CN105287581A - 阿格列汀二甲双胍缓释片及其制备方法 - Google Patents
阿格列汀二甲双胍缓释片及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105287581A CN105287581A CN201410335771.6A CN201410335771A CN105287581A CN 105287581 A CN105287581 A CN 105287581A CN 201410335771 A CN201410335771 A CN 201410335771A CN 105287581 A CN105287581 A CN 105287581A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- egelieting
- metformin
- release
- compound recipe
- sustained
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提供一种复方阿格列汀二甲双胍缓释片。所述缓释片由盐酸二甲双胍缓释部分和苯甲酸阿格列汀速释部分组成。由下列重量百分比的成分组成：。本发明通过系列试验证明：本发明缓释片为苯甲酸阿格列汀在体内的迅速吸收提供有利条件，盐酸二甲双胍达到更优持续、稳定的缓慢释放效果。相较于普通制剂释放更快速，更稳定，可以使糖尿病人一整天保持平稳的血糖浓度。产品服用方便，一次/天。本发明既有联合用药的优势又服用方便有较大的临床应用价值。本发明提供的阿格列汀二甲双胍缓释片的制备方法具有良好的重现性和稳定性，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及缓释制剂，尤其涉及一种阿格列汀二甲双胍缓释片及其制备方法。
背景技术
目前全球糖尿病发生率约为6.4％，2型糖尿病在糖尿病中常见，是难以治愈的疾病之一，给患者带来极大的身体和心理痛苦。而进食过多，体力活动减少导致的肥胖是2型糖尿病最主要的环境因素，并使具有2型糖尿病遗传易感性的个体容易发病。2型糖尿病的治疗一般从控制饮食和锻炼身体开始，再进行口服单一降糖药物加以控制血糖。对于许多患者长期服用单一药物并不能很好地控制病情，从而导致很多患者需要用两种降糖药物联合治疗，由此增加了治疗的难度和复杂性，病人也容易漏服。因此复方降糖药物应运而生，它既有物联合治疗的优势，又具有服用方便的特点。
二甲双胍与二肽基肽酶‐4(DPP‐4)抑制剂的联合用药已成为有效的降糖药物的组合。盐酸二甲双胍治疗糖尿病具有50多年的历史，盐酸二甲双胍是一个具有坚实循证医学基础支持的药物。它的安全性和有效性得到了全世界医疗界和广大患者的公认，是降糖药物一线用药，中国已将其列入基本药物目录，推广临床应用。另一方面，新作用机制的降糖药二肽基肽酶‐4(DPP‐4)抑制剂已上市，如苯甲酸阿格列汀、维达列汀、磷酸西他列汀以及(2R,3S,5R)‐2‐(2,5‐二氟苯基)‐5‐(2‐(甲基磺酰基)吡咯并[3,4‐C]吡唑‐5(2H,4H,6H)‐基)四氢‐2H‐吡喃‐3‐胺(MK‐3102)等。其中苯甲酸阿格列汀是较新型的降糖药物，研究结果显示，苯甲酸阿格列汀对2型糖尿病患者的疗效获得了验证，低血糖事件明显减少，且与格列吡嗪相比，对体重无不良影响；若与二甲双胍联用时能使更多的患者血糖达标，同时不会增加低血糖风险。与此同时，不会升高2型糖尿病患者的心血管疾病风险，帮助糖尿病患者实现强效降糖的同时，提供了心血管安全的基础。
苯甲酸阿格列汀是全球第一个开展以心血管事件为结局的大规模临床研究用于评价心血管风险的降糖药物，且到目前为止未明显发现增加了心血管的风险，安全性极高，因此，相对而言苯甲酸阿格列汀可以被用于更快速地起效来降低血糖且风险更小。而二甲双胍在临床上给药时，即便给药剂量达到最大值时，其最大血药浓度也不会超过5mg每毫升，此特点非常有利于将二甲双胍制备成缓释制剂，既可充分发挥其长效治疗的作用，同时也可以维持极高的用药安全性。专利CN101801351A公开了一种包含阿格列汀二甲双胍固体制剂的制备方法，虽然具有联合用药的优势，但由于是普通片，未能很好地发挥苯甲酸阿格列汀和二甲双胍各自的优点。因此，开发服用方便、药效平稳的缓释制剂是亟待解决的重点问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计能持续平稳释放，便于患者服用和利于临床应用的复方阿格列汀二甲双胍缓释制剂。
本发明提供了一种复方阿格列汀二甲双胍缓释片，所述缓释片由盐酸二甲双胍缓释部分和苯甲酸阿格列汀速释部分组成。
具体的，本发明的复方阿格列汀二甲双胍缓释片由下列重量百分比的成分组成：
所述盐酸二甲双胍缓释部分：
其中，所述吸附剂选自二氧化硅、高岭土、硅铝酸或微晶纤维素中的一种或多种，优选二氧化硅。
所述亲水凝胶骨架材料选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、果胶、乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素。
所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、淀粉1500、聚乙烯吡咯烷酮或共聚烯吡酮，优选聚乙烯吡咯烷酮。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或硬脂冨马酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
所述阿格列汀速释部分：
其中，所述乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酯或硬脂酸聚氧乙烯酯中的一种或多种，优选聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或共聚烯吡酮，优选羟丙甲纤维素。
所述抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉或二氧化钛，优选滑石粉。
优选的，本发明的复方阿格列汀二甲双胍缓释片由下列重量百分比的成分组成：
所述二甲双胍缓释部分：
其中，优选二氧化硅的比表面积在200平方米/每千克以上的规格(商品名如Aerosil200、Aerosil300等)。
优选羟丙甲纤维素的粘度值为80000‐120000毫帕·秒的规格(商品名如MethocelK100M)。
优选聚乙烯吡咯烷酮的粘度值为5.5‐8.5毫帕·秒的规格(商品名如PovidoneK29/31、KollidonK30)。
优选硬脂酸镁的比表面积为1.6‐14.8平方米/每克的规格(商品名如Hyqual)。
所述阿格列汀速释部分：
其中，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油为聚氧乙烯40氢化蓖麻油(商品名如CremopherRH40)。
优选羟丙甲纤维素的粘度值为4‐6毫帕·秒的规格(商品名如MethocelE5LV)。
优选滑石粉的粒径为小于1000目的规格(如商品名为PharmaM)。
本发明的复方阿格列汀二甲双胍缓释片剂型为固体形式，可以为片剂、胶囊剂或颗粒剂等。具体的固体剂型涉及含有苯甲酸阿格列汀和盐酸二甲双胍的固定剂量组合的片剂。
本发明的复方阿格列汀二甲双胍缓释片剂中的阿格列汀剂量(不含苯甲酸盐)为1mg到100mg,优选5mg到50mg，单个剂量(不含苯甲酸盐)为6.25mg、12.5mg、25mg，盐酸二甲双胍剂量为100mg到2000mg，单个剂量为500mg、1000mg。
本发明的另一目的是提供了所述复方阿格列汀二甲双胍缓释片的制备方法：
配方：
所述盐酸二甲双胍缓释部分：
其中，所述吸附剂选自二氧化硅、高岭土、硅铝酸或微晶纤维素中的一种或多种，优选二氧化硅。
所述亲水凝胶骨架材料选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、果胶、乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素。
所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、淀粉1500、聚乙烯吡咯烷酮或共聚烯吡酮，优选聚乙烯吡咯烷酮。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或硬脂冨马酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
所述阿格列汀速释部分：
其中，所述乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酯或硬脂酸聚氧乙烯酯中的一种或多种，优选聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或共聚烯吡酮，优选羟丙甲纤维素。
所述抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉或二氧化钛，优选滑石粉。
制备方法包括下列步骤：
(一)制备盐酸二甲双胍片：(下述辅料为盐酸二甲双胍缓释部分的配方列出)
(1)载药：将盐酸二甲双胍溶解于纯化水中，溶解度为300mg/ml；将吸附剂加入上述盐酸二甲双胍溶液中，搅拌2-24小时，制得混悬液；
(2)固化：向步骤(1)制得的混悬液中加入制得固体含药颗粒；
(3)整粒：将步骤(2)固体含药颗粒用整粒机以20目筛整粒；
(4)总混：将整粒后的颗粒放置混合机中，加亲水凝胶骨架材料和润滑剂混合；
(5)压片：将步骤(4)的混合物用压片机压片制得盐酸二甲双胍缓释片；
(二)制备阿格列汀速释部分：(下述辅料为阿格列汀速释部分的配方列出)
(6)配液：将阿格列汀分散溶解在乳化剂中，备用；另将粘合剂配成8％的溶液，然后将阿格列汀的乳化剂溶液加入该溶液中，并加入抗粘剂搅拌配制成阿格列汀速释部分的包衣液；
(三)制备复方阿格列汀二甲双胍缓释片
将上述步骤(5)制得的盐酸二甲双胍缓释片用步骤(6)制得的阿格列汀速释部分的包衣液包衣，即得复方阿格列汀二甲双胍缓释片。
优选的，本发明复方阿格列汀二甲双胍缓释片的制备方法包括下列步骤：
(一)制备盐酸二甲双胍片：
(1)载药：将盐酸二甲双胍溶解于纯化水中，溶解度为300mg/ml；将吸附剂二氧化硅加入上述盐酸二甲双胍溶液中，搅拌2-24小时，使二氧化硅的内外表面完全被盐酸二甲双胍的溶液浸润制得混悬液；
(2)固化：向步骤(1)制得的混悬液中加入粘合剂聚乙烯吡咯烷酮，配制成固含量为30％的混悬液，采用喷雾干燥的方式将上述混悬液固化，制得固体含药颗粒；
(3)整粒：将步骤(2)固体含药颗粒用整粒机以20目筛整粒；
(4)总混：将整粒后的颗粒放置混合机中，加亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素和润滑剂硬脂酸镁混合；
(5)压片：将步骤(4)的混合物用压片机压片制得盐酸二甲双胍缓释片；
(二)制备阿格列汀速释部分：
(6)配液：将阿格列汀分散溶解在乳化剂聚氧乙烯40氢化蓖麻油中，备用；另将粘合剂羟丙甲纤维素配成8％的溶液，然后将阿格列汀的乳化剂溶液加入该溶液中，并加入抗粘剂滑石粉搅拌配制成阿格列汀速释部分的包衣液；
(三)制备复方阿格列汀二甲双胍缓释片
将上述步骤(5)制得的盐酸二甲双胍缓释片用步骤(6)制得的阿格列汀速释部分的包衣液包衣，即得复方阿格列汀二甲双胍缓释片。
本发明通过系列试验证明：本发明复方阿格列汀二甲双胍缓释片使苯甲酸阿格列汀在体内的迅速吸收提供有利条件，盐酸二甲双胍达到更优持续、稳定的缓慢释放效果。
本发明中的原料药盐酸二甲双胍的解离常数pKa为12.4，表明其解离能力较强，而且其在水中的溶解度可达到400mg/ml左右。因此，在常规的条件下，将其制成拥有良好缓释效果的缓释制剂是较困难的，本发明成功地克服了存在的缺陷。
本发明将盐酸二甲双胍和一种吸附剂首先进行共载，使其结合水的速度降低，从而达到了减慢其溶解速度的目的。同时再使用亲水凝胶骨架材料制备成片剂后，通过骨架材料的水化和盐酸二甲双胍的溶解扩散来控制其释放，达到更优良的缓慢释放的效果。
本发明中的苯甲酸阿格列汀在pH7.0的条件下，在25℃时的油水分配系数-0.9。该数据表明，苯甲酸阿格列汀在体内存在较低的渗透性，因此其体内吸收的情况可能较差。本发明将苯甲酸阿格列汀和一种分散剂分散均匀后，再通过包衣的方式包到二甲双胍缓释片的表面，使得苯甲酸阿格列汀能以更快的速度释放出来，从而为苯甲酸阿格列汀在体内的吸收提供更优的条件。
本发明缓释片剂分为二个部分：其中盐酸二甲双胍是缓释部分，具有缓慢释放的特点，苯甲酸阿格列汀是速释部分，相较于普通制剂释放更快速，上述两个特点所产生的结果是可以使糖尿病人一整天保持平稳的血糖浓度。与目前市场上同类产品比较，该产品的优点是服用方便，一天服用一次，目前市场上治疗2型糖尿病的药物大多是单方制剂，使用一种降糖药物，有的病人较难控制病情，而联合用药，虽然具一定的优势，但病人又容易漏服其中的一种药物，而本发明的既有联合用药的优势又服用方便(一天只服用一次)，目前尚没有该产品批准上市，有较大的临床应用价值。本发明提供的阿格列汀二甲双胍缓释片的制备方法具有良好的重现性和稳定性，适合于工业化生产。
附图说明
附图1实施例3中的二甲双胍溶出度释放曲线
纵坐标：释放量％，横坐标：时间(小时)
图中菱形表示实施例1中制得片剂
图中方形表示实施例2中制得片剂
附图2实施例3中的阿格列汀溶出度释放曲线
纵坐标：释放量％，横坐标：时间(分钟)
图中菱形表示实施例1中制得片剂
图中方形表示实施例2中制得片剂
附图3实施例9中的二甲双胍溶出度释放曲线
纵坐标：释放量％，横坐标：时间(小时)
图中菱形表示实施例1中制得片剂
图中方形表示实施例8中制得片剂
附图4实施例9中的阿格列汀溶出度释放曲线
纵坐标：释放量％，横坐标：时间(分钟)
图中菱形表示实施例1中制得片剂
图中方形表示实施例8中制得片剂
优选二氧化硅的比表面积在200平方米/每千克以上的规格(商品名如Aerosil200、Aerosil300等)。
优选羟丙甲纤维素的粘度值为80000‐120000毫帕·秒的规格(商品名如MethocelK100M)。
优选聚乙烯吡咯烷酮的粘度值为5.5‐8.5毫帕·秒的规格(商品名如PovidoneK29/31、KollidonK30)。
优选硬脂酸镁的比表面积为1.6‐14.8平方米/每克的规格(商品名如Hyqual)。
所述阿格列汀速释部分：
其中，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油为聚氧乙烯40氢化蓖麻油(商品名如CremopherRH40)。
优选羟丙甲纤维素的粘度值为4‐6毫帕·秒的规格(商品名如MethocelE5LV)。
优选滑石粉的粒径为小于1000目的规格(如商品名为PharmaM)。
具体实施方式
以下实施例所用原辅料市售得到。
实施例1：规格6.25mg阿格列汀(相当于8.5mg苯甲酸阿格列汀)和500mg盐酸二甲双胍
复方阿格列汀二甲双胍缓释片(配方)
制备方法:
1.载药：将盐酸二甲双胍溶解在纯化水中，溶度为300mg/ml；将吸附剂二氧化硅加入上述盐酸二甲双胍溶液中，搅拌24小时，使二氧化硅的内外表面完全被盐酸二甲双胍的溶液浸润。
2.固化：向步骤1制得的混悬系统中加入二甲双胍部分的粘合剂聚乙烯吡咯烷酮K30，配制成固含量约30％的混悬液，采用LPG-10喷雾干燥剂喷雾干燥，进风温度为160℃，出风温度为80℃，制得固体含药颗粒。
3.整粒：步骤2颗粒用ZSJE-15E型整粒机以20目筛整粒。
4.总混：将步骤3颗粒放置V型混合机中，加亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素K100M和润滑剂硬脂酸镁混合15分钟。
5.压片：将步骤4混合物用菲特102i压片机压片。
6.配液：将苯甲酸阿格列汀分散溶解在乳化剂聚氧乙烯40氢化蓖麻油中，备用；将阿格列汀部分的粘合剂羟丙甲纤维素配成8％的溶液后将阿格列汀的乳化剂溶液加入该溶液中，并加入抗粘剂滑石粉搅拌配制成最终的包衣液。
7.包衣：将步骤5制得的片剂放入XLLab01包衣锅中，用步骤的包衣液包衣，制得复方阿格列汀二甲双胍缓释片。
实施例2：规格6.25mg阿格列汀(相当于8.5mg苯甲酸阿格列汀)和1000mg盐酸二甲双胍
复方阿格列汀二甲双胍缓释片(配方)
| 原辅料 | 配方量(g) |
| 盐酸二甲双胍缓释部分 | |
| 盐酸二甲双胍 | 1000 |
| 二氧化硅(Aerosil300) | 145 |
| 羟丙甲纤维素K100M | 220 |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 30 |
| 硬脂酸镁 | 8 |
| 小计 | 1403 |
| 阿格列汀速释部分 | |
| 苯甲酸阿格列汀 | 8.5 |
| 聚氧乙烯氢化蓖麻油 | 8.5 |
| 羟丙甲纤维素E5 | 4 |
| 滑石粉 | 4 |
| 总计 | 1428 |
| 制成1000粒 |
制备方法：
1.载药：将盐酸二甲双胍溶解在纯化水中，溶度为300mg/ml；将吸附剂二氧化硅加入上述盐酸二甲双胍溶液中，搅拌2小时，使二氧化硅的内外表面完全被盐酸二甲双胍的溶液浸润。
2.固化：向步骤1制得的混悬系统中加入二甲双胍部分的粘合剂聚乙烯吡咯烷酮K30，配制成固含量约30％的混悬液，采用LPG-10喷雾干燥剂喷雾干燥，进风温度为180℃，出风温度为90℃，制得固体含药颗粒。
3.整粒：将步骤2颗粒用ZSJE-15E型整粒机以20目筛整粒。
4.总混：将步骤3颗粒放置V型混合机中，加亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素K100M和润滑剂硬脂酸镁混合15分钟。
5.压片：将步骤4混合物用菲特102i压片机压片。
6.配液：将苯甲酸阿格列汀分散溶解在乳化剂聚氧乙烯40氢化蓖麻油中，备用；将阿格列汀部分的粘合剂羟丙甲纤维素配成8％的溶液后将阿格列汀的乳化剂溶液加入该溶液中，并加入抗粘剂滑石粉搅拌配制成最终的包衣液。
7.包衣：将步骤5制得的片剂放入XLLab01包衣锅中，用步骤6的包衣液包衣，制得复方阿格列汀二甲双胍缓释片。
实施例3：
将实施例1和实施例2制得的复方阿格列汀二甲双胍缓释片采用中国药典2005版溶出度检测法测定释放度，条件为桨法，转速为50转/分钟，溶出介质为37℃的900毫升pH值6.8的磷酸盐缓冲液。实施例1和实施例2的释放度的对比结果如下。
二甲双胍释放度：
| 时间点(小时) | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 |
| 实施例1(％) | 7 | 12 | 30 | 62 | 85 | 97 |
| 实施例2(％) | 13 | 25 | 52 | 74 | 93 | 96 |
阿格列汀释放度：
| 时间点(分钟) | 5 | 10 |
| 实施例1(％) | 89 | 91 |
| 实施例2(％) | 97 | 98 |
实施例4：规格12.5mg阿格列汀(相当于17mg苯甲酸阿格列汀)和500mg盐酸二甲双胍
复方阿格列汀二甲双胍缓释片(配方)
| 原辅料 | 配方量(g) |
| 盐酸二甲双胍缓释部分 | |
| 盐酸二甲双胍 | 500 |
| 二氧化硅 | 500 |
| 羟丙甲纤维素K100M | 451 |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 80 |
| 硬脂酸镁 | 8 |
| 小计 | 1539 |
| 阿格列汀速释部分 | |
| 苯甲酸阿格列汀 | 17 |
| 聚氧乙烯氢化蓖麻油 | 20 |
| 羟丙甲纤维素E5 | 16 |
| 滑石粉 | 8 |
| 总计 | 1600 |
| 制成1000粒 |
制备方法：
1.载药：将盐酸二甲双胍溶解在纯化水中，溶解度为300mg/ml；将吸附剂二氧化硅加入上述盐酸二甲双胍溶液中，搅拌18小时，使二氧化硅的内外表面完全被盐酸二甲双胍的溶液浸润。
2.固化：向步骤1制得的混悬系统中加入二甲双胍部分的粘合剂聚乙烯吡咯烷酮K30，配制成固含量约30％的混悬液，采用LPG-10喷雾干燥剂喷雾干燥，进风温度为180℃，出风温度为90℃，制得固体含药颗粒。
3.整粒：将步骤2颗粒用ZSJE-15E型整粒机以20目筛整粒。
4.总混：将步骤3颗粒放置V型混合机中，加亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素K100M和润滑剂硬脂酸镁混合15分钟。
5.压片：将步骤4混合物用菲特102i压片机压片。
6.配液：将苯甲酸阿格列汀分散溶解在乳化剂聚氧乙烯40氢化蓖麻油中，备用；将阿格列汀部分的粘合剂羟丙甲纤维素配成5％的溶液后将阿格列汀的乳化剂溶液加入该溶液中，并加入抗粘剂滑石粉搅拌配制成最终的包衣液。
7.包衣：将步骤5制得的片剂放入XLLab01包衣锅中，用步骤6的包衣液包衣，制得复方阿格列汀二甲双胍缓释片。
实施例5：规格12.5mg阿格列汀(相当于17mg苯甲酸阿格列汀)和1000mg盐酸二甲双胍
复方阿格列汀二甲双胍缓释片(配方)
| 原辅料 | 配方量(g) |
| 盐酸二甲双胍缓释部分 | |
| 盐酸二甲双胍 | 1000 |
| 二氧化硅 | 300 |
| 羟丙甲纤维素K100M | 400 |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 70 |
| 硬脂酸镁 | 80 |
| 小计 | 1850 |
| 阿格列汀速释部分 | |
| 苯甲酸阿格列汀 | 17 |
| 聚氧乙烯氢化蓖麻油 | 34 |
| 羟丙甲纤维素E5 | 16 |
| 滑石粉 | 8 |
| 总计 | 1925 |
| 制成1000粒 |
制备方法：
1.载药：将盐酸二甲双胍溶解在纯化水中，溶度为300mg/ml；将吸附剂二氧化硅加入上述盐酸二甲双胍溶液中，搅拌12小时，使二氧化硅的内外表面完全被盐酸二甲双胍的溶液浸润。
2.固化：向步骤1制得的混悬系统中加入二甲双胍部分的粘合剂聚乙烯吡咯烷酮K30，配制成固含量约30％的混悬液，采用LPG-10喷雾干燥剂喷雾干燥，进风温度为175℃，出风温度为78℃，制得固体含药颗粒。
3.整粒：将步骤2颗粒用ZSJE-15E型整粒机以20目筛整粒。
4.总混：将步骤3颗粒放置V型混合机中，加亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素K100M和润滑剂硬脂酸镁混合15分钟。
5.压片：将步骤4混合物用菲特102i压片机压片。
6.配液：将苯甲酸阿格列汀分散溶解在乳化剂聚氧乙烯40氢化蓖麻油中，备用；将阿格列汀部分的粘合剂羟丙甲纤维素配成3％的溶液后将阿格列汀的乳化剂溶液加入该溶液中，并加入抗粘剂滑石粉搅拌配制成最终的包衣液。
7.包衣：将步骤5制得的片剂放入XLLab01包衣锅中，用步骤6的包衣液包衣，制得复方阿格列汀二甲双胍缓释片。
实施例6：规格25mg阿格列汀(相当于34mg苯甲酸阿格列汀)和500mg盐酸二甲双胍
复方阿格列汀二甲双胍缓释片(配方)
| 原辅料 | 配方量(g) |
| 盐酸二甲双胍缓释部分 | |
| 盐酸二甲双胍 | 500 |
| 二氧化硅 | 90 |
| 羟丙甲纤维素K100M | 128 |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 10 |
| 硬脂酸镁 | 6 |
| 小计 | 734 |
| 阿格列汀速释部分 | |
| 苯甲酸阿格列汀 | 34 |
| 聚氧乙烯氢化蓖麻油 | 34 |
| 羟丙甲纤维素E5 | 8 |
| 滑石粉 | 2 |
| 总计 | 812 |
| 制成1000粒 |
制备方法：
1.载药：将盐酸二甲双胍溶解在纯化水中，溶度为300mg/ml；将吸附剂二氧化硅加入上述盐酸二甲双胍溶液中，搅拌6小时，使二氧化硅的内外表面完全被盐酸二甲双胍的溶液浸润。
2.固化：向步骤1制得的混悬系统中加入二甲双胍部分的粘合剂聚乙烯吡咯烷酮K30，配制成固含量约30％的混悬液，采用LPG-10喷雾干燥剂喷雾干燥，进风温度为180℃，出风温度为90℃，制得固体含药颗粒。
3.整粒：将步骤2颗粒用ZSJE-15E型整粒机以20目筛整粒。
4.总混：将步骤3颗粒放置V型混合机中，加亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素K100M和润滑剂硬脂酸镁混合15分钟。
5.压片：将步骤4混合物用菲特102i压片机压片。
6.配液：将苯甲酸阿格列汀分散溶解在乳化剂聚氧乙烯40氢化蓖麻油中，备用；将阿格列汀部分的粘合剂羟丙甲纤维素配成2％的溶液后将阿格列汀的乳化剂溶液加入该溶液中，并加入抗粘剂滑石粉搅拌配制成最终的包衣液。
7.包衣：将步骤6制得的片剂放入XLLab01包衣锅中，用6步的包衣液包衣，制得复方阿格列汀二甲双胍缓释片。
实施例7：规格25mg阿格列汀(相当于34mg苯甲酸阿格列汀)和1000mg盐酸二甲双胍
复方阿格列汀二甲双胍缓释片(配方)
| 原辅料 | 配方量(g) |
| 盐酸二甲双胍缓释部分 | |
| 盐酸二甲双胍 | 1000 |
| 二氧化硅 | 300 |
| 羟丙甲纤维素K100M | 600 |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 26 |
| 硬脂酸镁 | 10 |
| 小计 | 1936 |
| 阿格列汀速释部分 | |
| 苯甲酸阿格列汀 | 34 |
| 聚氧乙烯氢化蓖麻油 | 17 |
| 羟丙甲纤维素E5 | 11 |
| 滑石粉 | 2 |
| 总计 | 2000 |
| 制成1000粒 |
制备方法：
1.载药：将盐酸二甲双胍溶解在纯化水中，溶度为300mg/ml；将吸附剂二氧化硅加入上述盐酸二甲双胍溶液中，搅拌24小时，使二氧化硅的内外表面完全被盐酸二甲双胍的溶液浸润。
2.固化：向步骤1制得的混悬系统中加入二甲双胍部分的粘合剂聚乙烯吡咯烷酮K30，配制成固含量约30％的混悬液，采用LPG-10喷雾干燥剂喷雾干燥，进风温度为190℃，出风温度为93℃，制得固体含药颗粒。
3.整粒：将步骤2颗粒用ZSJE-15E型整粒机以20目筛整粒。
4.总混：将步骤3颗粒放置V型混合机中，加亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素K100M和润滑剂硬脂酸镁混合15分钟。
5.压片：将步骤4混合物用菲特102i压片机压片。
6.配液：将苯甲酸阿格列汀分散溶解在乳化剂聚氧乙烯40氢化蓖麻油中，备用；将阿格列汀部分的粘合剂羟丙甲纤维素配成2％的溶液后将阿格列汀的乳化剂溶液加入该溶液中，并加入抗粘剂滑石粉搅拌配制成最终的包衣液。
7.包衣：将步骤5制得的片剂放入XLLab01包衣锅中，用6步的包衣液包衣，制得复方阿格列汀二甲双胍缓释片。
实施例8：规格6.25mg阿格列汀(相当于8.5mg苯甲酸阿格列汀)和500mg盐酸二甲双胍
复方阿格列汀二甲双胍缓释片(配方)
| 原辅料 | 处方量(g) |
| 盐酸二甲双胍缓释部分 | |
| 盐酸二甲双胍 | 500 |
| 乳糖 | 810 |
| 羟丙甲纤维素K100M | 300 |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 16 |
| 硬脂酸镁 | 8 |
| 小计 | 1634 |
| 阿格列汀速释部分 | |
| 苯甲酸阿格列汀 | 8.5 |
| 羟丙甲纤维素E5 | 8.5 |
| 滑石粉 | 8 |
| 总计 | 1659 |
| 制成1000粒 |
制备方法:
1.湿法制粒：将盐酸二甲双胍、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮K30在SHK-4B湿法制粒机中混合均匀后，加入150克纯化水湿法制粒。
2.干燥：将步骤1制得颗粒采用GPCG2流化床沸腾干燥，制得干颗粒。
3.整粒：将步骤2颗粒用ZSJE-15E型整粒机以20目筛整粒。
4.总混：将步骤3颗粒放置V型混合机中，加亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素K100M和润滑剂硬脂酸镁混合15分钟。
5.压片：将步骤4混合物用菲特102i压片机压片。
6.配液：将阿格列汀部分的粘合剂羟丙甲纤维素配成8％的溶液后将阿格列汀和抗粘剂滑石粉加入搅拌配制成最终的包衣液。
7.包衣：将步骤5制得的片剂放入XLLab01包衣锅中，用步骤6的包衣液包衣，制得复方阿格列汀二甲双胍缓释片。
实施例9：
将实施例1与实施例8制得的复方阿格列汀二甲双胍缓释片采用中国药典溶出度检测法测定释放度，条件为桨法，转速为50转/分钟，溶出介质为37℃的900毫升pH值6.8的磷酸盐缓冲液。实施例1与实施例8的释放度的对比结果如下。
二甲双胍释放度：
| 时间点(小时) | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 |
| 实施例1(％) | 7 | 12 | 30 | 62 | 85 | 97 |
| 实施例8(％) | 25 | 45 | 70 | 86 | 96 | 97 |
阿格列汀释放度：
| 时间点(分钟) | 5 | 10 |
| 实施例1(％) | 89 | 91 |
| 实施例8(％) | 60 | 93 |
上述溶出度释放结果表明：
实施例1中首先将盐酸二甲双胍和二氧化硅进行共载，达到了减慢其溶解速度的目的。此时再使用亲水凝胶骨架材料制备成片剂后，通过骨架材料的水化和盐酸二甲双胍的溶解扩散来控制其释放，较实施例8有更优良的缓慢释放的效果。
实施例1中的苯甲酸阿格列汀和聚氧乙烯氢化蓖麻油分散均匀后，再通过包衣的方式包到二甲双胍缓释片的表面，使得苯甲酸阿格列汀较实施例8能以更快的速度释放出来，从而为苯甲酸阿格列汀在体内的吸收提供更优的条件。
Claims (9)
1.复方阿格列汀二甲双胍缓释片，其特征在于，所述缓释片由盐酸二甲双胍缓释部分和苯甲酸阿格列汀速释部分组成；所述复方阿格列汀二甲双胍缓释片由下列重量百分比的成分组成：
配方重量百分比％
盐酸二甲双胍缓释部分
阿格列汀速释部分
2.根据权利要求1所述的复方阿格列汀二甲双胍缓释片，其特征在于，所述盐酸二甲双胍缓释部分：所述吸附剂选自二氧化硅、高岭土、硅铝酸或微晶纤维素中的一种或多种；所述亲水凝胶骨架材料选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、果胶、乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物中的一种或多种；所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、淀粉1500、聚乙烯吡咯烷酮或共聚烯吡酮；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或硬脂冨马酸钠中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的复方阿格列汀二甲双胍缓释片，其特征在于，所述盐酸二甲双胍缓释部分：所述吸附剂为二氧化硅；所述亲水凝胶骨架材料为羟丙甲纤维素；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮；所述润滑剂为硬脂酸镁。
4.根据权利要求1所述的复方阿格列汀二甲双胍缓释片，其特征在于，所述阿格列汀速释部分：所述乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酯或硬脂酸聚氧乙烯酯中的一种或多种；所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或共聚烯吡酮；所述抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉或二氧化钛。
5.根据权利要求4所述的复方阿格列汀二甲双胍缓释片，其特征在于，所述阿格列汀速释部分：所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油衍生物；所述粘合剂为羟丙甲纤维素；所述抗粘剂为滑石粉。
6.复方阿格列汀二甲双胍缓释片，其特征在于，所述缓释片由盐酸二甲双胍缓释部分和苯甲酸阿格列汀速释部分组成；所述复方阿格列汀二甲双胍缓释片由下列重量百分比的成分组成：
配方重量百分比％
二甲双胍部分
阿格列汀部分
7.根据权利要求6所述的复方阿格列汀二甲双胍缓释片，其特征在于，所述二甲双胍缓释部分：二氧化硅的比表面积在200平方米/每千克；羟丙甲纤维素的粘度值为80000‐120000毫帕·秒；聚乙烯吡咯烷酮的粘度值为5.5‐8.5毫帕·秒；硬脂酸镁的比表面积为1.6‐14.8平方米/每克所述阿格列汀速释部分：聚氧乙烯氢化蓖麻油为聚氧乙烯40氢化蓖麻油；羟丙甲纤维素的粘度值为4‐6毫帕·秒；滑石粉的粒径为小于1000目。
8.如权利要求1所述的复方阿格列汀二甲双胍缓释片制备方法，其特征在于，
配方重量百分比％
盐酸二甲双胍缓释部分
阿格列汀速释部分
制备方法包括下列步骤：
(一)制备盐酸二甲双胍片：下述辅料为盐酸二甲双胍缓释部分的配方列出
(1)载药：将盐酸二甲双胍溶解于纯化水中，溶解度为300mg/ml；将吸附剂加入上述盐酸二甲双胍溶液中，搅拌2-24小时，制得混悬液；
(2)固化：向步骤(1)制得的混悬液中加入制得固体含药颗粒；
(3)整粒：将步骤(2)固体含药颗粒用整粒机以20目筛整粒；
(4)总混：将整粒后的颗粒放置混合机中，加亲水凝胶骨架材料和润滑剂混合；
(5)压片：将步骤(4)的混合物用压片机压片制得盐酸二甲双胍缓释片；
(二)制备阿格列汀速释部分：下述辅料为阿格列汀速释部分的配方列出
(6)配液：将阿格列汀分散溶解在乳化剂中，备用；另将粘合剂配成8％的溶液，然后将阿格列汀的乳化剂溶液加入该溶液中，并加入抗粘剂搅拌配制成阿格列汀速释部分的包衣液；
(三)制备复方阿格列汀二甲双胍缓释片
将上述步骤(5)制得的盐酸二甲双胍缓释片用步骤(6)制得的阿格列汀速释部分的包衣液包衣，即得复方阿格列汀二甲双胍缓释片。
9.根据权利要求1所述的复方阿格列汀二甲双胍缓释片为片剂、胶囊剂或颗粒剂；所述复方阿格列汀二甲双胍缓释片剂中的阿格列汀剂量不含苯甲酸盐为1mg‐100mg,优选5mg‐50mg；单个剂量不含苯甲酸盐为6.25mg、12.5mg或25mg；盐酸二甲双胍剂量为100mg‐2000mg，单个剂量为500mg或1000mg。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410335771.6A CN105287581A (zh) | 2014-07-15 | 2014-07-15 | 阿格列汀二甲双胍缓释片及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410335771.6A CN105287581A (zh) | 2014-07-15 | 2014-07-15 | 阿格列汀二甲双胍缓释片及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105287581A true CN105287581A (zh) | 2016-02-03 |
Family
ID=55185871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410335771.6A Pending CN105287581A (zh) | 2014-07-15 | 2014-07-15 | 阿格列汀二甲双胍缓释片及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105287581A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110898025A (zh) * | 2019-12-12 | 2020-03-24 | 湖北欣泽霏药业有限公司 | 阿卡波糖缓释制剂及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103037849A (zh) * | 2010-06-22 | 2013-04-10 | 安成国际药业股份有限公司 | 具有减少的食物效应的控释组合物 |
| CN103285398A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-11 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 含有dpp-ⅳ抑制剂和第二种糖尿病药物的复方制剂及其制备方法 |
-
2014
- 2014-07-15 CN CN201410335771.6A patent/CN105287581A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103037849A (zh) * | 2010-06-22 | 2013-04-10 | 安成国际药业股份有限公司 | 具有减少的食物效应的控释组合物 |
| CN103285398A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-11 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 含有dpp-ⅳ抑制剂和第二种糖尿病药物的复方制剂及其制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110898025A (zh) * | 2019-12-12 | 2020-03-24 | 湖北欣泽霏药业有限公司 | 阿卡波糖缓释制剂及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100762847B1 (ko) | 멀티플 유닛 타입 서방성 경구 제제 및 그 제조방법 | |
| CN104958282B (zh) | 他喷他多组合物 | |
| US20070059368A1 (en) | Modified release formulations of anti-irritability drugs | |
| EP3272338A1 (en) | Oral dosage form of ketamine | |
| CN103025317B (zh) | 钠布啡类制剂及其用途 | |
| EA021784B1 (ru) | Фармацевтические композиции с длительным высвобождением | |
| CN101094657A (zh) | 用于糖尿病药物的口服给药的控释复合制剂及其制备方法 | |
| KR20070116588A (ko) | 약제학적 제형 및 이용 방법 | |
| JP2005529126A (ja) | 薬物高含量錠剤 | |
| SE453797B (sv) | Terapeutisk, solid enhetsdoseringsform med forlengt utlosningsmonster vars berarmaterial innehaller hydroxypropylmetylcellulosa med hog molekyler vikt | |
| JP6566638B2 (ja) | メサラミンの放出制御固形製剤 | |
| CN111728953A (zh) | 一种托法替布或其盐的缓释制剂及其制备方法 | |
| CN107669683B (zh) | 含有西格列汀与二甲双胍的药物组合物 | |
| MX2013003556A (es) | Formas de dosificacion retentivas gastricas para liberacion prolongada de acamprosato en el tracto gastrointestinal superior. | |
| WO2005123134A2 (en) | A controlled release delivery system for metformin | |
| JP2002326927A (ja) | 塩酸メトホルミン含有速放性錠剤 | |
| CN111728949A (zh) | 一种难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法 | |
| US20070082050A1 (en) | Modified release formulations of antihypertensive drugs | |
| US20240148693A1 (en) | Composition, preparation method therefor, and use thereof | |
| CN114681392A (zh) | 一种缓释口服固体组合物 | |
| CN109157527B (zh) | 一种厄贝沙坦胶囊及其制备方法 | |
| CN109646417B (zh) | 一种曲美他嗪缓释片及其制备方法 | |
| JPH06316517A (ja) | 放出制御製剤 | |
| CN105287581A (zh) | 阿格列汀二甲双胍缓释片及其制备方法 | |
| JP4866170B2 (ja) | 睡眠薬の放出制御医薬組成物及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160203 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |