CN1961242A - 眼镜材料及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及眼镜材料的制造方法，该方法包括使具有下式(1)所示的磷酸胆碱基的化合物与具有羟基的眼镜材料表面进行反应并共价结合的步骤，其特征在于：在有机溶剂中，使下式(2)(式中n为1～18的自然数)的化合物与眼镜材料进行反应，并通过酯键共价结合。本发明的目的在于提供防止蛋白质吸附的眼镜材料及其制造方法。

Description

眼镜材料及其制造方法

技术领域

本发明涉及隐形眼镜等眼镜材料、其制造方法、防止蛋白质吸附的方法。更具体地说，本发明涉及通过新型含磷酸胆碱基的化合物的后处理，对眼镜材料表面(特别是隐形眼镜)进行处理，防止蛋白质污染的方法。

背景技术

将含有磷酸胆碱基的单体聚合用作隐形眼镜材料这是公知的(专利文献1-3)。例如专利文献1中公开了一种含水性软性隐形眼镜，该隐形眼镜含有含磷酸胆碱基的(甲基)丙烯酸酯作为结构单元，并记载了其含水率、透氧性、拉伸强度优异，蛋白质吸附量少，可抑制污染物的附着。

作为隐形眼镜的后处理方法，专利文献4中记载了使含有磷酸胆碱基的单体与隐形眼镜表面聚合，制造具有亲水性表面、蛋白质吸附少的隐形眼镜。

专利文献5中公开了使低分子磷酸胆碱羧基化合物与隐形眼镜表面化学结合，以降低蛋白质吸附。

即，专利文献5的第5页右下栏式(V)、第6页右下栏的反应式6中记载了磷酸胆碱羧基化合物转变为活性酯的化学结构式。但是，关于其合成方法、实施例均未有记载，因此无法进行验证试验，不能说已公开了发明。根据一般的有机化学常识，在将该化合物合成具有所记载结构的磷酸胆碱羧基化合物时，其方法极其复杂，收率低，因此可容易地推断其缺乏实用性。另外，第9页左上栏的实施例5中记载了将甘油磷酸胆碱进行1，1’-羰基二咪唑处理，向含有甲基丙烯酸4-羟乙酯共聚物的隐形眼镜表面导入磷酸胆碱基的方法。但是，对上述实施例进行验证试验时，结果并未能获得所希望的经磷酸胆碱处理的隐形眼镜。

另一方面，隐形眼镜的污染是泪液中所含蛋白质或脂质吸附，成为污染，该污染有引发变态反应或感染等眼部疾病的危险(非专利文献1)。特别是以甲基丙烯酸2-羟基乙酯的聚合物为主要成分的含水软性隐形眼镜或其中少量共聚离子性单体甲基丙烯酸而得到的高含水软性眼镜、或者以N-乙烯基吡咯烷酮或N，N-二甲基丙烯酰胺的聚合物作为亲水性单体主要成分的软性隐形眼镜中，蛋白质的污染是致命的问题。

专利文献1：日本特开平10-177152号公报

专利文献2：日本特开2000-111847号公报

专利文献3：日本特开2000-169526号公报

专利文献4：日本特开2001-337298号公报

专利文献5：日本特表平5-505121号公报

非专利文献1：《ソフトコンタクトレンズの汚れとその分析》、マテリアルステ一ジ、Vol.4、No.1、2004

发明内容

本发明提供一种隐形眼镜，其中通过对隐形眼镜进行后处理，使磷酸胆碱基直接与隐形眼镜表面共价结合，抑制隐形眼镜的蛋白质吸附，从而防止蛋白质污染。

即，本发明的目的并不是像上述专利文献1-3中记载的方法那样，使含有磷酸胆碱基的单体聚合来制造防止蛋白质吸附的隐形眼镜，而是通过对隐形眼镜进行后处理，使其具有优异的防止蛋白质吸附的功能。

本发明的目的也不是像专利文献4记载的方法那样，在隐形眼镜的表面使含磷酸胆碱基的单体聚合，用与隐形眼镜不同的另外的聚合物覆盖，由此导入磷酸胆碱基。本发明的隐形眼镜不需聚合物覆盖而直接与磷酸胆碱基共价结合，由此得到耐久性优异，不会因聚合物覆盖而改变隐形眼镜固有的性质，可发挥优异的防止蛋白质吸附的效果。

本发明的目的也不是像引用文献5记载的方法那样，在进行验证试验时，实际无法在隐形眼镜表面充分导入磷酸胆碱基。本发明可以导入足够量的磷酸胆碱基，发挥优异的防止蛋白质吸附的效果。

即，本发明提供眼镜材料的制造方法，该方法包括使含有下式(1)所示的磷酸胆碱基的化合物与具有羟基的眼镜材料表面进行反应并共价结合的步骤，其特征在于：在有机溶剂中，使下式(2)的化合物与眼镜材料进行反应，并通过酯键共价结合。

[化合物5]

[化合物6]

n为1～18的自然数(2)

本发明还提供眼镜材料的制造方法，该方法包括使含有下式(1)所示的磷酸胆碱基的化合物与眼镜材料表面进行反应并共价结合的步骤，其特征在于：对上述眼镜材料进行等离子体处理导入羟基，接着在有机溶剂中，使下式(2)的化合物与眼镜材料进行反应，并通过酯键共价结合。

[化合物7]

[化合物8]

n为1～18的自然数(2)

本发明进一步提供眼镜材料，其特征在于：该材料通过使上述含磷酸胆碱基的化合物经由羧酰卤化物与存在于眼镜材料表面的羟基反应得到。

本发明提供防止眼镜材料吸附蛋白质的方法，其特征在于：通过使上述含磷酸胆碱基的化合物与眼镜材料反应的后处理，使磷酸胆碱基与眼镜材料表面共价结合，从而防止蛋白质吸附到眼镜材料。

根据本发明的制造方法，通过简便的后处理方法，可以使任意量的磷酸胆碱基与眼镜材料表面直接共价结合。

本发明的眼镜材料——隐形眼镜是使磷酸胆碱基与隐形眼镜表面直接共价结合，因此可有效抑制隐形眼镜的蛋白质吸附，发挥优异的防污效果。另外也可提高保水性，提高佩戴感。

另外，通过后处理即可使其具有防止蛋白质吸附的功能，因此可容易地将本发明用于现有的隐形眼镜。

由于本发明不是通过聚合物覆盖来导入磷酸胆碱基，因此耐久性优异，基本上不会使隐形眼镜固有的性质变差。

由本发明得到的隐形眼镜具有优异的佩戴感。因此，可优选用于因材质的柔软性差等原因而容易产生异物感的隐形眼镜。

专利文献5记载的处理方法中并未记载含磷酸胆碱基的化合物的合成方法，基于一般的有机化学常识进行合成时，该方法极其复杂且困难，步骤多，因此有收率低的缺点。

另外，向隐形眼镜表面导入磷酸胆碱基的导入反应也无法在所记载的条件下充分进行，其导入量低，因此并不能显示优异的防止蛋白质吸附的效果。

与此相反，本发明的后处理方法可以导入足够量的磷酸胆碱基，从而可发挥优异的防止蛋白质吸附的效果，是极实用的方法。

附图说明

图1是隐形眼镜的蛋白质吸附量图。

具体实施方式

以下详细说明本发明。

(式(2)的含磷酸胆碱基化合物的制备方法)

磷酸胆碱基可以通过完全合成来制备。但是，合成条件复杂，必须是严格的无水条件，制备成本高。

另一方面，磷酸胆碱可以以细胞膜的构成成分——卵磷脂的形式提取，这种情况下，通过水解除去脂肪酸部分，可以更低成本且容易地获得1-α-甘油磷酸胆碱。本发明人发现：通过使该1-α-甘油磷酸胆碱的二醇部分氧化性开裂，可容易地获得具有羧基的含磷酸胆碱基化合物。

最具代表性的合成方法是：将1-α-甘油磷酸胆碱在水和乙腈等溶剂中通过高碘酸钠和三氯化钌氧化，得到目标羧基化合物。

(眼镜材料)

本发明中，眼镜材料是佩戴在眼睛中的材料的成型品，主要是隐形眼镜。

可以是任何材质的隐形眼镜。例如可由以下隐形眼镜制造本发明的隐形眼镜：由甲基丙烯酸(MAA)、丙烯酸(AA)、甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)、N，N-二甲基丙烯酰胺(DMAA)、乙烯醇(VA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸三氟乙酯(TFEMA)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、氟硅氧烷、甲基丙烯酸六氟异丙酯、甲基丙烯酸全氟烷基酯、甲基丙烯酸硅氧烷基酯(SiMA)、硅氧烷基苯乙烯(SiSt)、二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)、甲基丙烯酸烯丙酯(AMA)、有机硅大分子单体等的聚合物或者两种或两种以上单体的共聚物构成的隐形眼镜。本发明与单体的种类无关，可用于硬性隐形眼镜、软性隐形眼镜的任何一种。

以甲基丙烯酸2-羟基乙酯作为构成隐形眼镜的单体的主要成分的软性隐形眼镜、以及使甲基丙烯酸与其共聚得到的离子性软性隐形眼镜是代表性的软性隐形眼镜，容易吸附蛋白质，因此优选通过本发明的方法处理。

以乙烯醇作为构成隐形眼镜的单体的主要成分或共聚成分的隐形眼镜也优选用本发明的方法处理。

含有甲基丙烯酸2-羟基乙酯或聚乙烯醇聚合物的隐形眼镜具有羟基作为上述式(1)的磷酸胆碱基可共价结合的官能团，因此优选。

但是，即使不具有这些官能团，也可通过等离子体处理导入羟基。例如，含有N-乙烯基吡咯烷酮聚合物的隐形眼镜通过等离子体处理导入羟基，可以制造本发明的隐形眼镜。即，在氧气氛围中或氧气、氢气氛围中，通过低温等离子体向隐形眼镜表面导入羟基。具体来说，将隐形眼镜放入等离子体反应容器内，用真空泵将反应容器内抽真空，然后导入氧气或氧气、氢气。接着辉光放电，由此可向隐形眼镜表面导入羟基。

式(2)的含磷酸胆碱基化合物与隐形眼镜表面的羟基通过酯键共价结合。结果，通过对隐形眼镜实施后处理，可得到通过与隐形眼镜表面化学结合而直接导入了式(1)的磷酸胆碱基的隐形眼镜。

由本发明得到的隐形眼镜与使含有磷酸胆碱基的单体聚合得到的材质的透镜不同。被含有磷酸胆碱基的聚合物覆盖的透镜中，覆盖的聚合物会剥落，或产生覆盖聚合物导致的影响。

(制造方法)

本发明的制造方法是在有机溶剂中，使隐形眼镜构成单体的羟基或之后通过等离子体处理等新导入的羟基与式(2)的化合物形成酯键。

具体来说，使磷酸胆碱化合物(2)溶解或悬浮于二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等有机溶剂中，使用羰基二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、亚硫酰氯、五氯化磷、磷酰氯、三溴化磷、草酰氯等缩合剂，与隐形眼镜表面的羟基形成酯键。

其中，使用亚硫酰氯、五氯化磷、磷酰氯、三溴化磷、草酰氯等，经由羧酰卤化物，使其与眼镜材料表面的羟基反应的方法中，由于溶解性良好，可以以均匀溶液的形式处理，因此通过控制试剂的当量，可以控制磷酸胆碱基的导入率，因而优选。另外，这与通过聚合物涂层导入磷酸胆碱基不同，给隐形眼镜带来的变化极少，因此可以保持隐形眼镜的基本性能。

另一方面，如专利文献5所述，使用羰基二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等作为缩合剂的方法中，磷酸胆碱基化合物的活性酯的溶解性在有机溶剂中低，因此从控制磷酸胆碱基的导入率来看，是比本发明方法差的方法。

(通过1-α-甘油磷酸胆碱的氧化开裂制备羧甲基磷酸胆碱的方法)

式(2)的化合物优选使用通过1-α-甘油磷酸胆碱的氧化开裂得到的羧甲基磷酸胆碱(n＝1时)。

1-α-甘油磷酸胆碱在水、乙腈混合溶剂中，通过高碘酸盐和三氯化钌氧化开裂，可制成羧甲基磷酸胆碱。

该反应可在室温下容易地进行，只要相对于1-α-甘油磷酸胆碱存在3当量或以上的高碘酸和催化剂量的钌化合物(三氯化钌、三溴化钌、三(乙酰丙酮)钌等及其水合物)即可。

(使式(1)的磷酸胆碱基与隐形眼镜的羟基共价结合的方法)

含有甲基丙烯酸2-羟乙酯聚合物或聚乙烯醇的隐形眼镜存在羟基。使式(2)的羧基化合物与该羟基反应，则可通过酯键向隐形眼镜表面导入磷酸胆碱基。

该反应可在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈等有机溶剂中，在羰基二咪唑或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等碳二亚胺系偶联剂，或者亚硫酰氯、五氯化磷、磷酰氯、三溴化磷、草酰氯等存在下容易地进行。

由上述方法等导入的式(1)的磷酸胆碱基可如下定量：使用高氯酸进行前处理，然后通过钼蓝法对磷进行定量分析(参考文献：实验化学讲座(14)第4版分析，3.8.2磷丸善)。

往隐形眼镜导入的磷酸胆碱基量优选为0.0001μmol/mg或以上。比0.0001μmol/mg少，则可能无法获得充分的抑制蛋白质吸附的效果，但只向隐形眼镜表面导入磷酸胆碱基的情况不在此限。另一方面，导入量多，则抑制蛋白质吸附的效果增大，因此该导入量并没有特别限定。

实施例

以下，根据实施例进一步详细说明本发明。但本发明并不受这些

实施例的限定。

(式(2)的化合物的合成)

将1-α-甘油磷酸胆碱5g溶于水70ml-乙腈30ml中。在冰冷却下添加17g高碘酸钠和80mg三氯化钌，搅拌过夜。过滤沉淀物，减压浓缩，通过甲醇萃取得到目标羧基甲基磷酸胆碱3.86g(收率82％)。

羧基甲基磷酸胆碱是n＝1时的式(2)的化合物。

(通过后处理进行的制造方法)

将市售的隐形眼镜用式(2)的化合物进行后处理，与该化合物形成酯键，制造本发明的隐形眼镜。

(实施例1：经由羧酰卤化物，使式(2)的化合物与Polymacon(BaushLomb公司制造的软性隐形眼镜Medalist)形成酯键的隐形眼镜)

将10mg式(2)的化合物添加到2ml二甲基甲酰胺中，添加5mg亚硫酰氯，然后搅拌30分钟。浸泡1片与二甲基甲酰胺充分置换除去了水的Polymacon，添加0.2ml三乙胺，然后反应4小时。将反应液用纯水充分洗涤，得到隐形眼镜。

“实施例2：使式(2)的化合物与NelfilconA(チバビジョン制造的フォ一カスデイリィ一ズ)形成酯键的隐形眼镜”

将NelfilconA与二甲基甲酰胺充分置换除去水，然后浸泡在2ml二甲基亚砜中，添加式(2)的化合物10mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐7mg，然后反应6小时。将反应液用纯水充分洗涤，得到隐形眼镜。

(实施例3：使式(2)的化合物与Polymacon(Baush Lomb公司制造的软性隐形眼镜Medalist)形成酯键的隐形眼镜)

将Polymacon所含有的水与二甲基亚砜充分置换，然后浸泡在3ml二甲基亚砜中。添加10mg羧甲基磷酸胆碱、6mg羰基二咪唑、10mg三乙胺，在25℃反应12小时。将隐形眼镜先用二甲基亚砜、接着用水充分洗涤，得到目标隐形眼镜。对导入的磷酸胆碱基进行磷定量，结果为0.817μmol/mg。

通过

(实施例4：使式(2)的化合物与NelfilconA(チバビジョン公司制造的フォ一カスデイリィ一ズ)形成酯键的隐形眼镜)

将NelfilconA所含有的水与二甲基甲酰胺充分置换，然后浸泡在3ml二甲基甲酰胺中。添加10mg羧甲基磷酸胆碱、6mg二环己基碳二亚胺、10mg羟基苯并三唑、10mg三乙胺，在25℃反应12小时。将隐形眼镜先用二甲基亚砜、接着用水充分洗涤，得到目标隐形眼镜。对导入的磷酸胆碱基进行磷定量，结果为0.165μmol/mg。

通过共价键导入的式(1)的磷酸胆碱基的定量如下进行。

<定量方法>

将所得隐形眼镜浸泡在高氯酸中，加热至180℃分解。将所得溶液用水稀释，向其中加入七钼酸六铵四水合物和L抗坏血酸，在95℃显色5分钟，然后测定710nm的吸光度，求出导入量。校正曲线采用磷酸二氢钠水溶液。

(比较例1)

根据专利文献5的方法，将1-α-甘油磷酸胆碱10mg、1，1-羰基二咪唑20mg、三乙胺20mg添加到二甲基亚砜3ml中，在50℃搅拌2小时。将实施例1中使用的Polymacon浸泡在该溶液中，在室温下反应12小时。将隐形眼镜先用二甲基亚砜、接着用水充分洗涤，进行磷定量，导入的磷酸胆碱基是检测限0.0001μmol/mg以下，反应未进行。

(比较例2)

根据专利文献5的方法，将1-α-甘油磷酸胆碱10mg、1，1-羰基二咪唑20mg、三乙胺20mg添加到二甲基亚砜3ml中，在50℃搅拌2小时。将实施例2中使用的NelfilconA浸泡在该溶液中，在室温下反应12小时。将隐形眼镜先用二甲基亚砜、接着用水充分洗涤，进行磷定量，导入的磷酸胆碱基为检测限0.0001μmol/mg以下，反应未进行。

(蛋白质吸附实验)

对于实施例1-2、比较例1-2、市售的隐形眼镜(比较例3-7)，通过下述评价方法对蛋白质吸附抑制效果进行比较。

比较例3.EtafilconA(商品名：ワンデ一アキュビュ一，J&J公司)

比较例4.EtafilconA(商品名：ワンデ一アクエア一，オキュラ一サイエンス公司制造)

比较例5.NelfilconA(商品名：フォ一カスデイリィ一ズ，チバビジョン公司制造)

比较例6.Polymacon(商品名：メダリスト，ボシュロム制造)

比较例7.VifilconA(商品名：フォ一カス，チバビジョン制造)

(评价方法)

将隐形眼镜浸泡在3ml人工泪液中，在37℃静置24小时。通过BCA法对溶液部分的蛋白质量进行定量(校正曲线：牛血清白蛋白)，以溶液部分蛋白质的减少量作为蛋白质吸附量计算。

人工泪液是将以下成分溶解于超纯水中获得的。

溶菌酶1.20mg/ml、白蛋白3.88mg/ml、γ-球蛋白1.61mg/ml、氯化钠9.00mg/ml、磷酸二氢钾0.14mg/ml、磷酸氢二钠七水合物0.80mg/ml。

(参考文献)FDA Guideline Draft：Testing guidelines for classIIIsoft(hydrophilic)contact lens solution，lens group compatibility test.July 15，1985.

实施例1-2、比较例1-7的蛋白质吸附结果如图1所示。由该结果可知：本发明的隐形眼镜显著抑制蛋白质的吸附。

产业实用性

根据本发明，可以高度抑制隐形眼镜吸附蛋白质，显著防止蛋白质的污染。

本发明的方法优选用于蛋白质污染会导致致命问题的软性隐形眼镜中。特别优选利用于促进蛋白质吸附的离子性软性隐形眼镜中。

也优选利用在容易吸附蛋白质的透氧性或连续佩戴的硬性隐形眼镜上。

Claims (4)

1.眼镜材料的制造方法，该方法包括使具有下式(1)所示的磷酸胆碱基的化合物与具有羟基的眼镜材料表面进行反应并共价结合的步骤，其特征在于：在有机溶剂中，使下式(2)的化合物与眼镜材料进行反应，并通过酯键共价结合：

[化合物1]

(1)

[化合物2]

n为1～18的自然数

(2)。

2.眼镜材料的制造方法，该方法包括使具有下式(1)所示的磷酸胆碱基的化合物与眼镜材料表面进行反应并共价结合的步骤，其特征在于：对上述眼镜材料进行等离子体处理导入羟基，接着在有机溶剂中，使下式(2)的化合物与眼镜材料进行反应，并通过酯键共价结合：

[化合物3]

(1)

[化合物4]

n为1-18的自然数

(2)。

3.眼镜材料，其特征在于：该材料是通过使权利要求1或2的含磷酸胆碱基的化合物经由羧酰卤化物与存在于眼镜材料表面的羟基反应而得到的。

4.防止眼镜材料吸附蛋白质的方法，其特征在于：通过使权利要求1或2的含磷酸胆碱基的化合物与眼镜材料反应的后处理，使磷酸胆碱基与眼镜材料表面共价结合，从而防止眼镜材料吸附蛋白质。