는 H이고, R과 R1은 3개의 탄소원자환(carbon atoms ring)을 형성하며; R2는 불소(fluorine); Ar은 상기 청구항 1에서 정의되어 있는 페닐(phenyl)로 되는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 B는 H이고, R과 R1은 모두 CH3로 되며; R2는 불소; Ar은 상기 청구항 1에서 정의되어 있는 페닐로 되는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 B는 H이고, R과 R1은 3개의 탄소원자환을 형성하며; R2는 불소; Ar은 상기 청구항 1에서 정의되어 있는 헤테로사이클(heterocycle)로 되는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 B는 H이고, R과 R1은 모두 CH3이며; R2는 불소; Ar은 청구항 1에서 정의되어 있는 헤테로사이클로 되는 화합물.
  7. 제 1항, 제 3항, 제 4항, 제 5항 및 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 약물(medicaments)로 되는 화합물.
  8. 약학적으로 수용 가능한 운반체(pharmaceutically acceptable vehicles) 및/또는 부형제(excipients)를 가진 혼합물에서 상기 청구항 1에서 청구된 식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 신경독 펩티드(neurotoxic peptide) Aβ42의 증가되는 생성과 연결되는 신경퇴행성 질환(neurodegenerative diseases)의 치료용 약제조성물(pharmaceutical compositions).
  9. 제 8항에 있어서, 상기 조성물은 경구투여(oral administration)로 복용되는 신경독 펩티드(neurotoxic peptide) Aβ42의 증가되는 생성과 연결되는 신경퇴행성 질환(neurodegenerative diseases)의 치료용 약제조성물.
  10. 제 8항에 있어서, 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease) 치료용인 것을 특징으로 하는 신경독 펩티드(neurotoxic peptide) Aβ42의 증가되는 생성과 연결되는 신경퇴행성 질환(neurodegenerative diseases)의 치료용 약제조성물.
  11. 삭제
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