CN1968686B - 脒腙盐、组合物、制备方法和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有诸如Semapimod的脒腙化合物的药物可接受的盐。本发明还涉及包含所述盐的药物可接受的组合物及其应用方法。

Description

脒腙盐、组合物、制备方法和使用方法
交叉引用的相关申请
本申请要求了2004年6月25日提交的序号为60/582,532号的美国临时申请和2004年8月17日提交的序号为60/601,992号的美国临时申请，在此将每个临时申请的全部内容引入作为参考。
发明背景
发明领域
本发明涉及药理学领域。一方面，本发明涉及脒腙化合物的改良盐。另一方面，发明涉及含有该脒腙化合物的改良盐的药物组合物的制剂。该脒腙盐可用于预防或治疗方案，或用于鉴别产生有效药物的侯选化合物，该有效药物在水中或中性溶液中具有增加的或调节的溶解性以增强或调节生物利用度。
相关技术
D’Souza的第2004/0043079号美国专利申请出版物涉及作为药物的输送载体的微囊化。在其中一个实施方案中公开了脒腙化合物Semapimod。
Giordano等人的第2003/0134904号美国专利申请出版物涉及用于抑制RNase P活性的脒腙化合物
Bevec等人的第2003/0203969号美国专利申请出版物涉及药物活性的芳香脒腙化合物。
Bianchi等人的第2002/0028851号美国专利申请出版物涉及脒腙化合物及其在治疗炎性疾病状态中的用途。
Tracey等人的第6,673,777号及第6,143,728号美国专利涉及脒腙化合物及其在治疗与T细胞活化相关的疾病中的用途。
Bianchi等人的第6,248,787；6,180,676；6,022,900；6,008,255；5,859,062；5,854,289；5,849,794；5,753,684；5,750,573；和5,599,984号美国专利涉及脒腙化合物及其在治疗炎性疾病状态中的用途。
为了所有目的在此将引用的全部参考文献引入作为参考
技术背景
对于具有公认活性的药物化合物或是对于药物候选化合物，在分析化合物或者达到显著的生物利用度之前在溶液中的溶解性几乎总是必需的。因为高溶解度使分子药理学筛选以及生物分布变得容易，所以期望在水中或某些水溶液或中性溶液中的溶解性。
当化合物在H2O或其它中性介质中可溶时，涉及诸如受体结合、酶抑制和细胞培养等体外研究以及与离体器官有关的研究均可顺利进行。当对非常难溶于水的物质进行体外分析测试时，获得其水溶性的常规操作为使用有机溶剂(DMSO、聚乙二醇、乙醇等)制备溶液，随后进行多种水稀释法。采用这种方法，总存在着化合物在稀释过程中沉淀出来的可能性。此外，如果沉淀不明显或者该沉淀容易粘附在测试容器的壁上则可以完全不考虑任何沉淀。
大多数有机酸或碱仅在水中溶解性差，然而许多相应的盐使药物在H2O中被离子化因而使其溶于水。溶于水的盐类也非常适于制备成可注射的无菌水溶液。同样，包含在诸如速释片或速释硬胶囊等固体剂型中的有效成分的快速溶出也依赖于该药物的水溶性。
当考虑体内测试时，在H2O中的溶解性使需要肠胃外给药的所有研究变的容易。在药代动力学中，在与静脉内给药量相比较之前，需要可靠地测定通过口服给药的绝对生物利用度，因为通过肠胃外途径进入系统的剂量是精确的已知参考。在毒性研究中水溶性是特别重要的，其中化合物在动物体内的消化性会产生关于不可溶的化合物是有毒的还是只是不完全吸收的不确定性。
在治疗水平上，主要关注于寻找水溶性药物是在于该溶解性为静脉内给药提供了可能性。药物的水溶性在急救治疗的药物中特别重要，所述药物的水溶性允许在非常短的时间内达到治疗的血浆水平。当患者在手术中或者一些紧急情况下不能以其它方式给药时，静脉内给药经常是惟一可利用的途径。同样，水溶性对于多种类型的药物剂型也是必需的。除了肠胃外注射或输注以外，水溶性对于产生用于眼内或鼻内给药的水滴剂或口服给药的水性糖浆也是重要的。
对于药物化合物的口服服用，不能低估水溶性对于药物动力学的重要意义。特别是当口服摄入剂型的溶出步骤先于该化合物的吸收步骤时更是如此。体内溶出步骤经常是药物吸收的限速步骤。此外，由于其易于被肾脏清除，事实上，高水溶性的药物比低水溶性的药物的毒性更低。它们具有较小的在生物体内蓄积的趋势，因此避免了对肝脏的超负荷。
在上述专利文献中以报导了复杂的脒腙。例如，上文所列的Bianchi等人的第，599,984号美国专利公开了具有一定水溶解度的复杂脒腙化合物的盐酸盐。然而，溶解时与一些盐酸盐相关的高度酸性可引起细胞损伤且是静脉炎的公认来源。Stranz等人Int.J Pharm.Compounding(2002)，v.6，n.3，pp.216-220。因此，在本领域内需要开发脒腙化合物的盐，特别是具有高水溶性和低的因所述盐溶解时在溶液中的酸性引起的细胞损伤可能性的复杂脒腙化合物的盐。
发明概述
本发明的一个实施方案提供了药物可接受的盐，其含有为至少一种药物可接受酸的盐形式的如下化合物：
Figure S05820239420061222D000031
所述的酸选自具有下列通式的化合物：
Figure S05820239420061222D000041
其中每个C*独立地表示可以是D或者L对映异构体构型中的潜在的手性碳。
其中每个R独立地为未取代的或取代的，并选自Y-、Y-O-、Y-S-、Y-SO2-、(Y)2-N-SO2-、Y-(C＝O)-、Y-(C＝O)-O-、YO-(C＝O)-、(Y)2-N-、Y-(C＝O)-(Y-N)-、(Y-(C＝O))2-N-、Y-(SO2)-(Y-N)-或(Y-(SO2))2-N-；每个Y独立地选自氢、羧基、卤代、羟基、硫羟基、硝基、胺、NC-、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环炔基、(C1-C6)烃氧基、(C5-C7)芳基、(C3-C5)杂芳基和(C3-C5)杂环；其中每一上述的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环炔基、(C1-C6)烃氧基、(C5-C7)芳基、(C3-C5)杂芳基和(C3-C5)杂环取代基可以是取代的或未取代的；
其中两个独立选择的含烷基基团Y可以与和它们相连的任意氮原子一起以形成3至12元的环、杂环或杂芳环；
以及其中在具有通式VII的化合物中，L为选自如下的二基部分：(C1-C20)烷基、(C3-C20)环烷基、(C2-C20)烯基、(C3-C20)环烯基、(C2-C20)炔基、(C3-C20)环炔基、(C1-C20)烃氧基/烃硫基、(C3-C20)芳基、(C3-C15)杂芳基、(C3-C15)杂环和(C3-C20)环烷基；其中每一上述的(C1-C20)烷基、(C3-C20)环烷基、(C2-C20)烯基、(C3-C20)环烯基、(C2-C20)炔基、(C3-C20)环炔基、(C1-C20)烃氧基/烃硫基、(C3-C20)芳基、(C3-C15)杂芳基、(C3-C15)杂环和(C3-C20)环烷基二基部分可以是取代的或未取代的。
本发明的另一实施方案提供了药物可接受的盐，其含有一种或多种为至少一种药物可接受酸的盐形式的具有如下通式的化合物：
其中每一X1、X2、X3和X4独立地表示H、GhyCH-、GhyCCH3-或CH3CO-，前提是X1、X2、X3和X4不能同时为H；
其中Z为一个或多个选自如下的基团：
-(A1)a-(CR2R3)x-(A2)b-；
-(A1)a-(CR2R3)x-Qm-(CR4R5)y-(A2)b-；和
-(A1)a-(CR2R3)x-Qm-(CR4R5)y-Tn-(CR6R7)z-(A2)b-；及其组合；
其中a选自0、1、2、3、4、5、6、7、8和9；
其中b选自0、1、2、3、4、5、6、7、8和9；
其中x选自0、1、2、3、4、5、6、7、8和9；
其中y选自0、1、2、3、4、5、6、7、8和9；
其中z选自0、1、2、3、4、5、6、7、8和9；
其中m选自0、1、2、3、4、5、6、7、8和9；
其中n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8和9；
其中每一A1和A2独立地选自-NR8(CO)NR9-、-(CO)NR8-、-NR8(CO)-、-NR8-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-SO2NR8-、-NR8SO2-及其盐；
其中每一Q和T独立地选自-NR10(CO)NR11-、-(CO)NR10-、-NR10(CO)-、-NR10-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-SO2NR10-、-NR10SO2-及其盐，支链或无支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的C1-C20亚烃基、饱和或不饱和的、取代或未取代的C3-C20亚环烃基、取代或未取代的C5-C25亚芳基及其组合；
其中在所述Q和/或T中的任意所述的亚烃基、亚环烃基或亚芳基中的一个或多个碳原子可以每一个独立地被选自氮、氧、硫及其组合的一个或多个杂原子代替；
以及其中当被取代时，在所述Q和/或T中的所述的每一个亚烃基、亚环烃基或亚芳基独立地被一种或多种取代基取代，该取代基选自羟基、卤代、溴代、氯代、碘代、氟代、-N3、-CN、-NC、-SH、-NO2、-NH2、(C1-C20)烷基、苯基、(C3-C20)环烷基、(C1-C20)烃氧基、(C3-C25)杂芳基、(C3-C25)杂环、(C2-C20)烯基、(C3-C20)环烯基、(C2-C20)炔基、(C5-C20)环炔基、(C5-C25)芳基、全卤代(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基-O-、苯基-O-、(C3-C20)环烷基-O-、(C3-C25)杂芳基-O-、(C3-C25)杂环-O-、(C2-C20)烯基-O-、(C3-C20)环烯基-O-、(C2-C20)炔基-O-、(C5-C20)环炔基-O-、(C5-C25)芳基-O-、全卤代(C1-C20)烷基-O-、(C1-C20)烷基-S-、苯基-S-、(C3-C20)环烷基-S-、(C3-C25)杂芳基-S-、(C3-C25)杂环-S-、(C2-C20)烯基-S-、(C3-C20)环烯基-S-、(C2-C20)炔基-S-、(C5-C20)环炔基-S-、(C5-C25)芳基-S-、全卤代(C1-C20)烷基-S-、(C1-C20)烷基-SO2-、苯基-SO2-、(C3-C20)环烷基-SO2-、(C1-C20)烃氧基-SO2-、(C3-C25)杂芳基-SO2-、(C3-C25)杂环-SO2-、(C2-C20)烯基-SO2-、(C3-C20)环烯基-SO2-、(C2-C20)炔基-SO2-、(C5-C20)环炔基-SO2-、(C5-C25)芳基-SO2-、全卤代(C1-C20)烷基-SO2-、H2N-SO2-、(C1-C20)烷基-NH-SO2-、苯基-NH-SO2-、(C3-C20)环烷基-NH-SO2-、(C1-C20)烃氧基-NH-SO2-、(C3-C25)杂芳基-NH-SO2-、(C3-C25)杂环-NH-SO2-、(C2-C20)烯基-NH-SO2-、(C3-C20)环烯基-NH-SO2-、(C2-C20)炔基-NH-SO2-、(C5-C20)环炔基-NH-SO2-、(C5-C25)芳基-NH-SO2-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-SO2-、{(C1-C20)烷基}2N-SO2-、{苯基}2N-SO2-、{(C3-C20)环烷基}2N-SO2-、{(C1-C20)烃氧基}2N-SO2-、{(C3-C25)杂芳基}2N  SO2-、{(C3-C25)杂环}2N-SO2-、{(C2-C20)烯基}2N-SO2-、{(C2-C20)炔基}2N-SO2-、{(C5-C20)环炔基}2N-SO2-、{(C5-C25)芳基}2N-SO2-、{全卤代(C1-C20)烷基}2N-SO2-、(C1-C20)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C3-C20)环烷基-SO2-NH-、(C1-C20)烃氧基-SO2-NH-、(C3-C25)杂芳基-SO2-NH-、(C3-C25)杂环-SO2-NH-、(C2-C20)烯基-SO2-NH-、(C3-C20)环烯基-SO2-NH-、(C2-C20)炔基-SO2-NH-、(C5-C20)环炔基-SO2-NH-、(C5-C25)芳基-SO2-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-SO2-NH-、(C1-C20)烷基-NH-、苯基-NH-、(C3-C20)环烷基-NH-、(C1-C20)烃氧基-NH-、(C3-C25)杂芳基-NH-、(C3-C25)杂环-NH-、(C2-C20)烯基-NH-、(C3-C20)环烯基-NH-、(C2-C20)炔基-NH-、(C5-C20)环炔基-NH-、(C5-C25)芳基-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-、{(C1-C20)烷基}2N-、{苯基}2N-、{(C3-C20)环烷基}2N-、{(C1-C20)烃氧基}2N-、{(C3-C25)杂芳基}2N-、{(C3-C25)杂环}2N-、{(C2-C20)烯基}2N-、{(C3-C20)环烯基}2N-、{(C2-C20)炔基}2N-、{(C5-C20)环炔基}2N-、{(C5-C25)芳基}2N-、{全卤代(C1-C20)烷基}2N-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-NH-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-NH-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-NH-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-NH-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-NH-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-NH-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-NH-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、苯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-{(苯基)N}-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、H2N(C＝O)-、(C1-C20)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C3-C20)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C20)烃氧基-NH-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-NH-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-NH-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-NH-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-NH-(C＝O)-、(C5-C20)环炔基-NH-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-NH-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-(C＝O)-、{(C1-C20)烷基}2N-(C＝O)-、{苯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烷基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C1-C20)烃氧基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂芳基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂环}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)烯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)炔基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C5-C20)环炔基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C5-C25)芳基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{全卤代(C1-C20)烷基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{苯基}2N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烷基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C1-C20)烃氧基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂芳基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂环}{苯基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)烯基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烯基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)炔基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C5-C20)环炔基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C5-C25)芳基}{苯基}N-(C＝O)-、{全卤代(C1-C20)烷基}{苯基}N-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-O-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-O-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-O-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-O-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-O-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-O-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-O-(C＝O)-、苯基-O-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-O-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-O-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-O-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-O-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-O-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-O-及其盐；
其中每一前述的(C1-C20)烷基、苯基、(C3-C20)环烷基、(C1-C20)烃氧基、(C3-C25)杂芳基、(C3-C25)杂环、(C2-C20)烯基、(C3-C20)环烯基、(C2-C20)炔基、(C5-C20)环炔基和(C5-C25)芳基基团(作为在所述Q和T中的所述亚烃基、亚环烃基或亚芳基上的取代基)可任意且独立地被一至四个部分取代，所述部分选自羟基、卤代、溴代、氯代、碘代、氟代、-N3、-CN、-NC、-SH、-NO2、-NH2、(C1-C20)烷基、苯基、(C3-C20)环烷基、(C1-C20)烃氧基、(C3-C25)杂芳基、(C3-C25)杂环、(C2-C20)烯基、(C3-C20)环烯基、(C2-C20)炔基、(C5-C20)环炔基、(C5-C25)芳基、全卤代(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基-O-、苯基-O-、(C3-C20)环烷基-O-、(C3-C25)杂芳基-O-、(C3-C25)杂环-O-、(C2-C20)烯基-O-、(C3-C20)环烯基-O-、(C2-C20)炔基-O-、(C5-C20)环炔基-O-、(C5-C25)芳基-O-、全卤代(C1-C20)烷基-O-、(C1-C20)烷基-S-、苯基-S-、(C3-C20)环烷基-S-、(C3-C25)杂芳基-S-、(C3-C25)杂环-S-、(C2-C20)烯基-S-、(C3-C20)环烯基-S-、(C2-C20)炔基-S-、(C5-C20)环炔基-S-、(C5-C25)芳基-S-、全卤代(C1-C20)烷基-S-、(C1-C20)烷基-SO2-、苯基-SO2-、(C3-C20)环烷基-SO2-、(C1-C20)烃氧基-SO2-、(C3-C25)杂芳基-SO2-、(C3-C25)杂环-SO2-、(C2-C20)烯基-SO2-、(C3-C20)环烯基-SO2-、(C2-C20)炔基-SO2-、(C5-C20)环炔基-SO2-、(C5-C25)芳基-SO2-、全卤代(C1-C20)烷基-SO2-、H2N-SO2-、(C1-C20)烷基-NH-SO2-、苯基-NH-SO2-、(C3-C20)环烷基-NH-SO2-、(C1-C20)烃氧基-NH-SO2-、(C3-C25)杂芳基-NH-SO2-、(C3-C25)杂环-NH-SO2-、(C2-C20)烯基-NH-SO2-、(C3-C20)环烯基-NH-SO2-、(C2-C20)炔基-NH-SO2-、(C5-C20)环炔基-NH-SO2-、(C5-C25)芳基-NH-SO2-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-SO2-、{(C1-C20)烷基}2N-SO2-、{苯基}2N-SO2-、{(C3-C20)环烷基}2N-SO2-、{(C1-C20)烃氧基}2N-SO2-、{(C3-C25)杂芳基}2N-SO2-、{(C3-C25)杂环}2N-SO2-、{(C2-C20)烯基}2N-SO2-、{(C2-C20)炔基}2N-SO2-、{(C5-C20)环炔基}2N-SO2-、{(C5-C25)芳基}2N-SO2-、{全卤代(C1-C20)烷基}2N-SO2-、(C1-C20)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH、(C3-C20)环烷基-SO2-NH-、(C1-C20)烃氧基-SO2-NH-、(C3-C25)杂芳基-SO2-NH-、(C3-C25)杂环-SO2-NH-、(C2-C20)烯基-SO2-NH-、(C3-C20)环烯基-SO2-NH-、(C2-C20)炔基-SO2-NH-、(C5-C20)环炔基-SO2-NH-、(C5-C25)芳基-SO2-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-SO2-NH-、(C1-C20)烷基-NH-、苯基-NH-、(C3-C20)环烷基-NH-、(C1-C20)烃氧基-NH-、(C3-C25)杂芳基NH-、(C3-C25)杂环-NH-、(C2-C20)烯基-NH-、(C3-C20)环烯基-NH-、(C2-C20)炔基-NH-、(C5-C20)环炔基-NH-、(C5-C25)芳基-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-、{(C1-C20)烷基}2N-、{苯基}2N-、{(C3-C20)环烷基}2N-、{(C1-C20)烃氧基}2N-、{(C3-C25)杂芳基}2N-、{(C3-C25)杂环}2N-、{(C2-C20)烯基}2N-、{(C3-C20)环烯基}2N-、{(C2-C20)炔基}2N-、{(C5-C20)环炔基}2N-、{(C5-C25)芳基}2N-、{全卤代(C1-C20)烷基}2N-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-H-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-H-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-NH-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-NH-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-NH-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-NH-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-NH-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、苯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、  (C3-C20)环烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-{(苯基)N}-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、H2N(C＝O)-、(C1-C20)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C3-C20)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C20)烃氧基-NH-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-NH-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-NH-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-NH-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-NH-(C＝O)-、(C5-C20)环炔基-NH-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-NH-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-(C＝O)-、{(C1-C20)烷基}2N-(C＝O)-、{苯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烷基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C1-C20)烃氧基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂芳基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂环}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)烯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)炔基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C5-C20)环炔基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C5-C25)芳基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{全卤代(C1-C20)烷基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{苯基}2N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烷基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C1-C20)烃氧基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂芳基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂环}{苯基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)烯基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烯基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)炔基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C5-C20)环炔基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C5-C25)芳基}{苯基}N-(C＝O)-、{全卤代(C1-C20)烷基}{苯基}N-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-O-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-O-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-O-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-O-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-O-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-O-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-O(C＝O)-、苯基-O-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-O-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-O-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-O-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-O-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-O-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-O-及其盐；以及
其中每一R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自氢、羟基、卤代、溴代、氯代、碘代、氟代、-N3、-CN、-NC、-SH、-NO2、-NH2、(C1-C20)烷基、苯基、(C3-C20)环烷基、(C1-C20)烃氧基、(C3-C25)杂芳基、(C3-C25)杂环、(C2-C20)烯基、(C3-C20)环烯基、(C2-C20)炔基、(C5-C20)环炔基、(C5-C25)芳基、全卤代(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基-O-、苯基-O-、(C3-C20)环烷基-O-、(C3-C25)杂芳基-O-、(C3-C25)杂环-O-、(C2-C20)烯基-O-、(C3-C20)环烯基-O-、(C2-C20)炔基-O-、(C5-C20)环炔基-O-、(C5-C25)芳基-O-、全卤代(C1-C20)烷基-O-、(C1-C20)烷基-S-、苯基-S-、(C3-C20)环烷基-S-、(C3-C25)杂芳基-S-、(C3-C25)杂环-S-、(C2-C20)烯基-S-、(C3-C20)环烯基-S-、(C2-C20)炔基-S-、(C5-C20)环炔基-  S-、(C5-C25)芳基-S-、全卤代(C1-C20)烷基-S-、(C1-C20)烷基-SO2-、苯基-SO2-、(C3-C20)环烷基-SO2-、(C1-C20)烃氧基-SO2-、(C3-C25)杂芳基-SO2-、(C3-C25)杂环-SO2-、(C2-C20)烯基-SO2-、(C3-C20)环烯基-SO2-、(C2-C20)炔基-SO2-、(C5-C20)环炔基-SO2-、(C5-C25)芳基-SO2-、全卤代(C1-C20)烷基-SO2-、H2N-SO2-、(C1-C20)烷基-NH-SO2-、苯基-NH-SO2-、(C3-C20)环烷基-NH-SO2-、(C1-C20)烃氧基-NH-SO2-、(C3-C25)杂芳基-NH-SO2-、(C3-C25)杂环-NH-SO2-、(C2-C20)烯基-NH-SO2-、(C3-C20)环烯基-NH-SO2-、(C2-C20)炔基-NH-SO2-、(C5-C20)环炔基-NH-SO2-、(C5-C25)芳基-NH-SO2-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-SO2-、{(C1-C20)烷基}2N-SO2-、{苯基}2N-SO2-、{(C3-C20)环烷基}2N-SO2-、{(C1-C20)烃氧基}2N-SO2-、{(C3-C25)杂芳基}2N-SO2-、{(C3-C25)杂环}2N-SO2-、{(C2-C20)烯基}2N-SO2-、{(C2-C20)炔基}2N-SO2-、{(C5-C20)环炔基}2N-SO2-、{(C5-C25)芳基}2N-SO2-、{全卤代(C1-C20)烷基}2N-SO2-、(C1-C20)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C3-C20)环烷基-SO2-NH-、(C1-C20)烃氧基-SO2-NH-、(C3-C25)杂芳基-SO2-NH-、(C3-C25)杂环-SO2-NH-、(C2-C20)烯基-SO2-NH-、(C3-C20)环烯基-SO2-NH-、(C2-C20)炔基-SO2-NH-、(C5-C20)环炔基-SO2-NH-、(C5-C25)芳基-SO2-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-SO2-NH-、(C1-C20)烷基-NH-、苯基-NH-、(C3-C20)环烷基-NH-、(C1-C20)烃氧基-NH-、(C3-C25)杂芳基-NH-、(C3-C25)杂环-NH-、(C2-C20)烯基-NH-、(C3-C20)环烯基-NH-、(C2-C20)炔基-NH-、(C5-C20)环炔基-NH-、(C5-C25)芳基-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-、{(C1-C20)烷基}2N-、{苯基}2N-、{(C3-C20)环烷基}2N-、{(C1-C20)烃氧基}2N-、{(C3-C25)杂芳基}2N-、{(C3-C25)杂环}2N-、{(C2-C20)烯基}2N-、{(C3-C20)环烯基}2N-、{(C2-C20)炔基}2N-、{(C5-C20)环炔基}2N-、{(C5-C25)芳基}2N-、{全卤代(C1-C20)烷基}2N-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C20)烃氧基-(C-O)-NH-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-NH-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-NH-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-NH-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-NH-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-NH-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-NH-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)NH-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、苯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-{(苯基)N}-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、H2N(C＝O)-、(C1-C20)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C3-C20)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C20)烃氧基-NH-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-NH-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-NH-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-NH-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-NH-(C＝O)-、(C5-C20)环炔基-NH-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-NH-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-(C＝O)-、{(C1-C20)烷基}2N-(C＝O)-、{苯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烷基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C1-C20)烃氧基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂芳基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂环}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)烯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)炔基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C5-C20)环炔基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C5-C25)芳基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{全卤代(C1-C20)烷基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{苯基}2N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烷基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C1-C20)烃氧基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂芳基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂环}{苯基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)烯基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烯基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)炔基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C5-C20)环炔基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C5-C25)芳基}{苯基}N-(C＝O)-、{全卤代(C1-C20)烷基}{苯基}N-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-O-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-O-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-O-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-O-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-O-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-O-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-O-(C＝O)-、苯基-O-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-O-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-O-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-O-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-O-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-O-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-O-及其盐；
其中每一前述的(C1-C20)烷基、苯基、(C3-C20)环烷基、(C1-C20)烃氧基、(C3-C25)杂芳基、(C3-C25)杂环、(C2-C20)烯基、(C3-C20)环烯基、(C2-C20)炔基、(C5-C20)环炔基和(C5-C25)芳基基团(所述R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11基团中的)可任意且独立地被一至四个部分取代，所述部分选自羟基、卤代、溴代、氯代、碘代、氟代、-N3、-CN、-NC、-SH、-NO2、-NH2、(C1-C20)烷基、苯基、(C3-C20)环烷基、(C1-C20)烃氧基、(C3-C25)杂芳基、(C3-C25)杂环、(C2-C20)烯基、(C3-C20)环烯基、(C2-C20)炔基、(C5-C20)环炔基、(C5-C25)芳基、全卤代(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基-O-、苯基-O-、(C3-C20)环烷基-O-、(C3-C25)杂芳基-O-、(C3-C25)杂环-O-、(C2-C20)烯基-O-、(C3-C20)环烯基O-、(C2-C20)炔基-O-、(C5-C20)环炔基-O-、(C5-C25)芳基-O-、全卤代(C1-C20)烷基-O-、(C1-C20)烷基-S-、苯基-S-、(C3-C20)环烷基-S-、(C3-C25)杂芳基-S-、(C3-C25)杂环-S-、(C2-C20)烯基-S-、(C3-C20)环烯基-S-、(C2-C20)炔基-S-、(C5-C20)环炔基-S-、(C5-C25)芳基-S-、全卤代(C1-C20)烷基-S-、(C1-C20)烷基-SO2-、苯基-SO2-、(C3-C20)环烷基-SO2-、(C1-C20)烃氧基-SO2-、(C3-C25)杂芳基-SO2-、(C3-C25)杂环-SO2-、(C2-C20)烯基-SO2-、(C3-C20)环烯基-SO2-、(C2-C20)炔基-SO2-、(C5-C20)环炔基-SO2-、(C5-C25)芳基-SO2-、全卤代(C1-C20)烷基-SO2-、H2N-SO2-、(C1-C20)烷基-NH-SO2-、苯基-NH-SO2-、(C3-C20)环烷基-NH-SO2-、(C1-C20)烃氧基-NH-SO2-、(C3-C25)杂芳基-NH-SO2-、(C3-C25)杂环-NH-SO2-、(C2-C20)烯基-NH-SO2-、(C3-C20)环烯基-NH-SO2-、(C2-C20)炔基-NH-SO2-、(C5-C20)环炔基-NH-SO2-、(C5-C25)芳基-NH SO2-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-SO2-、{(C1-C20)烷基}2N-SO2-、{苯基}2N-SO2-、{(C3-C20)环烷基}2N-SO2-、{(C1-C20)烃氧基}2N-SO2-、{(C3-C25)杂芳基}2N-SO2-、{(C3-C25)杂环}2N-SO2-、{(C2-C20)烯基}2N-SO2-、{(C2-C20)炔基}2N-SO2-、{(C5-C20)环炔基}2N-SO2-、{(C5-C25)芳基}2N-SO2-、{全卤代(C1-C20)烷基}2N-SO2-、(C1-C20)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C3-C20)环烷基-SO2-NH-、(C1-C20)烃氧基-SO2-NH-、(C3-C25)杂芳基-SO2-NH-、(C3-C25)杂环-SO2-NH-、(C2-C20)烯基-SO2-NH-、(C3-C20)环烯基-SO2-NH-、(C2-C20)炔基-SO2-NH-、(C5-C20)环炔基-SO2-NH-、(C5-C25)芳基-SO2-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-SO2-NH-、(C1-C20)烷基-NH-、苯基-NH-、(C3-C20)环烷基-NH-、(C1-C20)烃氧基-NH-、(C3-C25)杂芳基-NH-、(C3-C25)杂环-NH-、(C2-C20)烯基-NH-、(C3-C20)环烯基-NH、(C2-C20)炔基-NH-、(C5-C20)环炔基-NH-、(C5-C25)芳基-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-、{(C1-C20)烷基}2N-、{苯基}2N-、{(C3-C20)环烷基}2N-、{(C1-C20)烃氧基}2N-、{(C3-C25)杂芳基}2N-、{(C3-C25)杂环}2N-、{(C2-C20)烯基}2N-、{(C3-C20)环烯基}2N-、{(C2-C20)炔基}2N-、{(C5-C20)环炔基}2N-、{(C5-C25)芳基}2N-、{全卤代(C1-C20)烷基}2N-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-NH-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-NH-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-NH-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-NH-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-NH-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-NH-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-NH-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、苯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-{(苯基)N}-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、H2N(C＝O)-、(C1-C20)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C3-C20)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C20)烃氧基-NH-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-NH-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-NH-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-NH-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-NH-(C＝O)-、(C5-C20)环炔基-NH-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-NH-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-(C＝O)-、{(C1-C20)烷基}2N-(C＝O)-、{苯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烷基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C1-C20)烃氧基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂芳基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂环}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)烯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)炔基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C5-C20)环炔基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C5-C25)芳基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{全卤代(C1-C20)烷基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{苯基}2N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烷基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C1-C20)烃氧基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂芳基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂环}{苯基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)烯基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烯基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)炔基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C5-C20)环炔基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C5-C25)芳基}{苯基}N-(C＝O)-、{全卤代(C1-C20)烷基}{苯基}N-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-C＝O)-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-O-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-O-(C-O)-、(C2-C20)烯基-O-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-O-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-O-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-O-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-O-(C＝O)-、苯基-O-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-O-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-O-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-O-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-O-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-O-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-O-及其盐；
以及其中两个独立选择的含烷基基团R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11可与和它们相连的任何原子一起以形成3元至40元的环、杂环和杂芳环；
所述药物可接受酸选自具有如下通式的化合物：
Figure S05820239420061222D000191
其中每个C*独立地表示可以是D或者L对映异构体构型中的潜在的手性碳。
其中每个R独立地为未取代的或取代的，并选自Y-、Y-O-、Y-S-、Y-SO2-、(Y)2-N-SO2-、Y-(C＝O)-、Y-(C＝O)-O-、YO-(C＝O)-、(Y)2-N-、Y-(C＝O)-(Y-N)-、(Y-(C＝O))2-N-、Y-(SO2)-(Y-N)-或(Y-(SO2))2-N-；每个Y独立地选自氢、羧基、卤代、羟基、硫羟基、硝基、胺、NC-、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环炔基、(C1-C6)烃氧基、(C5-C7)芳基、(C3-C5)杂芳基和(C3-C5)杂环；其中每一上述的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环炔基、(C1-C6)烃氧基、(C5-C7)芳基、(C3-C5)杂芳基和(C3-C5)杂环取代基可以是取代的或未取代的；
其中两个独立选择的含烷基基团Y可以与和它们相连的任意氮原子一起形成3至12元的环、杂环或杂芳环；
以及其中在具有通式VII的化合物中，L为选自如下的二基部分：(C1-C20)烷基、(C3-C20)环烷基、(C2-C20)烯基、(C3-C20)环烯基、(C2-C20)炔基、(C3-C20)环炔基、(C1-C20)烃氧基/烃硫基、(C3-C20)芳基、(C3-C15)杂芳基、(C3-C15)杂环和(C3-C20)环烷基；其中每一上述的(C1-C20)烷基、(C3-C20)环烷基、(C2-C20)烯基、(C3-C20)环烯基、(C2-C20)炔基、(C3-C20)环炔基、(C1-C20)烃氧基/烃硫基、(C3-C20)芳基、(C3-C15)杂芳基、(C3-C15)杂环和(C3-C20)环烷基二基部分可以是取代的或未取代的。
本发明的另一实施方案提供了包含上述的盐和与至少一种药物可接受载体相接触的药物可接受组合物。
本发明的另一实施方案提供了方法，所述方法包括将所述盐或上述的药物可接受组合物对人给药。
发明的详细说明
已经发现某些挑选出来的酸与脒腙化合物形成盐，产生比已知的脒腙化合物的盐具有更多优点的脒腙盐。已发现这些脒腙盐具有意想不到地良好的制剂组合和溶解性优势，这使得它们特别适于制备包含含有脒腙药物的药用制剂。
因此，根据本发明，提供了含有脒腙的化合物的改良盐。在优选的实施方案中，所发明的盐涉及复杂的脒腙化合物的盐(即，含有多个脒腙部分的化合物)。在最优选的实施方案中，所述复杂的脒腙化合物为Semapimod：
Figure S05820239420061222D000211
所述Semapimod化合物(本文有时称为CNI-1493)在第5,599,984号美国专利中被Bianchi等人确定为第14号化合物。在此将其全部内容引入作为参考。
本发明还涉及本发明所述的脒腙盐的可选择的药物剂型。所述可选择的剂型包括，例如，用于口服服用的硬胶囊或快速释放片剂、用于局部应用的组合物、或用于肠胃外注射(包括但不限于皮下的或肌内的)或输注的多种溶液。另外，本发明所述的脒腙盐以改进的稳定形式为所述活性剂化合物提供了贮存能力。
本发明的其它方面涉及制备本发明所述脒腙盐的方法。
本发明的其它方面涉及使用所发明的脒腙盐在诸如筛选分析、有效性和安全性测试等多种应用和疗法或治疗中的方法。除了涉及其它方面外，这些使用方法涉及体外测试和体内测试。所发明的脒腙盐也可用于治疗方法，在该方法中脒腙化合物先前已被确定与活性剂同样有效，但是迄今为止其未确定用于增强的输送和生物利用度的改良的盐的形式。
根据一个实施方案，本发明的脒腙盐包括与羧酸化合的一种或多种脒腙化合物。用于盐结合的一种适合的羧酸包括具有以下通式(I和II)之一的化学结构：
在上述通式I和II羧酸中，C*表示可以是D或L对映异构体构型中的潜在的手性碳，以及R表示适合的取代基，例如但不限于氢(H)、或甲基(CH3)或其它烷基。范围“0-20”包括在此之间的所有值和子范围，包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20。
更特别地，在上述通式I和II羧酸中，每一R可独立地选自Y-、Y-O-、Y-S-、Y-SO2-、(Y)2-N-SO2-、Y-(C＝O)-、Y-(C＝O)-O-、YO-(C＝O)-、(Y)2-N-、Y-(C＝O)-(YN)-、(Y-(C＝O))2-N-、Y-(SO2)-(Y-N)-或(Y-(SO2))2-N-；其中两个独立选择的含烷基基团Y可以与和它们相连的任意氮原子一起以形成3至12元的环、杂环或杂芳环；且每一Y可独立地选自氢、羧基、卤代、硫羟基、硝基、胺、NC-、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环炔基、(C1-C6)烃氧基、(C5-C7)芳基、(C3-C5)杂芳基和(C3-C5)杂环；其中每一上述的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环炔基、(C1-C6)烃氧基、(C5-C7)芳基、(C3-C5)杂芳基和(C3-C5)杂环取代基可任意地被一个或多个本文所述的适合的取代基取代，例如，卤代烃基被独立地选自如下的一至十个部分取代：羧基、卤代、羟基、硫羟基、硝基、胺、NC-、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烃氧基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基。
根据另一实施方案，在所述脒腙盐中的羧酸由以下通式(III)所描述：
其中C*和每一R独立地如上述通式I和II羧酸中那样定义。在此实施方案的一方面中，所述羧酸为醋酸：
Figure S05820239420061222D000231
醋酸
根据另一实施方案，在本发明的脒腙盐中的羧酸由如下通式(IV)所描述：
Figure S05820239420061222D000232
其中C*和R如上述通式I和II羧酸中那样定义。在此实施方案的一方面中，所述羧酸为L-乳酸：
Figure S05820239420061222D000233
L-乳酸
根据另一实施方案，在本发明的脒腙盐中的羧酸由如下通式(V)所描述：
其中C*和R如上述通式I和II羧酸中那样定义。在此实施方案的一方面中，所述羧酸为L-天冬氨酸：
Figure S05820239420061222D000241
L-天冬氨酸
根据另一实施方案，在本发明的脒腙盐中的羧酸由如下通式(VI)所描述：
其中C*和R如上述通式I和II羧酸中那样定义。在此实施方案的一方面中，所述羧酸为L-谷氨酸：
L-谷氨酸
根据另一实施方案，本发明的脒腙-羧酸盐包括与羧酸化合的脒腙化合物，其中根据此实施方案，用于该盐结合的适合的羧酸为由如下通式(VII)描述的化学结构：
其中L为选自如下的二基部分：(C1-C20)烷基、(C3-C20)环烷基、(C2-C20)烯基、(C3-C20)环烯基、(C2-C20)炔基、(C3-C20)环炔基、(C1-C20)烃氧基/烃硫基、(C3-C20)芳基、(C3-C15)杂芳基、(C3-C15)杂环和(C3-C20)环烷基；其中每一上述的(C1-C20)烷基、(C3-C20)环烷基、(C2-C20)烯基、(C3-C20)环烯基、(C2-C20)炔基、(C3-C20)环炔基、(C1-C20)烃氧基/烃硫基、(C3-C20)芳基、(C3-C15)杂芳基、(C3-C15)杂环和(C3-C20)环烷基二基部分可以任意地被例如本文所定义的一个或多个适当的取代基取代，例如，卤代烃基被独立地选自如下的一至二十个部分取代：羧基、卤代、羟基、硫羟基、硝基、胺、Y或R，其中在本文中对这些术语进行了定义。
根据另一实施方案，适于所述脒腙盐的阴离子可以由下列通式之一所描述：
其中C*和R表示本文所定义的适当的取代基。上述二价阴离子的一价形式也是适合的。
在另一实施方案中，所述脒腙盐的酸形式可具有如下通式之一：
Figure S05820239420061222D000261
所述酸的一价或者二价阴离子形式也是适合的。
根据另一实施方案，在本发明的脒腙盐中的阴离子由如下通式所描述：
Figure S05820239420061222D000262
在此实施方案的一方面，所述阴离子为甲磺酸盐。
当然，上述阴离子的酸形式可如下所述：
在本文所述的化合物中，“适当的取代基”指的是不消除盐形式的活性脒腙化合物的预期活性的官能团。例如，该适当的取代基不消除所述脒腙化合物的活性。适当的取代基的示例性例子包括，但不限于卤代基团、全氟烷基基团、全氟烷氧基基团、烷基基团、烯基基团、炔基基团、羟基基团、桥氧基、巯基、烷硫基、烷氧基基团、芳基或杂芳基基团、芳基氧基或杂芳基氧基基团、芳烷基或杂芳烷基基团、芳烷氧基基团、HO-(C＝O)-基团、氨基基团、烷基氨基基团和二烷基氨基基团、氨基甲酰基基团、烷基羰基基团、烷氧基羰基基团、烷基氨基羰基基团、二烷基氨基羰基基团、芳基羰基基团、芳基氧基羰基基团、烷基磺酰基基团、芳基磺酰基基团等。也可以是取代基的组合。
本文所用的术语“亚烃基”指的是二基烃类，其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20个碳或在此之间的碳的任意子范围。所述亚烃基可以是支链的或无支链的、饱和的或不饱和的、以及未取代的或是被本文所定义的一种或多种适当的取代基取代，例如被一个或多个氟代、氯代、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C3)烷基取代。另外，在此处的任何碳原子可以任意地被诸如氮、氧或硫或其任意组合的一种或多种杂原子代替。
本文所用的术语“亚环烃基”指的是二基的环烃类，其包含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20个环碳或在此之间的碳的任意子范围。该亚环烃基可以是支链的或无支链的、饱和的或不饱和的、以及未取代的或是被本文所定义的一种或多种适当的取代基取代，例如被一个或多个氟代、氯代、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C3)烷基取代。另外，在此处的任何碳原子可以任意地被诸如氮、氧或硫或其任意组合的一种或多种杂原子代替。
本文所用的术语“亚芳基”指的是芳族的二基类，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24和25个碳及其碳的任意子范围。它们可以是未取代的或是被本文所定义的一种或多种适当的取代基取代，例如被一个或多个氟代、氯代、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C3)烷基取代。另外，在此处的任何碳原子可以任意地被诸如氮、氧或硫或其任意组合的一种或多种杂原子代替以形成杂亚芳基。
本文所用的术语“烃基”以及本文提及的其它基团(例如(C1-C20)烷基、(C1-C20)烃氧基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基和全卤代(C1-C20)烷基)中或内的烃基部分包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20个碳或在此之间的任意子范围的碳的烃基部分。它们可以是直链的或支链的(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等等)。它们可以是饱和的或由术语“烯基”或“炔基”表示的不饱和的形式。除了全卤代烃基(其完全地被一个或多个相同或不同的卤素取代)之外，所述烃基基团可以是未取代的、或是被一种或多种本文所定义的适当的取代基取代，例如，被一个或多个氟代、氯代、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C3)烷基取代。
本文所用的术语“环烃基”以及本文所提及的具有环状基团的其它部分(例如(C3-C20)环烷基、(C3-C20)环烯基、(C5-C20)环炔基)指的是具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20个环碳或者在此之间的任意子范围的碳的单环部分。它们可以是未取代的、或是被一种或多种本文所定义的适当的取代基取代，例如，被一个或多个氟代、氯代、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C3)烷基取代。
本文所用的术语“烯基”、“炔基”、“环炔基”和“环烯基”指的是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20个碳的不饱和基类(或者具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20个环碳的环状类)或具有在此之间任意子范围的碳或环碳的不饱和基类。它们可以是支链的或无支链的、以及它们可以是未取代的或是被本文所定义的一种或多种适当的取代基取代，例如，被一个或多个氟代、氯代、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C3)烷基取代。这些基团具有一个或多于一个的不饱和部位，即，一个或多个双键或三键。例如，这些部分可具有1、2、3、4或多个不饱和部位。它们的一些非限制性例子包括乙烯基、1一丙烯基、2一丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
本发明所用的术语“烃氧基”指的是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20个碳的或具有在此之间任意子范围的碳的烃基-O-基类。它们可以是未取代的或是被本文所定义的一种或多种适当的取代基取代，例如，被一个或多个氟代、氯代、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C3)烷基取代。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”包括氟代、氯代、溴代或碘代或其任意组合。
本文所用的术语“芳基”指的是具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、l5、16、17、18、19、20、21、22、23、24和25个碳及其任意子范围的碳的芳族基。这些芳基可以是未取代的或是被本文所定义的一种或多种适当的取代基取代，例如，被一个或多个氟代、氯代、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C3)烷基取代。非限制性例子包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基等等。
本文所用的术语“杂芳基”指的是芳族杂环基团，该芳族杂环基团在环中具有至少一个选自O、S和N的杂原子且具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24和25个环碳及其任意子范围的碳。所述杂原子可以单独地或以任意组合的形式存在。该杂芳基基团可以是未取代的或是被本文所定义的一种或多种适当的取代基取代，例如，被一个或多个氟代、氯代、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C3)烷基取代。可存在1、2、3、4或多个杂原子。除了所述杂原子之外，该芳基在环中可任意具有多达4个N原子。杂芳基基团的非限制性例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如，1，3-噁唑基、1，2-噁唑基)、噻唑基(例如，1，2-噻唑基、1，3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如，1，2，3-三唑基、1，2，4一三唑基)、噁二唑基(例如，1，2，3-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基等等；它们为未取代的或任意地被本文所定义的一种或多种适当的取代基取代，例如，被一个或多个氟代、氯代、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C3)烷基取代。
本文所用的术语“杂环"指的是含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、l2、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24和25个环碳及其任意子范围的碳原子和选自N、O、S或NR’的杂原子的环状基团。非限制性例子包括氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、吗啉基、噁嗪基、噁噻嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯丙噁嗪基等等。这类单环的饱和或部分饱和的环体系的实例为四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-l-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、l，3-吡唑烷-1．基、硫代吗啉基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、l，4-嗪-2-基、1，2，5-噁噻嗪-4-基等等；它们可以是未取代的或任意被本文所定义的一种或多种适当的取代基取代，例如，被一个或多个氟代、氯代、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(Cl-C3)烷基取代。R’可以是任何适合的取代基，例如为本文所定义的Y，或更优选甲基。
本文所用的术语“卤代烃基”指的是如上所述的被一个或多种卤素取代的烃基，包括但不限于氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等等；任意地还被本文所定义的一种或多种适合的取代基取代，例如被一个或多个氟代、氯代、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C3)烷基取代。
本文所用的术语“羰基”或“(C＝O)”(在诸如烷基羰基、烷基-(C＝O)-或烷氧基羰基等短语中所用的)指的是C＝O部分与诸如烷基或氨基基团(即，酰氨基基团)等另一部分的连接。烷氧基羰基氨基(即烷氧基(C＝O)-NH-)指的是烷基氨基甲酸酯基团。所述羰基在本文中还被定义为(C＝O)。烷基羰基氨基指的是诸如乙酰胺等基团。
本发明的一个优选的实施方案为盐，其中脒腙化合物与L-乳酸化合。在更优选的实施方案中，所述盐为含有多个脒腙部分的且与L-乳酸化合的脒腙化合物。在最优选的实施方案中，本发明涉及将含脒腙的化合物与L-乳酸化合的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及与其它酸化合以形成药物可接受盐的脒腙化合物，例如Semapimod。用于制备本发明所述的脒腙化合物的药物可接受的酸加成盐的酸包括那些形成无毒的酸加成盐的酸，即，含有药物可接受的阴离子的盐，例如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、二磷酸、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(即，1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))、碳酸氢盐、乙二胺四乙酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、二氢氯化物、edentate、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡庚糖酸盐(glucoheptonate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯基胂酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸化物、羟萘甲酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、溴代甲烷、硝酸甲酯、硫酸二甲酯、粘酸盐、萘磺酸盐、泛酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、8-氯茶碱盐和三乙基碘化物盐。也可以是盐的混合物。
在所述盐形式中脒腙与抗衡离子的任意比例都是适合的，例如脒腙与抗衡例子的比例为10、9、8、7、6、5、4、3、2、1∶1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。以“Ghy”基团与抗衡离子之比的数值表示该比例可或由离子的脒腙分子与抗衡离子之比的数值表示也是恰当的。在一个实施方案中，脒腙或者抗衡离子或者两者都可以是多价的，因此可调整该比例，以便所述盐可以带电或不带电。也可以是混合的盐。
其它适合的盐包括具有如下通式的脒腙化合物：
Figure S05820239420061222D000321
其中每一X1、X2、X3和X4独立地表示H、GhyCH-、GhyCCH3-或CH3CO-，前提是X1、X2、X3和X4不能同时为H；
其中Z为一个或多个选自如下的基团：
-(A1)a-(CR2R3)x-(A2)b-；
-(A1)a-(CR2R3)x-Qm-(CR4R5)y-(A2)b-；和
-(A1)a-(CR2R3)x-Qm-(CR4R5)y-Tn-(CR6R7)z-(A2)b-；及其组合；
其中a选自0、1、2、3、4、5、6、7、8和9；
其中b选自0、1、2、3、4、5、6、7、8和9；
其中x选自0、1、2、3、4、5、6、7、8和9；
其中y选自0、1、2、3、4、5、6、7、8和9；
其中z选自0、1、2、3、4、5、6、7、8和9；
其中m选自0、1、2、3、4、5、6、7、8和9；
其中n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8和9；
其中每一A1和A2独立地选自-NR8(CO)NR9-、-(CO)NR8-、-NR8(CO)-、-NR8-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-SO2NR8-、-NR8SO2-及其盐；
其中每一Q和T独立地选自-NR10(CO)NR11、-(CO)NR10-、-NR10(CO)-、-NR10-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-SO2NR10-、-NR10SO2-及其盐，支链或无支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的C1-C20亚烃基、饱和或不饱和的、取代或未取代的C3-C20亚环烃基、取代或未取代的C5-C25亚芳基及其组合；
其中在所述Q和/或T中的任意所述的亚烃基、亚环烃基或亚芳基中的一个或多个碳原子可以每一个独立地被选自氮、氧、硫及其组合的一个或多个杂原子代替；
以及其中当被取代时，在所述Q和/或T中的所述的每一个亚烃基、亚环烃基或亚芳基独立地被一种或多种取代基取代，该取代基选自羟基、卤代、溴代、氯代、碘代、氟代、-N3、-CN、-NC、-SH、-NO2、-NH2、(C1-C20)烷基、苯基、(C3-C20)环烷基、(C1-C20)烃氧基、(C3-C25)杂芳基、(C3-C25)杂环、(C2-C20)烯基、(C3-C20)环烯基、(C2-C20)炔基、(C5-C20)环炔基、(C5-C25)芳基、全卤代(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基-O-、苯基-O-、(C3-C20)环烷基-O-、(C3-C25)杂芳基-O-、(C3-C25)杂环-O-、(C2-C20)烯基-O-、(C3-C20)环烯基-O-、(C2-C20)炔基-O-、(C5-C20)环炔基-O-、(C5-C25)芳基-O-、全卤代(C1-C20)烷基-O-、(C1-C20)烷基-S-、苯基-S-、(C3-C20)环烷基-S-、(C3-C25)杂芳基-S-、(C3-C25)杂环-S-、(C2-C20)烯基-S-、(C3-C20)环烯基-S-、(C2-C20)炔基-S-、(C5-C20)环炔基-S-、(C5-C25)芳基-S-、全卤代(C1-C20)烷基-S-、(C1-C20)烷基-SO2-、苯基-SO2-、(C3-C20)环烷基-SO2-、(C1-C20)烃氧基-SO2-、(C3-C25)杂芳基-SO2-、(C3-C25)杂环-SO2-、(C2-C20)烯基-SO2-、(C3-C20)环烯基-SO2-、(C2-C20)炔基-SO2-、(C5-C20)环炔基-SO2-、(C5-C25)芳基-SO2-、全卤代(C1-C20)烷基-SO2-、H2N-SO2-、(C1-C20)烷基-NH-SO2-、苯基-NH-SO2-、(C3-C20)环烷基-NH-SO2-、(C1-C20)烃氧基-NH-SO2-、(C3-C25)杂芳基-NH-SO2-、(C3-C25)杂环-NH-SO2-、(C2-C20)烯基-NH-SO2-、(C3-C20)环烯基-NH-SO2-、(C2-C20)炔基-NH-SO2-、(C5-C20)环炔基-NH-SO2-、(C5-C25)芳基-NH-SO2-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-SO2-、{(C1-C20)烷基}2N-SO2-、{苯基}2N-SO2-、{(C3-C20)环烷基}2N-SO2-、{(C1-C20)烃氧基}2N-SO2-、{(C3-C25)杂芳基}2N-SO2-、{(C3-C25)杂环}2N-SO2-、{(C2-C20)烯基}2N-SO2-、{(C2-C20)炔基}2N-SO2-、{(C5-C20)环炔基}2N-SO2-、{(C5-C25)芳基}2N-SO2-、{全卤代(C1-C20)烷基}2N-SO2-、(C1-C20)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C3-C20)环烷基-SO2-NH-、(C1-C20)烃氧基-SO2-NH-、(C3-C25)杂芳基-SO2-NH-、(C3-C25)杂环-SO2-NH-、(C2-C20)烯基-SO2-NH-、(C3-C20)环烯基-SO2-NH-、(C2-C20)炔基-SO2-NH-、(C5-C20)环炔基-SO2-NH-、(C5-C25)芳基-SO2-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-SO2-NH-、(C1-C20)烷基-NH-、苯基-NH-、(C3-C20)环烷基-NH-、(C1-C20)烃氧基-NH-、(C3-C25)杂芳基-NH-、(C3-C25)杂环-NH-、(C2-C20)烯基-NH-、(C3-C20)环烯基-NH-、(C2-C20)炔基-NH-、(C5-C20)环炔基-NH-、(C5-C25)芳基-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-、{(C1-C20)烷基}2N-、{苯基}2N-、{(C3-C20)环烷基}2N-、{(C1-C20)烃氧基}2N-、{(C3-C25)杂芳基}2N-、{(C3-C25)杂环}2N-、{(C2-C20)烯基}2N-、{(C3-C20)环烯基}2N-、{(C2-C20)炔基}2N-、{(C5-C20)环炔基}2N-、{(C5-C25)芳基}2N-、{全卤代(C1-C20)烷基}2N-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-NH-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-NH-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-NH-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-NH-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-NH-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-NH-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-NH-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、苯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-{(苯基)N}-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、H2N(C＝O)-、(C1-C20)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C3-C20)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C20)烃氧基-NH-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-NH-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-NH-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-NH-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-NH-(C＝O)-、(C5-C20)环炔基-NH-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-NH-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-(C＝O)-、{(C1-C20)烷基}2N-(C＝O)-、{苯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烷基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C1-C20)烃氧基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂芳基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂环}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)烯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)炔基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C5-C20)环炔基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C5-C25)芳基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{全卤代(C1-C20)烷基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{苯基}2N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烷基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C1-C20)烃氧基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂芳基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂环}{苯基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)烯基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烯基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)炔基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C5-C20)环炔基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C5-C25)芳基}{苯基}N-(C＝O)-、{全卤代(C1-C20)烷基}{苯基}N-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-O-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-O-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-O-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-O-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-O-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-O-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-O-(C＝O)-、苯基-O-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-O-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-O-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-O-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-O-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-C-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-O-及其盐；
其中每一前述的(C1-C20)烷基、苯基、(C3-C20)环烷基、(C1-C20)烃氧基、(C3-C25)杂芳基、(C3-C25)杂环、(C2-C20)烯基、(C3-C20)环烯基、(C2-C20)炔基、(C5-C20)环炔基和(C5-C25)芳基基团(作为在所述Q和T中的所述亚烃基、亚环烃基或亚芳基上的取代基)可任意且独立地被一至四个部分取代，所述部分选自羟基、卤代、溴代、氯代、碘代、氟代、-N3、-CN、-NC、-SH、-NO2、-NH2、(C1-C20)烷基、苯基、(C3-C20)环烷基、(C1-C20)烃氧基、(C3-C25)杂芳基、(C3-C25)杂环、(C2-C20)烯基、(C3-C20)环烯基、(C2-C20)炔基、(C5-C20)环炔基、(C5-C25)芳基、全卤代(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基-O-、苯基-O-、(C3-C20)环烷基-O-、(C3-C25)杂芳基-O-、(C3-C25)杂环-O-、(C2-C20)烯基-O-、(C3-C20)环烯基-O-、(C2-C20)炔基-O-、(C5-C20)环炔基-O-、(C5-C25)芳基-O-、全卤代(C1-C20)烷基-O-、(C1-C20)烷基-S-、苯基-S-、(C3-C20)环烷基-S-、(C3-C25)杂芳基-S-、(C3-C25)杂环-S-、(C2-C20)烯基-S-、(C3-C20)环烯基-S-、(C2-C20)炔基-S-、(C5-C20)环炔基-S-、(C5-C25)芳基-S-、全卤代(C1-C20)烷基-S-、(C1-C20)烷基-SO2-、苯基-SO2-、(C3-C20)环烷基-SO2-、(C1-C20)烃氧基-SO2-、(C3-C25)杂芳基-SO2-、(C3-C25)杂环-SO2-、(C2-C20)烯基-SO2-、(C3-C20)环烯基-SO2-、(C2-C20)炔基-SO2-、(C5-C20)环炔基-SO2-、(C5-C25)芳基-SO2-、全卤代(C1-C20)烷基-SO2-、H2N SO2-、(C1-C20)烷基-NH-SO2-、苯基-NH-SO2-、(C3-C20)环烷基-NH-SO2-、(C1-C20)烃氧基-NH-SO2-、(C3-C25)杂芳基-NH-SO2-、(C3-C25)杂环-NH-SO2-、(C2-C20)烯基-NHSO2-、(C3-C20)环烯基-NH-SO2-、(C2-C20)炔基-NHSO2-、(C5-C20)环炔基-NH-SO2-、(C5-C25)芳基-NH-SO2-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-SO2-、{(C1-C20)烷基}2N-SO2-、{苯基}2N-SO2-、{(C3-C20)环烷基}2N-SO2-、{(C1-C20)烃氧基}2N-SO2-、{(C3-C25)杂芳基}2N-SO2-、{(C3-C25)杂环}2N-SO2-、{(C2-C20)烯基}2N-SO2-、{(C2-C20)炔基}2N-SO2-、{(C5-C20)环炔基}2N-SO2-、{(C5-C25)芳基}2N-SO2-、{全卤代(C1-C20)烷基}2N-SO2-、(C1-C20)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C3-C20)环烷基-SO2-NH-、(C1-C20)烃氧基-SO2-NH-、(C3-C25)杂芳基-SO2-NH-、(C3-C25)杂环-SO2-NH-、(C2-C20)烯基-SO2-NH-、(C3-C20)环烯基-SO2-NH-、(C2-C20)炔基-SO2-NH-、(C5-C20)环炔基-SO2-NH-、(C5-C25)芳基-SO2-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-SO2-NH-、(C1-C20)烷基-NH-、苯基-NH-、(C3-C20)环烷基-NH-、(C1-C20)烃氧基-NH-、(C3-C25)杂芳基-NH-、(C3-C25)杂环-NH-、(C2-C20)烯基-NH-、(C3-C20)环烯基-NH-、(C2-C20)炔基-NH-、(C5-C20)环炔基-NH-、(C5-C25)芳基-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-、{(C1-C20)烷基}2N-、{苯基}2N-、{(C3-C20)环烷基}2N-、{(C1-C20)烃氧基}2N-、{(C3-C25)杂芳基}2N-、{(C3-C25)杂环}2N-、{(C2-C20)烯基}2N-、{(C3-C20)环烯基}2N-、{(C2-C20)炔基}2N-、{(C5-C20)环炔基}2N-、{(C5-C25)芳基}2N-、{全卤代(C1-C20)烷基}2N-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-NH-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-NH-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-NH-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-H-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-H-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-NH-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-NH-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、苯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-{(苯基)N}-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、H2N(C＝O)-、(C1-C20)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C3-C20)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C20)烃氧基-NH-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-NH-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-NH-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-NH-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-NH-(C＝O)-、(C5-C20)环炔基-NH-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-NH-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-(C＝O)-、{(C1-C20)烷基}2N-(C＝O)-、{苯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烷基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C1-C20)烃氧基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂芳基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂环}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)烯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)炔基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C5-C20)环炔基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C5-C25)芳基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{全卤代(C1-C20)烷基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{苯基}2N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烷基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C1-C20)烃氧基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂芳基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂环}{苯基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)烯基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烯基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)炔基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C5-C20)环炔基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C5-C25)芳基}{苯基}N-(C＝O)-、{全卤代(C1-C20)烷基}{苯基}N-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-(C3-C25)杂芳基-O-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-O-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-O-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-O-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-O-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-O-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-O-(C＝O)-、苯基-O-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-O-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-O-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-O-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-O-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-O-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-O-及其盐；以及
其中每一R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自氢、羟基、卤代、溴代、氯代、碘代、氟代、-N3、-CN、-NC、-SH、-NO2、-NH2、(C1-C20)烷基、苯基、(C3-C20)环烷基、(C1-C20)烃氧基、(C3-C25)杂芳基、(C3-C25)杂环、(C2-C20)烯基、(C3-C20)环烯基、(C2-C20)炔基、(C5-C20)环炔基、(C5-C25)芳基、全卤代(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基-O-、苯基-O-、(C3-C20)环烷基-O-、(C3-C25)杂芳基-O-、(C3-C25)杂环-O-、(C2-C20)烯基-O-、(C3-C20)环烯基-O-、(C2-C20)炔基-O-、(C5-C20)环炔基-O-、(C5-C25)芳基-O-、全卤代(C1-C20)烷基-O-、(C1-C20)烷基-S-、苯基-S-、(C3-C20)环烷基-S-、(C3-C25)杂芳基-S-、(C3-C25)杂环-S-、(C2-C20)烯基-S-、(C3-C20)环烯基-S-、(C2-C20)炔基-S-、(C5-C20)环炔基-S-、(C5-C25)芳基-S-、全卤代(C1-C20)烷基-S-、(C1-C20)烷基-SO2-、苯基-SO2-、(C3-C20)环烷基-SO2-、(C1-C20)烃氧基-SO2-、(C3-C25)杂芳基-SO2-、(C3-C25)杂环-SO2-、(C2-C20)烯基-SO2-、(C3-C20)环烯基-SO2-、(C2-C20)炔基-SO2-、(C5-C20)环炔基-SO2-、(C5-C25)芳基-SO2-、全卤代(C1-C20)烷基-SO2-、H2N-SO2-、(C1-C20)烷基-NH-SO2-、苯基-NH-SO2-、(C3-C20)环烷基-NH-SO2-、(C1-C20)烃氧基-NH-SO2-、(C3-C25)杂芳基-NH-SO2-、(C3-C25)杂环-NH-SO2-、(C2-C20)烯基-NH-SO2-、(C3-C20)环烯基-NH-SO2-、(C2-C20)炔基-NH-SO2-、(C5-C20)环炔基-NH-SO2-、(C5-C25)芳基-NH-SO2-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-SO2-、{(C1-C20)烷基}2N-SO2-、{苯基}2N-SO2-、{(C3-C20)环烷基}2N-SO2-、{(C1-C20)烃氧基}2N-SO2-、{(C3-C25)杂芳基}2N  SO2-、{(C3-C25)杂环}2N-SO2-、{(C2-C20)烯基}2N-SO2-、{(C2-C20)炔基}2N-SO2-、{(C5-C20)环炔基}2N-SO2-、{(C5-C25)芳基}2N-SO2-、{全卤代(C1-C20)烷基}2N-SO2-、(C1-C20)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C3-C20)环烷基-SO2-NH-、(C1-C20)烃氧基-SO2-NH-、(C3-C25)杂芳基-SO2-NH-、(C3-C25)杂环-SO2-NH-、(C2-C20)烯基-SO2-NH-、(C3-C20)环烯基-SO2-NH-、(C2-C20)炔基-SO2-NH-、(C5-C20)环炔基-SO2-NH-、(C5-C25)芳基-SO2-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-SO2-NH-、(C1-C20)烷基-NH-、苯基-NH-、(C3-C20)环烷基-NH-、(C1-C20)烃氧基-NH-、(C3-C25)杂芳基-NH-、(C3-C25)杂环-NH-、(C2-C20)烯基-NH-、(C3-C20)环烯基-NH-、(C2-C20)炔基-NH-、(C5-C20)环炔基-NH-、(C5-C25)芳基-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-、{(C1-C20)烷基}2N-、{苯基}2N-、{(C3-C20)环烷基}2N-、{(C1-C20)烃氧基}2N-、{(C3-C25)杂芳基}2N-、{(C3-C25)杂环}2N-、{(C2-C20)烯基}2N-、{(C3-C20)环烯基}2N-、{(C2-C20)炔基}2N-、{(C5-C20)环炔基}2N-、{(C5-C25)芳基}2N-、{全卤代(C1-C20)烷基}2N-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-NH-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-NH-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-NH-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-NH-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-NH-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-NH-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-NH-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、苯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-{(苯基)N}-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、H2N(C＝O)-、(C1-C20)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C3-C20)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C20)烃氧基-NH-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-NH-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-NH-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-NH-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-NH-(C＝O)-、(C5-C20)环炔基-NH-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-NH-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-(C＝O)-、{(C1-C20)烷基}2N-(C＝O)-、{苯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烷基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C1-C20)烃氧基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂芳基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂环}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)烯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)炔基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C5-C20)环炔基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C5-C25)芳基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{全卤代(C1-C20)烷基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{苯基}2N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烷基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C1-C20)烃氧基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂芳基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂环}{苯基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)烯基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烯基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)炔基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C5-C20)环炔基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C5-C25)芳基}{苯基}N-(C＝O)-、{全卤代(C1-C20)烷基}{苯基}N-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-O-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-O-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-O-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-O-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-O-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-O-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-O-(C＝O)-、苯基-O-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-O-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-O-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-O-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-O-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-O-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-O-、苯基-(＝O)-O-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-O-及其盐；
其中每一前述的(C1-C20)烷基、苯基、(C3-C20)环烷基、(C1-C20)烃氧基、(C3-C25)杂芳基、(C3-C25)杂环、(C2-C20)烯基、(C3-C20)环烯基、(C2-C20)炔基、(C5-C20)环炔基和(C5-C25)芳基基团(所述R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11基团中的)可任意且独立地被一至四个部分取代，所述部分选自羟基、卤代、溴代、氯代、碘代、氟代、-N3、-CN、-NC、-SH、-NO2、-NH2、(C1-C20)烷基、苯基、(C3-C20)环烷基、(C1-C20)烃氧基、(C3-C25)杂芳基、(C3-C25)杂环、(C2-C20)烯基、(C3-C20)环烯基、(C2-C20)炔基、(C5-C20)环炔基、(C5-C25)芳基、全卤代(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基-O-、苯基-O-、(C3-C20)环烷基-O-、(C3-C25)杂芳基-O-、(C3-C25)杂环-O-、(C2-C20)烯基-O-、(C3-C20)环烯基-O-、(C2-C20)炔基-O-、(C5-C20)环炔基-O-、(C5-C25)芳基-O-、全卤代(C1-C20)烷基-O-、(C1-C20)烷基-S-、苯基-S-、(C3-C20)环烷基-S-、(C3-C25)杂芳基-S-、(C3-C25)杂环-S-、(C2-C20)烯基-S-、(C3-C20)环烯基-S-、(C2-C20)炔基-S-、(C5-C20)环炔基-S-、(C5-C25)芳基-S-、全卤代(C1-C20)烷基-S-、(C1-C20)烷基-SO2-、苯基-SO2-、(C3-C20)环烷基-SO2-、(C1-C20)烃氧基-SO2-、(C3-C25)杂芳基-SO2-、(C3-C25)杂环-SO2-、(C2-C20)烯基-SO2-、(C3-C20)环烯基-SO2-、(C2-C20)炔基-SO2-、(C5-C20)环炔基-SO2-、(C5-C25)芳基-SO2-、全卤代(C1-C20)烷基-SO2-、H2N-SO2-、(C1-C20)烷基-NH-SO2-、苯基-NH-SO2-、(C3-C20)环烷基-NH-SO2-、(C1-C20)烃氧基-NH-SO2-、(C3-C25)杂芳基-NH-SO2-、(C3-C25)杂环-NH-SO2-、(C2-C20)烯基-NH-SO2-、(C3-C20)环烯基-NH-SO2-、(C2-C20)炔基-NH-SO2-、(C5-C20)环炔基-NH-SO2-、(C5-C25)芳基-NH-SO2-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-SO2-、{(C1-C20)烷基}2N-SO2-、{苯基}2N-SO2-、{(C3-C20)环烷基}2N-SO2-、{(C1-C20)烃氧基}2N-SO2-、{(C3-C25)杂芳基}2N-SO2-、{(C3-C25)杂环}2N-SO2-、{(C2-C20)烯基}2N-SO2-、{(C2-C20)炔基}2N-SO2-、{(C5-C20)环炔基}2N-SO2-、{(C5-C25)芳基}2N-SO2-、{全卤代(C1-C20)烷基}2N-SO2-、(C1-C20)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C3-C20)环烷基-SO2-NH-、(C1-C20)烃氧基-SO2-NH-、(C3-C25)杂芳基-SO2-NH-、(C3-C25)杂环-SO2-NH-、(C2-C20)烯基-SO2-NH-、(C3-C20)环烯基-SO2-NH-、(C2-C20)炔基-SO2-NH-、(C5-C20)环炔基-SO2-NH-、(C5-C25)芳基-SO2-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-SO2-NH-、(C1-C20)烷基-NH-、苯基-NH-、(C3-C20)环烷基-NH-、(C1-C20)烃氧基-NH-、(C3-C25)杂芳基-NH-、(C3-C25)杂环-NH-、(C2-C20)烯基-NH-、(C3-C20)环烯基-NH-、(C2-C20)炔基-NH-、(C5-C20)环炔基-NH-、(C5-C25)芳基-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-、{(C1-C20)烷基}2N-、{苯基}2N-、{(C3-C20)环烷基}2N-、{(C1-C20)烃氧基}2N-、{(C3-C25)杂芳基}2N-、{(C3-C25)杂环}2N-、{(C2-C20)烯基}2N-、{(C3-C20)环烯基}2N-、{(C2-C20)炔基}2N-、{(C5-C20)环炔基}2N-、{(C5-C25)芳基}2N-、{全卤代(C1-C20)烷基}2N-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-NH-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-NH-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-NH-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-NH-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-NH-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-NH-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-NH-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-NH-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、苯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-{((C1-C20)烷基)N}-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C20)环烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C1-C20)烃氧基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C5-C20)环炔基-(C＝O)-{(苯基)N}-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-{(苯基)N}-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-{(苯基)N}-、H2N(C＝O)-、(C1-C20)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C3-C20)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C20)烃氧基-NH-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-NH-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-NH-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-NH-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-NH-(C＝O)-、(C5-C20)环炔基-NH-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-NH-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-NH-(C＝O)-、{(C1-C20)烷基}2N-(C＝O)-、{苯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烷基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C1-C20)烃氧基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂芳基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂环}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)烯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烯基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)炔基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C5-C20)环炔基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{(C5-C25)芳基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{全卤代(C1-C20)烷基}{(C1-C20)烷基}N-(C＝O)-、{苯基}2N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烷基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C1-C20)烃氧基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂芳基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C25)杂环}{苯基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)烯基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C3-C20)环烯基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C2-C20)炔基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C5-C20)环炔基}{苯基}N-(C＝O)-、{(C5-C25)芳基}{苯基}N-(C＝O)-、{全卤代(C1-C20)烷基}{苯基}N-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C25)杂芳基-O-(C＝O)-、(C3-C25)杂环-O-(C＝O)-、(C2-C20)烯基-O-(C＝O)-、(C3-C20)环烯基-O-(C＝O)-、(C2-C20)炔基-O-(C＝O)-、(C5-C25)芳基-O-(C＝O)-、全卤代(C1-C20)烷基-O-(C＝O)-、苯基-O-(C＝O)-、(C1-C20)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C25)杂芳基-(C＝O)-O-、(C3-C25)杂环-(C＝O)-O-、(C2-C20)烯基-(C＝O)-O-、(C3-C20)环烯基-(C＝O)-O-、(C2-C20)炔基-(C＝O)-O-、(C5-C25)芳基-(C＝O)-C-、苯基-(C＝O)-O-、全卤代(C1-C20)烷基-(C＝O)-O-及其盐；
以及其中两个独立选择的含烷基基团R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11可与和它们相连的任何原子一起形成3元至40元的环、杂环和杂芳环。
在本申请中，“Ghy”为脒腙基团；GhyCH-为NH2C(＝NH)-NH-N＝CH-；以及GhyCH3-为NH2C(＝NH)-NH-N＝CCH3-。
在另一实施方案中，提供了所述脒腙化合物的羧酸盐与药物可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还提供了片剂，其包含以与赋形剂的混合物形式存在的所述脒腙化合物的羧酸盐。一实施方案中制剂包括该脒腙化合物的羧酸盐、诸如微晶纤维素的压制助剂、为该片剂提供光泽的诸如无水磷酸氢钙的添加剂、诸如羧甲基淀粉钠的崩解剂和诸如硬脂酸镁的润滑剂。
另外，本发明提供了胶囊制剂，其包含以与赋形剂的混合物形式存在的所述脒腙化合物的羧酸盐。优选的制剂包括所述盐、惰性稀释剂、如上所述的干燥的崩解剂和润滑剂。
本发明还提供了用于肠胃外给药的以无菌水溶液形式存在的所述脒腙化合物的羧酸盐。优选地，这种溶液包含10％-40％体积比的丙二醇且优选地也包含足够量的氯化钠以避免溶血作用，例如约1％w/v的氯化钠。本发明还提供了用于治疗在上文所列的专利和专利申请公开中所述的疾病和疾病状态的所述脒腙化合物的羧酸盐。
本发明中的所述脒腙化合物和与其化合的某些羧酸可以以多种互变异构体的形式、几何异构体的形式及其混合物的形式存在。所有这类互变异构体形式均被包括在本发明的范围之内。互变异构体在溶液中以互变异构体的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。即使描述了一种互变异构体，本发明也包括本发明所述化合物的全部的互变异构体。
形成的盐结构可以是单、二、三、四或其它盐结构及其组合。本发明也包括本发明的阻转异构体。阻转异构体指的是可以被分成旋转受限制的异构体的本发明的化合物。本发明所述的化合物可包含烯烃样的双键。当存在这类双键时，本发明的化合物以顺式和反式构型及其混合物形式存在。
本发明也包括同位素标记的酸化合物，该酸化合物与上述的那些酸完全相同，但是事实上一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所代替。可被引入至本发明所述化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明所述的化合物、其前药、以及所述化合物的或所述前药的药物可接受的盐在本发明的范围之内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如引入诸如3H和14C等放射性同位素的化合物可用于药物和/或底物的组织的分布分析。因为其易于制备和可检测性，特别优选氚(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素。此外，采用诸如氘(即，2H)等较重同位素的取代可提供由较大的代谢稳定性导致的某些治疗优点，例如，增加体内半衰期或减少剂量需求，从而在一些情况下是优选的。通常可以通过用可容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂实施本发明公开的操作来制备本发明的同位素标记的化合物及其前药。
在其它实施方案中，本发明涉及与一种或多种酸化合的或一种或多种阴离子化合的脒腙化合物，以形成在纯水中具有一定溶解度的盐，所述酸例如羧酸，所述阴离子例如甲磺酸盐，所述溶解度为至少0.001mg/mL、更优选0.01mg/mL、更优选0.1mg/mL、更优选0.2mg/mL、更优选0.3mg/mL、更优选0.4mg/mL、更优选0.5mg/mL、更优选0.7mg/mL、更优选1mg/mL、更优选2mg/mL、更优选3mg/mL、更优选4mg/mL、更优选5mg/mL、更优选10mg/mL、更优选20mg/mL、甚至更优选30mg/mL、还更优选40mg/mL、更优选50mg/mL、更优选55mg/mL、更优选75mg/mL、更优选85mg/mL、更优选100mg/mL、更优选200mg/mL、更优选300mg/mL、更优选500mg/mL且最优选1000mg/mL。
在其它实施方案中，本发明涉及与一种或多种酸或阴离子化合的脒腙化合物，以形成在重量浓度5％的葡萄糖纯水溶液中具有一定溶解度的盐，所述溶解度为至少0.001mg/mL、更优选0.01mg/mL、更优选0.1mg/mL、更优选0.2mg/mL、更优选0.3mg/mL、更优选0.4mg/mL、更优选0.5mg/mL、更优选0.7mg/mL、更优选1mg/mL、更优选2mg/mL、更优选3mg/mL、更优选4mg/mL、更优选5mg/mL、更优选10mg/mL、更优选20mg/mL、甚至更优选30mg/mL、还更优选40mg/mL、更优选50mg/mL、更优选55mg/mL、更优选75mg/mL、更优选85mg/mL、更优选100mg/mL、更优选200mg/mL、更优选300mg/mL、更优选500mg/mL且最优选1000mg/mL。
在其它实施方案中，本发明涉及与一种或多种酸或阴离子化合的脒腙化合物，以形成在纯水中和在重量浓度5％的葡萄糖纯水溶液中均具有一定溶解度的盐，所述溶解度为至少0.001mg/mL、更优选0.01mg/mL、更优选0.1mg/mL、更优选0.2mg/mL、更优选0.3mg/mL、更优选0.4mg/mL、更优选0.5mg/mL、更优选0.7mg/mL、更优选1mg/mL、更优选2mg/mL、更优选3mg/mL、更优选4mg/mL、更优选5mg/mL、更优选10mg/mL、更优选20mg/mL、甚至更优选30mg/mL、还更优选40mg/mL、更优选50mg/mL、更优选55mg/mL、更优选75mg/mL、更优选85mg/mL、更优选100mg/mL、更优选200mg/mL、更优选300mg/mL、更优选500mg/mL且最优选1000mg/mL。
在一实施方案中，使用L-乳酸和Semapimod产生盐。
在另一实施方案中，所述盐为具有甲磺酸盐阴离子的Semapimod。
本发明的一实施方案涉及包含一种或多种药物可接受的盐和一种或多种药物可接受的载体、赋形剂、佐剂和/或稀释剂的药物组合物。其它实施方案涉及制备和使用所述盐的方法，例如其中所述盐用于分析或测试所述脒腙化合物或者该脒腙化合物在使用有效成分的已知疗法中为有效成分的使用方法。
可根据公知的方法适合制备所述的盐，例如，通过以常规方式将游离碱形式的含脒腙的化合物与足够量的所需的酸接触以产生盐。
通过用诸如稀释的氢氧化钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢铵和碳酸氢钠水溶液等适合的稀释的碱性水溶液处理所述盐可再生游离碱形式。该游离碱形式在某些物理性质上或多或少不同于其相应的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是对于本发明的目的，该盐在其它方面等同于其相应的游离碱形式。
可将所述盐与一种或多种基本上无毒的药物可接受的载体、赋形剂、佐剂或稀释剂联合给药。可采用公知的方法，以适当的剂量水平在任何常规的固体或液体载体或稀释剂以及任意的任何常规制药佐剂中制备本发明的组合物。优选的制剂为适于口服应用的给药形式。这些给药形式例如包括丸剂、片剂、薄膜片剂、包衣片剂、胶囊、粉剂和蓄积物(deposits)。
除了口服给药的形式外也可以是其它形式。本发明所述的化合物和/或包含所述化合物的药物制剂可通过任何适合的方式给药，包括但不限于注射(静脉内、腹膜内、肌内、皮下)，通过上皮或黏膜皮肤内层(mucocutaneous linings)(口腔粘膜、直肠和阴道上皮层、鼻咽粘膜、肠粘膜)的吸收；口服、经直肠、经皮肤、局部、皮内的、胃内的、皮肤内(intracutanly)、阴道内、血管内(intravasally)、鼻内、口腔内(intrabuccally)、经皮(percutanly)、舌下或在药用领域内可利用的任何其它方式。
可根据所预期的给药方式并与常规的药物实践相一致，恰当地选择药物可接受的载体，所述给药方式即口服片剂、胶囊(固体-填充的、半固体-填充的或液体填充的)、用于组成的粉剂、口服凝胶、酏剂、可分散颗粒、糖浆、混悬剂等等。例如，以片剂或胶囊的形式用于口服给药，所述盐可与任何口服的无毒的药物可接受的惰性载体结合，所述惰性载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液体形式)等。此外，当要求或需要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂加入到混合物中。粉剂和片剂可包含约5％至约95％重量比的所发明的化合物、其盐、或化合物和盐的混合物，该范围包括所有的值和在此之间的子范围，包括10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85和90％重量比。
适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、诸如阿拉伯胶的天然和合成树胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。在润滑剂中，所提及的可用于这些剂型的润滑剂为硼酸、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。当适合时，可也包括甜味剂、调味剂和防腐剂。上述某些术语，即崩解剂、稀释即、润滑剂、粘合剂等等在下文中更详细地讨论。
另外，本发明所述的化合物或组合物可以以缓释形式被组方，以提供任何一种或多种组分或活性成分的控速释放，以最优化治疗作用，即抗组织胺活性等。用于缓释的适合的剂型包括含有不同崩解速率层的层状片(layered tablet)或者控释聚合基质，使用所述活性成分浸渍该控释聚合基质并被成形为包含这种被浸渍的或被包囊的多孔性聚合基质的片剂形式或胶囊。
液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳液。非限制性实例包括用于肠胃外注射的水溶液、乙醇溶液、乙醇的溶液、水-乙醇溶液或水-聚乙二醇溶液或添加有甜味剂和遮光剂的口服溶液、混悬液和乳液。液体形式制剂液可包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入的气雾剂可包括可与诸如惰性压缩气体(例如，氮)等药物可接受载体组合的溶液和粉末形式的固体。
为了制备栓剂，首先将诸如脂肪酸甘油酯的混合物(例如，可可脂)等低熔点的蜡熔化，通过搅拌或类似的混合将所述活性成分均匀地分散在其中。然后将该熔化的均匀混合物倾倒在合适的一定大小的模具内，使其冷却从而固化。
还包括固体形式制剂，旨在使用之前将其即刻转化为用于口服或肠胃外给药的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明所述化合物也可经皮肤输送。透皮组合物可采取乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并可被包含在基质的透皮贴剂内或用于此目的的本领域内常规贮库型内。
术语胶囊指的是由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制成的特定容器或外壳，所述容器或外壳用于支持或包含含有所述活性成分的组合物。硬壳胶囊通常用相对高胶凝强度骨架和猪皮明胶的混合物制成。胶囊本身可含有少量的染料、遮光剂、增塑剂和防腐剂。
片剂指的是含有所述活性成分和适合的稀释剂的压制的或模制的固体剂型。本领域内技术人员可通过将混合物或由湿法制粒、干法制粒得到的颗粒进行压制或压紧来制备所述片剂。
口服凝胶指的是分散或溶解在亲水性半固体基质内的活性成分。
用于组成的粉剂指的是含有所述活性成分和合适的稀释剂的可被混悬于水或液体中的粉末混合物。
合适的稀释剂为通常构成所述组合物或剂型主要部分的物质。
合适的稀释剂包括诸如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇的糖、源于小麦、玉米大米和马铃薯的淀粉以及诸如微晶纤维素的纤维素。在所述组合物中稀释剂的量可为总组合物的约5％至约95％重量比，优选约25％至约75％重量比，更优选约30％至约60％重量比。
术语崩解剂指的是加入到所述组合物中以促使其分裂(崩解)并释放所述药物的物质。合适的崩解剂包括淀粉，诸如羧甲基淀粉钠等“可溶于冷水的”变性淀粉，诸如刺槐豆、刺梧桐树胶、瓜尔胶、黄芪胶和琼脂等天然和合成树胶，诸如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物，微晶纤维素和诸如交联羧甲纤维素钠等交联微晶纤维素，诸如藻酸和藻酸钠的藻酸盐，诸如膨润土等粘土和泡腾混合物。在所述组合物中崩解剂的量可为该组合物的约2％至约20％重量比，更优选约5％至约10％重量比。
粘合剂指的是将粉末粘合或“胶合”在一起并通过形成颗粒使粉末粘合，因此在制剂中用作“黏合剂”。粘合剂增加了已经在所述稀释剂或膨胀剂中得到的粘结强度。合适的粘合剂包括诸如蔗糖等糖，源于小麦、玉米大米和马铃薯的淀粉；诸如阿拉伯胶、明胶和黄芪胶的天然树胶；诸如藻酸、藻酸钠和藻酸铵藻酸钙(ammonium calciumalginate)的海藻衍生物；诸如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠和羟丙基-甲基纤维素等纤维素类物质；聚乙烯吡咯烷酮；和诸如硅酸镁铝等无机物。在所述组合物中粘合剂的量可为该组合物的约2％至约20％重量比，更优选约3％至约10％重量比，甚至更优选约3％至约6％重量比。
润滑剂指的是加入到所述剂型中，在压制后通过减少摩擦力或磨损使片剂、颗粒等能够从模子或模具中释放。适合的润滑剂包括硬脂酸金属盐，如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点的蜡；和水溶性的润滑剂，如氯化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、油酸钠、聚乙二醇和d，1-亮氨酸。润滑剂通常在压制前的最后一步加入，因为其必须存在于颗粒的表面以及颗粒与压片机的零件之间。在所述组合物中润滑剂的量可为该组合物的约0.2％至约5％重量比，优选约0.5％至约2％重量比，更优选约0.3％至约1.5％重量比。
助流剂是防止结块并改善颗粒的流动性，以便流动顺利且均匀的物质。合适的助流剂包括二氧化硅和滑石。在所述组合物中助流剂的量为该总组合物的约0.1％至约5％重量比，优选约0.5％至约2％重量比。
着色剂是为所述组合物或剂型提供着色的赋形剂。这类赋形剂可包括食品级染料和吸附在诸如粘土或氧化铝等合适的吸附剂上的食品级染料。该着色剂的量可在所述组合物的约0.1％至约5％重量比之间变化，优选约0.1％至1％重量比。
用于组方和给药的其它技术可参见“Remington′s PharmaceuticalSciences”(雷明顿制药学)Mack Publishing Co.，Easton Pa，在此将其全部内容引入作为参考。包含至少一种本发明所述化合物的适合的组合物可以是该化合物在适当的液体药物载体中的溶液或任何其它制剂，例如片剂、丸剂、薄膜片剂、包衣片剂、锭剂、胶囊、粉剂和蓄积物、凝胶、糖浆、悬浮液、混悬剂、乳剂等等。
本文所用的术语“进行治疗(treating)”指的是逆转、缓解、抑制该术语所应用的病症或疾病状态的发展，或者预防该病症或疾病状态或该病症或疾病状态的一种或多种症状。本文所用的术语“治疗(treatment)”指的是上文所定义的术语进行治疗的行为。
本发明所述化合物可以以任何适宜的晶体、半晶体或无定形形式存在。这些形式可通过包括真空结晶化或喷雾干燥的典型的结晶途径获得。根据所需的溶解度，可优选通过例如喷雾干燥得到的无定形形式。可用所述盐或该盐与游离碱的混合物的水溶液、乙醇溶液、有机溶液或混合的水乙醇溶液进行喷雾干燥。所述化合物和/或盐可以以包含一个或多个结合水的形式存在。
所述脒腙化合物适合以药物可接受酸的盐形式给药。所述药物可接受酸期望满足一个或多个如下的生理化学标准：(1)良好的溶解性；(2)良好的稳定性；(3)非吸湿性；(4口服制剂、肠胃外制剂或局部制剂等的加工性。采用这些标准，已制备和评价了一系列的药物可接受的脒腙盐。
本发明所述的盐具有令人满意的良好的水溶性和良好的生物利用度。通常寻求在pH1-7.5时大于1mg/mL的溶解度，尽管组方成注射剂时需要更高的溶解度。另外，优选能提供pH接近于血液pH(7.4)的溶液的盐，因为它们容易生物相容并且易于被缓冲至所需的pH范围，而不改变它们的溶解度。Semapimod的L乳酸盐具有非常良好的溶解性。
在固态时具有良好的稳定性对于片剂和胶囊是适合的，而对于水性注射剂必需在溶液中具有良好的稳定性。在片剂情况下，介质可包含，例如，以50∶50的比例与无水磷酸氢钙组合的微晶纤维素。在胶囊情况下，介质可包含，例如，以4∶1的比例与干燥的玉米淀粉组合的甘露醇。为了提供稳定的制剂，期望具有非吸湿性盐。在固态时，当含药物量高时，水分的吸附膜可作为用于水解和化学破坏的媒介物。正是药物或其盐的吸湿性产生了通常引起不稳定性的游离的水分。
本发明的盐是易于加工的，即其具有良好的压制性且也具有不粘附或附着在制片机上。对于高剂量制剂，在产生精致片剂方面，良好的可压性是令人期望的。对于较低剂量片剂，通过使用适当的被称为压制助剂的稀释赋形剂，可将对良好的可压性的需要降低至某一程度。微晶纤维素是通常使用的压制助剂。
实施例
为了更容易地理解本发明，参考以下实施例，除非另有所指，不应将所述实施例理解为是限制性的。
实施例1
制备Semapimod游离碱的方法
在室温下将来自Bio-Rad的AG1-X8树脂(20-50目，氢氧化物形式，20g)在100mL的1N NaOH溶液中搅拌约5分钟，并过滤。然后用100mL H2O，随后用200mL MeOH冲洗该树脂。随后将树脂加入到含2g Semapimod-4HCl盐的50mL MeOH溶液中。在室温下搅拌混合物60分钟，然后过滤。
用约50mL MeOH冲洗该树脂，减压浓缩混合滤液，以提供1.72g浅黄色固体。所述产物的HPLC分析显示了98.9％纯度。将从同一方法中制备的产物进行元素分析，结果显示与Semapimod-4H2O更加匹配。所述产物的1H NMR显示了与起始原料相同的图谱，但是带有甲基基团和略微移向高场的芳香氢的信号。此方法的回收率通常大于95％。
实施例2 Semapimod-2HCl/4H2O的溶解性
将所分离的产物Semapimod-2HCl/4H2O加入到约2mL溶剂(H2O、5％葡萄糖溶液、PBS和0.9％NaCl)中，在室温下进行声波处理直到该固体悬浮于该溶液中。将该混合通过Nylon注射器过滤器，然后在注入HPLC之前用MeOH稀释0.5mL的滤液。通过将结果与由Semapimod-4HCl/4H2O制备的标准溶液进行比较计算Semapimod-2HCl/4H2O在该滤液中的浓度。为了参照的目的，根据先前的步骤测定Semapimod-4HCl/4H2O的溶解度。
检测Semapimod-2HCl/4H2O的溶解度，并将结果列于下面：
H2O：约9.54mg/mL
5％葡萄糖：13.44mg/mL
PBS：0
0.9％NaCl溶液：0
Semapimod-4HCl/4H2O的溶解度
H2O：14.15mg/mL
实施例3
Semapimod(CNI-1493)盐的制备：
根据上述方法制备以下Semapimod盐。将结果总结于下表中
表I
  盐     过滤   形态
  醋酸盐L-谷氨酸盐     容易中等   白色固体白色固体
  L-乳酸盐甲磺酸盐硫酸盐     容易中等1容易   白色固体白色固体白色固体
1产物发粘并粘附在反应容器上。
Semapimod硫酸盐以白色固体从所述溶液中沉淀出来，且该分离的产物不溶于DMSO-d6、甲醇-d4或D2。
实施例4
溶解度测试
采用上述相同的操作步骤，对上表中提及的Semapimod盐进行溶解度测试。将结果与由Semapimod-4HCl/4H2O制备的标准溶液进行比较以确定该盐在H2O或5％葡萄糖溶液中的浓度。结果列于下表中：
表II
    盐 在H2O1中的溶解度(mg/mL)2 在5％葡萄糖溶液中的溶解度(mg/mL)2
    醋酸盐L谷氨酸盐L-乳酸盐甲磺酸盐硫酸盐 43.3≥1.8≥9.235.40 18.1≥2.7≥9.9≥6.40
1H2O来自于Pharmco，HPLC级，并且不用进一步处理就可使用。2假定每种盐的分子量为900，以得到mg/mL为单位的近似读数。
对于Semapimod谷氨酸盐和Semapimod乳酸盐，这两种盐均表现出易溶于H2O和5％葡萄糖溶液。为了保存所述产物，在该溶解度测试中使用低于饱和的溶液。
本领域的技术人员应认可在不偏离本发明的广泛的发明概念的前提下，可对本发明的实施方案进行变化。因此应理解本发明不限于所公开的具体实施方案，而是旨在涵盖本发明的精神和范围之内的所有修改。

Claims (9)

1.药物可接受的盐，其含有为至少一种药物可接受的酸的盐形式的如下化合物：
Figure FSB00000817481500011
所述的药物可接受的酸选自具有如下式的化合物：
2.如权利要求1所述的药物可接受的盐，其中所述药物可接受的酸具有如下结构：
Figure FSB00000817481500021
3.权利要求1所述的药物可接受的盐，其中所述药物可接受的盐为单盐，其中脒腙与抗衡离子的比例为1∶1。
4.权利要求1所述的药物可接受的盐，其中所述药物可接受的盐为二盐，其中脒腙与抗衡离子的比例为1∶2。
5.权利要求1所述的药物可接受的盐，其中所述药物可接受的盐为三盐，其中脒腙与抗衡离子的比例为1∶3。
6.权利要求1所述的药物可接受的盐，其中所述药物可接受的盐为四盐，其中脒腙与抗衡离子的比例为1∶4。
7.权利要求1所述的药物可接受的盐，其用作药物。
8.药物可接受的组合物，包含权利要求1所述的盐和至少一种药物可接受的载体。
9.权利要求1所述的药物可接受的盐在制备药物中的用途。
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