CN1441262A - 含杂环化合物的眼科器件及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种眼科器件及其制备方法，其中眼科器件含聚合物和至少一种含至少一个N－Cl和/或N－Br键的杂环化合物。

Description

含杂环化合物的眼科器件及其制备方法
本专利申请要求2002年1月14日提交的在先申请U.S.Ser.No.60/48,585的优先权。
                           技术领域
本发明涉及具有抗菌特性的眼科器件及其制备方法、用途和储存。
                           背景技术
自二十世纪五十年代以来，接触镜片已商品化用于改善视力。第一个接触镜片是由硬质材料制成的。虽然这些接触镜片目前仍在使用，但由于其初始舒适感较差以及它们对氧的透过率相对较低而并不适于所有的患者。后来，在此领域中，在水凝胶基础上，开发出目前非常普及的软质接触镜片。许多使用者发现软质镜片更舒适，并且增加的舒适感使软质接触镜片的使用者可以比那些硬质接触镜片的使用者更长时间地配戴镜片。
尽管具有这一优点，但镜片的长期使用会促进细菌或其它微生物，特别是绿脓杆菌在软质接触镜片表面聚集。细菌或其它微生物的聚集并不是软质接触镜片使用者特有的，也可以在硬质接触镜片的使用者中发生。
所以，需要制备能够抑制细菌或其它微生物在接触镜片表面上生长和/或附着的接触镜片。还需要制备不会促进细菌或其它微生物在接触镜片的表面附着和/或生长的接触镜片。同样也需要制备可以抑制与细菌或其它微生物生长有关的负面响应的接触镜片。
有人已经认识到需要制备抑制细菌生长的软质接触镜片。在美国专利No.5,213,801中，公开了一种抗菌接触镜片的制备方法，其中将抗菌金属陶瓷材料掺入接触镜片。该方法包括很多步骤，并且可能不适于在生产环境中生产所有类型的眼镜。其步骤包括制备用于接触镜片中的足够细的银陶瓷材料并随后用该粉末状陶瓷形成镜片。但是，含有这类材料的镜片经常缺乏接触镜片使用者需要的清晰度。
US5,808,089；5,902,818和6,020,491公开了N-卤代胺类化合物及其作为杀虫剂的用途。并未提及将这些化合物包含在眼科器件中。US6,162,452公开了环状N-卤代胺杀虫单体和聚合物。没有公开适于接触镜片的材料。
虽然这些方法和镜片是已知的，仍然需要其它能抑制细菌或其它微生物生长和/或附着并具有足够光学清晰度的接触镜片以及制备这些镜片的方法。本发明试图满足这种需要。
                           发明内容
本发明包括一种眼科器件，其包括或者由聚合物和至少一种包含至少一个N-Cl键和/或N-Br键的杂环化合物基本组成或组成。优选所述杂环化合物包括至少一个取代的5元或六元环，所述环包含至少一个N-Cl键、至少3个碳原子、1-3个氮杂原子、0-1个氧杂原子、0-1个硫杂原子和0-3个羰基。在另一实施方案中，杂环化合物是式1化合物：
Figure A0312067200061
其中X独立地选自N、O、C、S；
R1和R2、R4和R4或R6和R7中的至少一个结合为羰基，当X是N时，R3是Cl或Br，其余的R1-R2和R4-R7独立地选自氢原子或取代或未取代的C1-4烷基、Cl、Br、环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、烯键式不饱和烷基、丙烯酰氧基烷基、含氧、氮、硫基团等。
在优选实施方案中，X是N或O，R1和R2或R4和R5中至少一个结合为羰基；当X是N时，R3是Cl，其它R1-R7独立选自氢、甲基和羰基。
其它合适的杂环化合物包括US6294185和US6162452中公开的杂环化合物，其公开内容中本发明中引作参考。
                           发明详述
除非另有具体定义，以下术语具有下面所示的含义。
术语“杂环化合物”包括含有至少一个环的脂环族化合物，每个环具有3-8个碳原子和至少一个杂原子。
“环烷基”是指取代的或未取代的每个环具有3-8个碳原子的脂环族化合物。
“丙烯酰氧基烷基”是指取代的或未取代的具有与氧基相邻的C1-3烷基的丙烯酸酯。
“含氧基团”包括含有氧和碳和/或氢的任何基团。适合的含氧基团包括羟基、氧代、氧杂、烷酰基、卤代烷酰基、羧基、烷氧羰基、酸酐及其组合基团等。
“含硫基团”是指含有至少一个硫和氢并且还可以含有碳、氢和/或氧的任何基团。适合的含硫基团包括巯基、烷硫基、硫酸根、磺酸基团及其组合等。优选基团包括巯基和烷硫基。
“含氮基团”是指含氮和任意组合的碳、氢和/或氧的任何基团。适合的含氮基团包括氨基、氰基、氨基甲酰基、硝基及其组合等。优选的基团是氨基和氨基甲酰基。
应当知道，上述任何基团可以为桥基，杂环化合物通过所述桥基与所选聚合物连接。
在另一实施方案中，杂环化合物选自3-氯-4，4-二甲基-2-噁唑啉酮、1，3-二氯-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉酮、1，3-二氯-5，5-二甲基-2，4-咪唑啉二酮和1，3-二氯-2，2，5，5-四甲基-4-咪唑啉酮及其可聚合衍生物，3-氯-4-(丙烯酰氧基甲基)-4-乙基-2-噁唑啉酮和聚(1，3-二氯)-5-甲基-5-(4’-乙烯基苯基)乙内酰脲及其混合物。
此处使用的术语“眼科器件”包括位于眼睛内部、上面或之前的器件，诸如镜片和相关器件，例如镜片盒(lens cases)。所述镜片可以提供光学校正或可以是美容用品。术语“镜片”包括但不限于软性接触镜片、硬性接触镜片、眼内镜片、覆盖镜片、眼透镜、光学插件、软焦点透镜组、护目镜、外科手术眼镜等。在优选实施方案中，眼科器件是接触镜片，更优选是软性接触镜片。软性接触镜片是由水凝胶和硅氧烷弹性体或水凝胶制造的，其包括但不限于硅氧烷水凝胶和氟代水凝胶。这些水凝胶含有在固化镜片中互相共价键连的疏水和/或亲水单体。此处使用的术语“镜片聚合物”是指共聚物、均聚物或所述水凝胶和/和硅氧烷弹性体的混合物。
除非另有说明，此处使用的所有重量百分比是指基于存在的所有组分的重量百分比。
更具体地说，适合的镜片聚合物包括US专利No.5710302、WO9421698、EP406161、JP2000016905、US专利No.5998498、US专利申请No.09/532943和US专利No.6087415中描述的软性接触镜片成分，以及诸如但不限于etafilconA、genfilcon A、lenefilcon A、polymacon、aquafilcon A、balafilcon A和lotrafilconA的软性接触镜片组分。优选的镜片聚合物包括etafilcon A、balafilcon A和按照US专利No.5760100、US专利No.5776999、US专利No.5849811、US专利5789461、WO0127174A1和US专利No.6087415制备的硅氧烷水凝胶。此处将这些专利中所含的水凝胶组合物引作参考。由上述成分和本发明的杂环化合物制备的镜片可以被大量用于涂覆镜片的试剂涂覆。例如，可以使用US专利No.3854982、3916033、4920184和5002794、5712327和6087415以及WO0127662中的工序、组合物和方法，并且将其中的工序、组合物和方法在本发明中引作参考。除了上述涉及涂覆的专利之外，还有其它处理形成后的镜片的方法。本发明的镜片可以通过US专利No.5453467、US专利No.5422402、WO9300391、US专利No.4973493和US专利No.5350800中所述的方法处理，此处将这些公开全文引作参考。
硬性接触镜片由聚合物制造，所述聚合物包括但不限于聚甲基丙烯酸(甲)酯、丙烯酸硅、氟代丙烯酸酯、氟代醚、聚乙炔(又译：多炔)和聚酰亚胺的聚合物，其中典型的制备实施例可以在JP200010055、JP6123860和US专利No.4330383中找到。本发明的眼内镜片可以使用已知材料制造。例如，所述镜片可以由硬质材料制得，包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚碳酸酯等及其混合物。此外，也可以使用柔性材料，包括但不限于水凝胶、硅氧烷材料、丙烯酸材料、碳氟材料等或其混合物。WO0026698、WO0022460、WO9929750、WO9927978、WO0022459和JP2000107277中描述了典型的眼内镜片。此处将本申请的上述全部参考文献全文引作参考。
杂环化合物可以根据许多方法掺入选择的聚合物中。例如，杂环化合物可以分散或溶于用于形成眼科器件的单体和/或预聚物混合物(反应性混合物)中。杂环化合物可以含有可聚合基团(所述可聚合基团将在加工过程中与选择的反应性混合物组分键连)，也可以不含可聚合基团。优选的可聚合杂环化合物具有至少一个烯键式不饱和基团，使得化合物可以共价掺入镜片基质或结合到镜片表面。适合的烯键式不饱和基团包括甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、苯乙烯及其混合物等。烯键式不饱和基团可以直接连接到杂环化合物，或者可以包括插入的支链或非支链烷基链、取代或未取代的芳基、聚醚、聚酰胺、聚酯等。缺乏可聚合基团的杂环化合物在聚合单体时在镜片材料中缠结，形成半互穿分子网。
杂环化合物可以以任何量使用，只要所述的量提供了所需的微生物生长抑制度而不降低所得器件的性能特征(例如但不限于模量)。在特定技术方案中，需要约1-约100000ppm的量，优选约1-约30000ppm的量，更优选约10-约25000ppm的量。可以使用常规手段，例如混合、混炼，和在混合过程中调节温度和压力，将杂环化合物掺入反应性混合物中。一旦杂环化合物掺入反应性混合物中，使用已知技术将反应性混合物用于形成所需的器件。因此，在器件是镜片的情况下，可将反应性混合物聚合并模压或铸塑为所需的镜片形状，模压或铸塑为坯件并车削为所需的形状，上述全部操作使用本领域已知的常规条件。
用于将杂环化合物掺入眼科器件的另一方法是将聚合的杂环化合物加入反应性混合物中并如上所述将混合物加工成器件。可以按照这种方式掺入的聚合的杂环化合物包括至少一个R1-R7为可聚合的烯键式不饱和部分，优选甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺、苯乙烯基、N-乙烯基酰胺、N-乙烯基内酰胺、碳酸乙烯基酯、氨基甲酸乙烯基酯、马来酸酯或富马酸酯。聚合物可以含有其它单体，例如N-乙烯基吡咯烷酮、HEMA等。此外，聚合物可以含有烯键式不饱和部分，这样，它能起到大分子单体的作用。
用于掺入杂环化合物的另一方法是将杂环化合物沉积在眼科器件的表面。这可以通过很多方法进行。例如，可以形成含可聚合或预聚合的杂环化合物的杂环涂覆组合物并将其涂覆在眼科器件上，并且在需要的情况下将其置于足以引起聚合的条件下处理。适合的杂环涂覆组合物包括但不限于HEMA和可聚合杂环化合物的共聚物。应当理解的是，杂环化合物可以包括在镜片聚合物中并涂覆在镜片上。
涂覆步骤可以通过模塑转移、浸涂、喷涂、光致接枝、热致接枝等完成。或者，杂环化合物可以通过例如US6077319(此处引作参考)中公开的湿涂(wetfinishing)法，共价连接在眼科器件上。
所述涂覆通常使用涂覆有效量。杂环化合物或杂环胺前体化合物的涂覆有效量是当其与镜片的至少一个表面接触时，足以涂覆该表面以赋予该表面所需的抗菌特性的量。涂层可以是由聚合的杂环化合物或聚合的杂环胺前体化合物制得的均聚物、可聚合的杂环化合物或可聚合的杂环胺前体化合物与其它聚合物的共聚物，例如但不限于聚HEMA、聚丙烯酸、PVP及其混合物等。所需的涂层化合物可以溶于适用于涂覆接触镜片并且是本领域已知的挥发性溶剂中。抗菌特性是指明显降低了微生物于表面的附着量和/或附着于表面的微生物的生长，即大于约25％。在接触镜片的情况下，与镜片的接触量通常是约1μg-约10mg，优选约10μg-约1mg/每个镜片。每个接触镜片得到的涂覆量是约50-约1000μg。本发明的涂层含有约1000μg之间的杂环化合物或杂环胺前体化合物。
应当理解的是，对于上述任何一种掺入方法，可以加入其中氯或溴原子已经与氮或不与氮连接的杂环化合物。当将杂环化合物掺入器件中时，如果其不含至少一个氯，则含杂环化合物的器件需要与适合的氯源接触以使其“负载”。适合的氯源含有水溶液中最多约50000ppm次氯酸钠或钙，水溶液中约10ppm-1000ppm二氯异氰脲酸钠和/或三氯异氰脲酸和其它N-氯胺。氯源还含有液体介质，例如但不限于水、去离子水、含水缓冲溶液、醇、多元醇、聚醚、二元醇及其混合物。优选的介质包括去离子水和含水缓冲溶液。应当知道，如果氯浓度上升，则与溶液的接触时间将下降。在器件被负载(或再负载)后，使用眼科适合的盐水溶液漂洗器件，以除去未结合的氯并将器件备用(或再使用)。氯负载可以在操作中的任何时间点进行，但适合的时间点包括在从塑模中脱模的过程中、在湿贮存过程中、在干燥贮存镜片的水合过程中以及在贮存或使用一段时间之后作为一个单独的步骤进行氯负载。应当知道的是，单个器件，特别是单个镜片可以多次重新负载，以延长其抗菌有效性。
术语“抗菌”、“降低微生物活性”以及“抑制微生物活性”是指器件表现出一种或多种以下特性-抑制细菌或其它微生物附着于眼科器件、抑制细菌或其它微生物在眼科器件上的生长以及杀死眼科器件表面上或眼科器件活动范围内的细菌或其它微生物。本发明的镜片抑制微生物活性至少25％。优选本发明的镜片表现为活细菌或微生物减少至少1-log(抑制≥90％)，更优选活细菌或微生物减少至少2-log(抑制≥99％)。所述细菌或其它微生物包括但不限于那些在眼睛中发现的有机体，特别是绿脓杆菌、棘阿米巴属、金黄色酿脓葡萄球菌、大肠杆菌、表皮葡萄球菌和灵杆菌。所述抗菌镜片优选是透明镜片，其透明度与那些例如由etafilcon A、genfilcon A、lenefilcon A、polymacon、aquafilcon A、balafilcon A和lotrafilcon A制成的镜片相当。
本发明的抗菌镜片具有很多优点。不受制于任何特定的理论，相信镜片上细菌活性的降低应当减少了涉及细菌附着的负面响应的发生。我们认为，本发明的杂环化合物通过缓释少量HOCl杀死细菌而减少了微生物的活性，所述HOCl一种是由身体产生的抗菌物质。因此，本发明的镜片模拟了眼睛对于微生物活性的化学响应。此外，并不知道次氯酸能够产生对细菌的抵抗力。还应当相信，本发明杂环化合物的卤胺部分(N-X，X是溴或氯)直接与细菌相互作用，以进一步降低微生物活性。
杂环化合物还可以被“再负载”，以在镜片的整个使用寿命中提供抗菌活性。本发明的抗菌镜片具有与那些例如由etafilcon A、genfilcon A、lenefilcon A、polymacon、aquafilcon A、balafilcon A和lotrafilcon A制成的镜片相当的透明度。
本发明还包括一种生产含有聚合物和至少一种杂环胺前体的抗菌镜片的方法，所述杂环胺前体中的氢可以容易地被氯或溴离子代替，其中所述方法包括，基本上由或由以下步骤组成：
(a)制备含镜片聚合物和至少一种杂环胺前体的镜片，以及
(b)将所述镜片与氯或溴源接触。
杂环胺前体具有与上述杂环化合物相同的结构，除了卤素被氢代替。其制备方法是本领域已知的，并且全部公开于US6162452(此处引作参考)中。术语“镜片”和“氯或溴源”全部具有上述的定义。如上所述，杂环胺前体可以聚合到镜片聚合物中、预聚合和掺入反应混合物中，随后与聚合物聚合以形成互穿分子网，或共价附加到镜片聚合物上，或以单体或聚合物形式或以单体和聚合物任意组合的形式涂覆到镜片表面。
接触步骤一般进行约120分钟，尽管所述时间可以在约1分钟至约4小时之间变化，并且温度范围是约5℃至约130℃。接触步骤之后，用水洗涤镜片数次，以得到充分负载氯并且基本不含未结合氯的镜片。
本发明还包括一种镜片盒，其包括或基本由镜片盒聚合物和至少一种含至少一个N-Cl或N-Br键的杂环化合物组成。术语“镜片盒”是指一种能够提供一个空间，以便在不使用镜片的时候保存镜片的容器。该术语包括用于镜片的包装，所述包装包括镜片在固化后能够存贮于其中的任何盒子。该包装的例子包括但不限于单用途发泡容器、多用途存储盒等。适合的容器可以具有多个部分，诸如用于存放镜片的外容器、用于将镜片固定在容器内腔中的盖子和镜片篮。杂环化合物可以掺入上述任何部分中，但优选掺入镜片容器或镜片篮中。
适合的镜片盒聚合物包括但不限于热塑性聚合材料，例如聚甲基丙烯酸甲酯，聚烯烃，例如聚乙烯、聚丙烯，其共聚物等，聚酯，聚氨基甲酸酯，丙烯酸聚合物，例如聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，聚碳酸酯等。并且使用常规技术，以单单元形式制备镜片盒聚合物，或其任意结合物，例如模塑的。
杂环化合物可以按照其掺入本发明抗菌镜片相同的方式掺入镜片容器中。更具体的说，杂环化合物(作为可聚合的或非聚合的化合物)与其它组分的制剂结合、模塑并固化。优选杂环化合物以约0.01-约10.0重量％(基于初始单体混合物)，更优选约0.01-约1.5重量％的含量存在于任何或全部镜片盒组分中。在所述环境中贮存镜片抑制了细菌在所述镜片上的生长以及由细菌繁殖而引起的负面影响。所述镜片盒的另一例子是在US专利6029808(此处引作参考)中公开的镜片盒，所述镜片盒用于贮存其中公开的接触镜片的发泡包装。
本发明还包括降低在哺乳动物眼睛内与微生物生成有关的负面影响的方法，所述方法包括或基本上由或由以下步骤组成：将抗菌镜片用于眼睛内或眼睛上，其中所述镜片包括聚合物和至少一种含至少一个N-Cl或N-Br键的杂环化合物
术语镜片、抗菌镜片、R1-R7全部具有其上述含义和优选范围。短语“与微生物生成有关的负面影响”包括但不限于眼睛发炎、接触镜片引起的外周溃疡、与接触镜片有关的红眼、浸润性角膜炎和细菌性角膜炎。
                          具体实施方式
以下实施例用于阐述本发明。这些实施例并不限制本发明。它们仅用于提示实现本发明的方法。接触镜片领域的技术人员以及其它专家可以发现实践本发明的其它方法。但是，那些方法应落入本发明的范围内。
缩写
在实施例中使用了以下缩写：
蓝HEMA＝如实施例4或US专利No.5944853所述，反应性蓝色数(bluenumber)4和HEMA的反应产物
CGI 1850＝1-羟基环己基苯基酮和双(2，6-二甲基氧基苯甲酰基)-2，4，4-三甲基戊基氧化膦的1∶1(w/w)混合物
DI水＝去离子水
D3O＝3，7-二甲基-3-辛醇
DMA＝N，N-二甲基丙烯酰胺
HEMA＝甲基丙烯酸羟乙酯
IPA＝异丙醇
mPDMS＝单-甲基丙烯酰氧丙基封端的聚二甲基硅氧烷(MW800-1000)
Norbloc＝2-(2’-羟基-5-甲基丙烯酰氧乙基苯基)-2H-苯并三唑
ppm＝每克干镜片中样品的百万微克份数
PVP＝聚乙烯基吡咯烷酮(K90)
TBACB＝m-氯苯甲酸四丁基铵
TEGDMA＝四甘醇二甲基丙烯酸酯
THF＝四氢呋喃
TRIS＝三(三甲基甲硅院氧基)-3-甲基丙烯酰氧基丙基硅烷
TMI＝二甲基间-异丙烯基苄基异氰酸酯
w/w＝重量/总重量
制备以下组合物以备用。
填充溶液
填充溶液含有去离子水中的以下成分：
0.18重量％硼酸钠[1330-43-4]，Mallinckrodt
0.91重量％硼酸[10043-35-3]，Mallinckrodt
0.83重量％氯化钠[7647-14-5]，Sigma
0.01重量％乙二胺四乙酸[60-00-04](EDTA)，Aldrich
磷酸盐缓冲盐水(PBS)
PBS含有去离子水中的以下成分：
0.83重量％氯化钠[7647-14-5]，Sigma
0.05重量％一代磷酸钠[10049-21-5]，Sigma
0.44重量％二代磷酸钠[7782-85-6]，Sigma
特殊填充溶液(SPS)
SPS含有去离子水中的以下成分：
0.18重量％硼酸钠[1330-43-4]，Mallinckrodt
0.91重量％硼酸[10043-35-3]，Mallinckrodt
实施例1
4-羟基甲基-4-乙基-2-噁唑啉酮(oxazolidinone)的制备
向装有电磁搅拌棒的100ml圆底烧瓶中加入2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇(Aldrich lot 10129PN，80％w/w，17.12g，0.115摩尔)、甲醇钠(Aldrich lot906641，0.100g，0.0019摩尔)和碳酸二乙酯(Aldrich lot 10113EU，17.5ml，0.144摩尔)。烧瓶装配了回流冷凝器和氮气入口，并将内容物回流48小时。随后用蒸馏冷凝器代替回流冷凝器，并蒸除反应中作为副产物形成的乙醇。用100ml乙酸乙酯稀释反应混合物，并随后倾入400ml乙醚中。经剧烈搅拌形成沉淀，将其滤出，用二乙基乙醚(2×50ml)洗涤并干燥，得到白色固体(14.4g，收率86.3％)。经1H NMR和13C NMR数据证实了结构(分子式2)。分子式2  4-羟基甲基-4-乙基-2-噁唑啉酮实施例2
4-丙烯酰氧甲基-4-乙基-2-噁唑啉酮的制备
向装有电磁搅拌棒的100ml圆底烧瓶中加入4-羟基甲基-4-乙基-2-噁唑啉酮(3.10g，21.4毫摩尔)和40ml二氯甲烷(Aldrich A.C.S.试剂级)。经注射器加入烯丙酰氯(Aldrich lot 14328BO，1.80ml，22.2毫摩尔)。反应烧瓶装配了回流冷凝器和氮气入口，并将内容物回流。20小时后，再加入0.45ml烯丙酰氯，并将反应物再回流4小时。使用旋转蒸发器在真空下除去溶剂，得到浅黄色油状物，将其溶于50ml二氯甲烷并用0.1N NaOH(3×50ml)和饱和氯化钠溶液(1×50ml)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并使用旋转蒸发器在真空下除去溶剂，得到澄清的浅黄色油状物(2.96g，收率69.5％)。经1HNMR和13CNMR数据证实了结构(分子式3)。
分子式3  4-丙烯酰氧甲基-4-乙基-2-噁唑啉酮
实施例3
在室温和氮气气氛下，向贮存于干燥盒子中的干燥容器中加入30.0g(0.277摩尔)双(二甲基氨基)甲硅烷、1M TBACB溶液13.75ml(386.0gTBACB溶于1000ml无水THF)、61.39g(0.578摩尔)p-二甲苯、154.28g(1.541摩尔)甲基丙烯酸甲酯(相对于引发剂1.4量)、1892.13(9.352摩尔)甲基丙烯酸2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酯(相对于引发剂8.5当量)和4399.78g(61.01摩尔)THF。为了干燥，在装有热电偶和冷凝器(全部连接氮气源)的三颈圆底烧瓶中加入在干燥盒子中制备的上述混合物。
在搅拌和充氮气的同时，将反应混合物冷却至15℃。在溶液达到15℃之后，向反应容器中注入191.75g(1.100摩尔)1-三甲基甲硅烷氧基-1-甲氧基-2-甲基丙烯(1当量)。反应放热至约62℃，并随后在剩余的反应全程中，将154.4gTBACB于11ml无水THF中的0.40M溶液30ml计量加入。在反应温度达到30℃和计量开始后，加入467.56g(2.311摩尔)甲基丙烯酸2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酯(相对于引发剂2.1当量)、3636.6g(3.463摩尔)正丁基甲基丙烯酰氧基丙基-聚二甲基硅氧烷(相对于引发剂3.2当量)、3673.84g(8.689摩尔)TRIS(相对于引发剂7.9当量)和20.0g双(二甲基氨基)甲基硅烷的溶液。
混合物放热至约38-42℃并随后冷却至30℃。此时，加入10.0g(0.076摩尔)双(二甲基氨基)甲基硅烷、154.26g(1.541摩尔)甲基丙烯酸甲酯(相对于引发剂1.4当量)和1892.13g(9.352摩尔)甲基丙烯酸2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酯(相对于引发剂8.5当量)的溶液，混合物再次放热至约40℃。将反应温度降至约30℃并加入2加仑THF以降低粘度。加入439.69g水、740.6g甲醇和8.8g(0.068摩尔)二氯乙酸的溶液并将混合物回流4.5小时，以解封HEMA上的保护基团。随后除去挥发性物质并加入甲苯，以帮助除去水，直至达到110℃的蒸汽温度。
将反应烧瓶保持在约110℃，加入443g(2.201摩尔)TMI和5.7g(0.010摩尔)二月桂酸二丁锡的溶液。混合物进行反应，直至通过IR检测异氰酸酯峰消失。减压蒸发甲苯，得到灰白色无水蜡状反应性单体。将大分子单体置于丙酮中，丙酮与大分子单体的重量比是约2∶1。24小时后，加入水以沉淀出大分子单体，过滤大分子单体并使用真空烘箱于45-60℃干燥20-30小时。
实施例4
按照表1所示的量，通过加入80份表1所示的组分以及20份3，7-二甲基-3-辛醇，形成反应混合物。具体而言，依次向琥珀烧瓶中加入大分子单体、Norbloc7966、稀释剂、TEGDMA、HEMA、DMA、TRIS和mPDMS。在50-55℃下，以170-300rpm将这些组分混合90-180分钟。在保持混合的同时，加入蓝HEMA并将组分继续混合20-75分钟(170-300rpm，50-55℃)。继续混合，加入PVP并再搅拌混合物20-140分钟(170-300rpm，50-55℃)。
               表1
        组分     重量％
大分子单体(实施例3)     17.68
TRIS     14
DMA     26
mPDMS     28
NORBLOC     2
TEGDMA     1
HEMA     5
向上述10g单体混合物中加入209.7mg4-丙烯酰氧甲基-4-乙基-2-噁唑啉酮(按照上述实施例2制得)、80mgCGI 1850(Ciba lot#2W419S)和100mg乙酸(Fischer Scientific lot#983683)。在50℃下将该混合物机械搅拌1小时以使组分均匀。真空下将单体混合物脱气30分钟，并将其在氮气盒中于60-65℃用于制造镜片——使用Topas脂环共聚物(购自Ticona，5013级)(前曲线，Power-0.50D)和(后曲线)在Philips TL03灯下照射30分钟以成型。在装配之前，将单体混合物和框架在氮气盒中平衡10分钟。固化的镜片手工脱模，并分别浸入IPA(Mallinckrodt AR(ACS)级)和去离子(DI)水的60∶40混合物150ml中。将释放的镜片转移至100ml IPA中，并随后如下逐级进入DI水中i)75∶25(IPA∶DI水)100ml；ii)50∶50(IPA∶DI水)100ml；iii)25∶75(IPA∶DI水)100ml；iv)DI水100ml；v)DI水100ml；vi)DI水100ml；vii)DI水100ml；viii)DI水100ml。在转换之间将镜片平衡20分钟。将经过最后一次DI水洗涤的镜片贮存在100ml新鲜DI水中。
实施例5
由以下单体混合物制备水凝胶掺合物(全部重量按照混合物总重量的重量百分比计算)：17.98％大分子单体(实施例3)、28％mPDMS、14.0％TRIS、26.0％DMA、5.0％HEMA、1.0％TEGDMA、5.0％PVP、2.0％Norbloc、1.25％乙酸、1.0％CGI 1850和0.02％蓝HEMA；用稀释剂，20重量％D3O将上述组分的混合物的80重量％进一步稀释。在55℃下，将单体混合物真空脱气至少30分钟。使用Topas(Ticona，5013级)前曲线和聚丙烯(Fina，EOD 00-11级)后曲线，将单体混合物用于制造镜片。在氮气气氛下(＜0.5％O2)，在可见光(PhilipsTL-03灯泡)下将镜片固化12-15分钟(在70±5℃下)。
将固化的镜片脱模、并随后使用IPA-去离子水混合物释放、浸泡和水合。在填充溶液中将镜片高压灭菌用于微生物测试。
实施例6
通过在广口瓶辊轴上的广口瓶中旋转溶液和镜片，用25ml稀次氯酸钠溶液[1份CloroxTM漂白液(5.25％NaOCl)和99份DI水]处理按照实施例4制备的5个镜片2小时。随后倾出溶液，并通过在广口瓶辊轴上旋转镜片，用DI水(3×30ml)洗涤镜片。
在特殊填充溶液中将镜片高压灭菌(于121℃下30分钟)。
使用以下方法，分析高压灭菌镜片的抗绿脓杆菌的效果。绿脓杆菌的培养物，ATCC#15442(American Type Culture Collection，Rockville，MD)在胰蛋白酶大豆介质中培养过夜。制备细菌接种物，以达到约1×106菌落形成单位/ml(cfu/ml)的最终浓度。用磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH＝7.4+/-0.2)漂洗三个接触镜片，以除去残余的填充溶液。将各个漂洗后的接触镜片与2ml细菌接种物一起置于无菌玻璃小瓶中，随后于37+/-2℃下将其在摇合培养箱(100rpm)中旋转2小时。从玻璃瓶中取出各个镜片，用PBS洗涤以除去松散结合的细胞，将其分别置于含1ml PBS的24格微量滴定板的小格中，并于37+/-2℃下将其在摇合培养箱(100rpm)中再旋转22小时。再次用PBS洗涤各个镜片以除去松散结合的细胞，将其置于含0.05％(w/v)TweenTM80的10ml PBS中，并在2000rpm下涡旋3分钟，利用离心力分离粘附在镜片上的残余细菌。将得到的上清液中的活细菌计数，并将附着在三个镜片上的可测活细菌结果平均，列于下表2。在特殊填充溶液中高压灭菌的实施例4的镜片作为对照，用于微生物实验。
                 表2
实施例编号 LogCFU1 Log降低
4  5.84 对照
6  5.07 0.77
1CFU＝菌落形成单位
因此，与含卤代胺前体的镜片相比，含N-卤代胺的镜片在微生物粘附上下降0.77Log。
实施例7
通过在广口瓶辊轴上的广口瓶中旋转溶液和镜片，用100ml稀次氯酸钠溶液[10份CloroxTM漂白液(5.25％NaOCl)和90份DI水]处理按照实施例4制备的6个镜片2.5小时。随后倾出溶液，并通过在广口瓶辊轴上旋转镜片，用DI水(3×100ml)洗涤镜片。第一次洗涤1小时，后2次分别洗涤2小时。在特殊填充溶液中将镜片高压灭菌，并按照实施例6所述的方法分析效果。根据实施例5制造的镜片(不含前体)作为对照。结果列于下表3。
             表3
实施例编号  LogCFU  Log降低
5  5.96  对照
7  4.41  1.55
因此，与不含卤代胺的镜片相比，含N-卤代胺的镜片显示出1.55Log减少。
由于实施例4(N-卤代胺前体)和实施例5(无卤代胺前体)之间的“logCFU”计数没有明显差异，因此N-卤代胺前体本身的掺入并没有给镜片带来抗菌特性。
实施例6和7的对比表明，增加用于处理镜片的次氯酸钠溶液的浓度可以提高效果(减少细菌粘附)。

Claims (34)

1.一种镜片，其含有聚合物和至少一种含至少一个N-Cl和/或N-Br键的杂环化合物。
2.权利要求1的镜片，其中所述至少一种杂环化合物含有至少一个取代的5元或6元杂环。
3.权利要求1的镜片，其中所述杂环化合物含至少一个取代的5元或6元杂环，在所述环中含至少一个N-Cl键或N-Br键、至少3个碳原子、含1-3个氮杂原子的基团、0-1个氧杂原子、含0-1个硫杂原子的基团和0-3个羰基。
4.权利要求1的镜片，其中至少一个杂环化合物包括式I化合物，
其中X独立选自N、O、C和S；
至少一个R1和R2、R4和R5或R6和R7一起形成羰基，当X是N时，R3是Cl或Br，R1-R7中其余的独立选自氢、取代或未取代的C1-4烷基、Cl、Br、环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、烯键式不饱和烷基、丙烯酰氧基烷基、含氧基团、含硫基团和含氮基团。
5.权利要求2的镜片，其中R1和R2或R4和R5中的至少一个结合为O；X是N或O，并且当X是N时，R3是Cl，以及其它取代基独立选自氢和甲基。
6.权利要求2的镜片，其中所述至少一种杂环化合物选自3-氯-4，4-二甲基-2-噁唑啉酮、1，3-二氯-4，4，5，5-四甲基-2-咪唑啉酮、1，3-二氯-5，5-二甲基-2，4-咪唑啉二酮和1，3-二氯-2，2，5，5-四甲基-4-咪唑啉酮及其聚合衍生物，3-氯-4-(丙烯酰氧基甲基)-4-乙基-2-噁唑啉酮和聚(1，3-二氯)-5-甲基-5-(4’-乙烯基苯基)乙内酰脲及其混合物。
7.权利要求2的镜片，其中所述镜片是软性接触镜片。
8.权利要求2的镜片，其中所述至少一种杂环化合物以约1-约100,000ppm的量存在。
9.权利要求2的镜片，其中所述至少一种杂环化合物以约1-约30,000ppm的量存在。
10.权利要求2的镜片，其中所述至少一种杂环化合物以约10-约25,000ppm的量存在。
11.权利要求7的镜片，其中镜片是硅氧烷水凝胶。
12.权利要求7的镜片，其中镜片是etafilcon A、balafilcon A、aquafilcon A、lenefilcon A或lotrafilcon A。
13.权利要求7的镜片，其中镜片是etafilcon A。
14.权利要求7的镜片，其中镜片是aquafilcon A。
15.由反应性混合物形成的镜片的制备方法，包括以下步骤：
(a)向所述反应性混合物中加入至少一种含至少一个N-Cl和/或N-Br键的杂环化合物；以及
(b)在足以形成所述镜片的条件下聚合所述反应性混合物。
16.权利要求15的方法，其中所述杂环化合物还包含可聚合基团，且其中所述方法还包括在步骤(a)之前预聚合所述杂环化合物的步骤。
17.权利要求16的方法，其中所述可聚合基团包括至少一个烯键式不饱和基团。
18.权利要求16的方法，其中所述烯键式不饱和基团选自甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、苯乙烯及其混合物。
19.权利要求18的方法，其中所述烯键式不饱和基团还包含选自支链或直链的烷基链、取代或未取代的芳基、聚醚、聚酰胺和聚酯的连接部分。
20.涂覆镜片的制备方法，包括以下步骤：
(a)形成镜片；以及
(b)用涂覆组合物涂覆所述镜片的至少一个表面，所述涂覆组合物含至少一种含至少一个N-Cl和/或N-Br键的杂环化合物。
21.权利要求20的方法，其中所述涂覆步骤包括将所述镜片与含至少一种杂环胺前体化合物的涂覆组合物接触，所述前体化合物选自单体杂环胺前体化合物、聚合的杂环胺前体化合物和可聚合杂环胺前体化合物，并且将涂覆后的镜片与卤源接触，以形成所述杂环化合物。
22.由权利要求20的方法制备的镜片。
23.由反应性混合物形成的眼科器件的制备方法，包括以下步骤：
(a)向所述反应性混合物中加入选自单体杂环胺前体化合物、聚合的杂环胺前体化合物和可聚合杂环胺前体化合物的至少一种杂环胺前体化合物；以及
(b)在足以形成所述镜片的条件下聚合所述反应性混合物。
24.权利要求23的方法，其中所述方法还包括将所述眼科器件与卤源接触的步骤。
25.权利要求23的方法，其中所述卤源包括氯或溴供体化合物。
26.权利要求23的方法，其中所述氯或溴供体化合物选自含水次氯酸钠或钙以及二氯异氰脲酸钠。
27.权利要求23的方法，其中所述眼科器件是接触镜片、接触镜片盒或接触镜片篮。
28.一种镜片盒，包括聚合物和至少一种含至少一个N-Cl和/或N-Br键的杂环化合物。
29.一种减少微生物粘附在哺乳动物眼睛中的接触镜片上的方法，包括提供一种抗菌镜片，所述抗菌镜片包括镜片聚合物和至少一种含至少一个N-Cl和/或N-Br键的抗菌杂环化合物。
30.权利要求1的镜片，其中所述镜片抑制至少25％的微生物生长。
31.权利要求30的镜片，其中所述镜片抑制至少约50％-至少约99％的微生物活性。
32.权利要求30的镜片，其中所述镜片抑制至少约80％-至少约99％的微生物活性。
33.制备涂覆镜片的方法，包括以下步骤：
(a)形成镜片；以及
(b)使用含至少一种杂环胺前体化合物的涂覆组合物涂覆所述镜片的至少一个表面，所述前体选自单体杂环胺前体化合物、聚合的杂环胺前体化合物和可聚合的杂环胺前体化合物。
34.由权利要求33的方法形成的镜片。
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