DE60306693T2

DE60306693T2 - Heterozyklische Verbindungen enthaltende opthalmische Gegenstände und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE60306693T2
Application number: DE60306693T
Authority: DE
Inventors: Osman Jacksonville Rathore
Original assignee: Johnson and Johnson Vision Care Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Vision Care Inc
Priority date: 2002-01-14
Filing date: 2003-01-14
Publication date: 2007-08-02
Anticipated expiration: 2023-01-15
Also published as: TWI265306B; EP1327893A1; BR0302680A; CA2416335A1; AU2003200095B8; US20070155852A1; TW200307142A; AU2003205091A1; JP2003248200A; DE60306693D1; KR100901085B1; EP1327893B1; CA2416335C; US7767730B2; CN1441262A; WO2003060572A1; US20030139490A1; AU2003200095B2; US8017665B2; KR20030061689A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft opthalmische Gegenstände mit antimikrobiellen Eigenschaften sowie Verfahren zu deren Herstellung, Verwendung und Lagerung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Kontaktlinsen sind seit den 1950ern kommerziell verwendet worden, um das Sehen zu verbessern. Die ersten Kontaktlinsen wurden aus harten Materialien hergestellt. Obgleich diese Linsen gegenwärtig verwendet werden, sind sie aufgrund ihres schlechten Komforts am Anfang und ihrer relativ niedrigen Durchlässigkeit für Sauerstoff nicht für alle Patienten geeignet. Spätere Entwicklungen auf dem Gebiet haben zu weichen, auf Hydrogelen basierenden Kontaktlinsen geführt, die heutzutage extrem populär sind. Viele Benutzer finden weiche Linsen komfortabler, und erhöhte Komfortniveaus erlauben Benutzern von weichen Kontaktlinsen, ihre Linsen für viel mehr Stunden zu tragen als Nutzer von harten Kontaktlinsen.
Trotz dieses Vorteils kann die längere Verwendung der Linsen die Zunahme von Bakterien und anderen Mikroben, insbesondere Pseudomonas aeruginosa, auf den Oberflächen von weichen Kontaktlinsen fördern. Die Zunahme von Bakterien oder anderen Mikroben ist nicht für die Träger von weichen Kontaktlinsen spezifisch und kann ebenso bei der Verwendung von harten Kontaktlinsen auftreten.
Es besteht daher ein Bedürfnis, Kontaktlinsen herzustellen, die das Wachstum von Bakterien oder andere Mikroben und/oder die Adhäsion von Bakterien oder anderen Mikroben auf der Oberfläche von Kontaktlinsen hemmen. Weiter besteht ein Bedürfnis, Kontaktlinsen herzustellen, die die Adhäsion und/oder das Wachstum von Bakterien oder anderen Mikroben auf der Oberfläche der Kontaktlinsen nicht fördern. Auch besteht ein Bedürfnis, Kontaktlinsen herzustellen, die nachteilige Reaktionen im Zusammenhang mit dem Wachstum von Bakterien oder anderen Mikroben hemmen.
Andere haben das Bedürfnis erkannt, weiche Kontaktlinsen herzustellen, die das Wachstumn von Bakterien hemmen. In US-Patent Nr. 5,213,801 ist die Herstellung einer antibakteriellen Kontaktlinse offenbart, bei der ein antibakterielles Metall-Keramik-Material in eine Kontaktlinse eingearbeitet wird. Dieses Verfahren enthält eine Reihe von Schritten und könnte zur Herstellung aller Arten von Linsen in einem Produktionsumfeld nicht geeignet sein. Die Schritte schließen die Herstellung eines Silber-Keramik-Materials, das fein genug ist, um in einer Kontaktlinse verwendet zu werden, und das anschließende Ausformen der Linse mit dem pulverisierten Keramikmaterial ein. Linsen, die diese Arten von Materialien enthalten, fehlt jedoch oft die Klarheit, die für Benutzer von Kontaktlinsen erforderlich ist.
US 5,808,089 ; 5,902,818 und 6,020,491 offenbaren Verbindungen vom N-Halamin-Typ und deren Verwendung als Biozide. Einbeziehung dieser Verbindungen in opthalmische Gegenstände wird nicht vorgeschlagen. US 6,162,452 offenbart biozide zyklische N-Halamin-Monomere und -Polymere. Für Kontaktlinsen geeignete Materialien werden nicht offenbart.
Obgleich diese Verfahren und Linsen bekannt sind, werden weitere Kontaktlinsen, die das Wachstum und/oder die Adhäsion von Bakterien oder anderen Mikroben hemmen und von ausreichender optischer Klarheit sind, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Linsen immer noch benötigt. Es ist dieses Bedürfnis, was diese Erfindung zu erfüllen sucht.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung schließt einen ophthalmischen Gegenstand ein, der ein Polymer und wenigstens eine heterozyklische Verbindung, eingearbeitet in oder auf besagte Linse, umfaßt, im wesentlichen daraus besteht oder daraus besteht, wobei besagte heterozyklische Verbindung wenigstens ein N-Cl-Bindung und/oder N-Br-Bindung umfaßt. Vorzugsweise umfaßt besagte heterozyklische Verbindung wenigstens einen substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring, der wenigstens eine N-Cl-Bindung, wenigstens 3 Kohlenstoffatome, 1 bis 3 Heteroatom-Stickstoffe, 0 bis 1 Heteroatom-Sauerstoff, 0 bis 1 Heteroatom-Schwefel und 0 bis 3 Carbonyle umfaßt. In einer weiteren Ausführungsform ist die heterozyklische Verbindung eine Verbindung von Formel I
worin X unabhängig ausgewählt ist aus N, O, C, S; wenigstens eines von R¹ und R², R⁴ und R⁵ oder R⁶ und R⁷ zusammengenommen ein Carbonyl ist, R³ Cl oder Br ist, wenn X N ist, und der Rest von R¹-R² und R⁴-R⁷ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder substituiertem oder unsubstituiertem C_1-4-Alkyl, Cl, Br, Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Benzyl, ethylenisch ungesättigtem Alkyl, Acryloxyalkyl, sauerstoff-, stickstoff- und schwefelhaltigen Gruppen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist X N oder O, ist wenigstens eines von R¹ und R² oder R⁴ und R⁵ zusammengenommen ein Carbonyl, ist R³ Cl, wenn X N ist, und sind der Rest von R¹-R⁷ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die aus H, Methyl und Carbonyl besteht.
Weitere geeignete heterozyklische Verbindungen schließen diejenigen, die in US 6,294,185 und US 6,162,452 offenbart sind, deren Offenbarung hierin durch Bezugnahme miteinbezogen ist.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Sofern nicht spezifisch anders definiert, haben die folgenden Begriffe die unten angegebenen Bedeutungen.
Der Begriff heterozyklische Verbindungen schließt alizyklische Ringverbindungen ein, die wenigstens einen Ring mit drei bis acht Kohlenstoffen und wenigstens einem Heteroatom pro Ring umfassen.
Cycloalkyl bedeutet substituierte und unsubstituierte alizyklische Verbindungen mit drei bis acht Kohlenstoffatomen pro Ring.
Acryloxyalkyl bedeutet substituierte oder unsubstituierte Acrylate mit einer C_1-3-Alkylgruppe benachbart zur Oxygruppe.
Sauerstoffhaltige Gruppe schließt jede Gruppe ein, die Sauerstoff und Kohlenstoff und/oder Wasserstoff umfaßt. Geeignete sauerstoffhaltige Gruppen schließen Hydroxy-, Oxo-, Oxa-, Alkanoyl-, Haloalkanoyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonylgruppen, Säureanhydride und Kombinationen derselben ein.
Schwefelhaltige Gruppe bedeutet jede Gruppe, die wenigstens ein Schwefel und Wasserstoff umfaßt und weiter Kohlenstoff Wasserstoff und/oder Sauerstoff enthalten kann. Geeignete schwefelhaltige Gruppen schließen Mercapto-, Alkylthio-, Sulfat-, Sulfonsäuregruppen und Kombinationen derselben ein. Bevorzugte Gruppen schließen Mercapto und Alkylthio ein.
Stickstoffhaltige Gruppe bedeutet jede Gruppe, die Stickstoff und jede Kombination von Kohlenstoff oder Wasserstoff und/oder Sauerstoff umfaßt. Geeignete stickstoffhaltige Gruppen schließen Amino-, Cyano-, Carbamoyl-, Nitrogruppen und Kombinationen derselben ein. Bevorzugte Gruppen sind Amino- und Carbamoylgruppen.
Es sollte anerkannt werden, daß alle von Obigen Brückengruppen sein können, durch die die heterozyklischen Verbindungen mit dem ausgewählten Polymer verbunden sind.
In noch einer weiteren Ausführungsform ist die heterozyklische Verbindung ausgewählt aus 3-Chlor-4,4-dimethyl-2-oxazolidinon, 1,3-Dichlor-4,4,5,5-tetramethyl-2-imidazolidinon, 1,3-Dichlor-5,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion und 1,3-Dichlor-2,2,5,5-tetramethyl-4-imidazolidinon und deren polymerisierbaren Derivaten, 3-Chlor-4-(acryloxymethyl)-4-ethyl-2-oxazolidinon und Poly(1,3-dichlor-5-methyl-5-(4'-vinylphenyl)hydantoin) und Kombinationen derselben.
Wie hierin verwendet, schließt der Begriff „ophthalmischer Gegenstand" Gegenstände ein, die sich in, auf oder vor dem Auge befinden, wie etwa Linsen, und verwandte Gegenstände, wie etwa Linsenbehälter. Die Linsen können optische Korrektur bereitstellen oder können kosmetisch sein. Der Begriff Linse schließt weiche Kontaktlinsen, harte Kontaktlinsen, Intraokularlinsen, Decklinsen, Okulareinsätze, optische Einsätze, Brillenlinsen, Schutzbrillen und chirurgische Gläser ein, ist aber nicht hierauf beschränkt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der ophthalmische Gegenstand eine Kontaktlinse und bevorzugter eine weiche Kontaktlinse. Weiche Kontaktlinsen werden aus Hydrogelen und Silikonelastomeren oder Hydrogelen, die Silikonhydrogele und Fluorhydrogele einschließen, aber nicht hierauf beschränkt sind, hergestellt. Diese Hydrogele enthalten hydrophobe und/oder hydrophile Monomere, die in der ausgehärteten Linse kovalent miteinander verbunden sind. Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Linsenpolymer" Copolymere, Homopolymere oder Mischungen besagter Hydrogele und/oder Silikonelastomere.
Wie hierin verwendet, bedeuten alle Gewichtsprozentanteile, sofern nicht anders spezifiziert, Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht aller vorliegenden Komponenten.
Genauer schließen geeignete Linsenpolymere die Formulierungen für weiche Kontaktlinsen ein, die in U.S.-Pat. Nr. 5,710,302, WO 9421698, EP 406161 , JP 2000016905 , U.S.-Pat. Nr. 5,998,498, US-Pat.-Anm. Nr. 09/532,943 und U.S.-Pat. Nr. 6,087,415 beschrieben sind, sowie Formulierungen für weiche Kontaktlinsen wie etwa, aber nicht beschränkt auf, Etafilcon A, Genfilcon A, Lenefilcon A, Polymacon, Aquafilcon A, Balafilcon A und Lotrafilcon A. Bevorzugte Linsenpolymere schließen Etafilcon A, Balafilcon A und Silikonhydrogele ein, wie hergestellt in U.S.-Pat. Nr. 5,760,100; U.S.-Pat. Nr. 5,776,999; U.S.-Pat. Nr. 5,849,811; U.S.-Pat. Nr. 5,789,461; WO0127174 A1 und U.S.-Pat. Nr. 6,087,415. Linsen, die aus den vorgenannten Formulierungen und der heterozyklischen Verbindung der vorliegenden Erfindung hergestellt sind, können mit einer Reihe von Mitteln beschichtet werden, die verwendet werden, um Linsen zu beschichten. Zum Beispiel können die Verfahren, Zusammensetzungen und Methoden von U.S.-Pat. Nrn. 3,854,982; 3,916,033; 4,920,184; und 5,002,794; 5,712,327; und 6,087,415 sowie WO 0127662 verwendet werden. Zusätzlich zu den zitierten Beschichtungspatenten gibt es weitere Methoden zur Behandlung einer Linse, nachdem sie ausgebildet ist. Die Linsen dieser Erfindung können mit diesen Methoden behandelt werden, die in U.S.-Pat. Nr. 5,453,467; U.S.-Pat. Nr. 5,422,402; WO 9300391; U.S.-Pat. Nr. 4,973,493; und U.S.-Pat. Nr. 5,350,800 veranschaulicht sind.
Harte Kontaktlinsen werden aus Polymeren hergestellt, die Polymere Poly(methyl)methyacrylat, Silikonacrylate, Fluoracrylate, Fluorether, Polyacetylene und Polyimide einschließen, aber nicht hierauf beschränkt sind, wobei die Herstellung repräsentativer Beispiele zu finden ist in JP 200010055 ; JP 6123860 ; und U.S.-Pat. Nr. 4,330,383. Intraokularlinsen der Erfindung können unter Verwendung bekannter Materialien hergestellt werden. Die Linsen können zum Beispiel aus einem starren Material hergestellt werden, das, ohne Beschränkung, Polymethylmethacrylat, Polystyrol, Polycarbonat und Kombinationen davon einschließt. Zusätzlich können flexible Materialien verwendet werden, einschließlich, ohne Beschränkung, Hydrogelen, Silikonmaterialien, Acrylmaterialien, Fluorkohlenstoffmaterialien oder Kombinationen davon. Typische Intraokularlinsen sind beschrieben in WO 0026698; WO 0022460; WO 9929750; WO 9927978; WO 0022459; und JP 2000107277 .
Die heterozyklischen Verbindungen können in das ausgewählte Polymer mit einer Reihe von Methoden eingearbeitet werden. Die heterozyklische(n) Verbindungen) kann (können) zum Beispiel in die Monomer- und/oder Präpolymer-Mischungen (reaktive Mischungen) hinein dispergiert oder gelöst werden, die verwendet werden, um den ophthalmischen Gegenstand auszubilden. Die heterozyklischen Verbindungen können polymerisierbare Gruppen enthalten, die sich an die ausgewählten Komponenten der reaktiven Mischung während der Verarbeitung binden werden, oder können frei von polymerisierbaren Gruppen sein. Bevorzugte polymerisierbare heterozyklische Verbindungen besitzen wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Gruppe, die kovalenten Einbau der Verbindung in die Linsenmatrix oder auf die Linsenoberfläche ermöglicht. Geeignete ethylenisch ungesättigte Gruppen schließen Methacrylate, Acrylate, Styrole und Mischungen davon ein. Die ethylenisch ungesättigten Gruppen können direkt mit den heterozyklischen Verbindungen verknüpft sein oder können zwischengeschaltete verzweigte oder unverzweigte Alkylketten, substituierte oder unsubstituierte Arylgruppen, Polyether, Polyamide und Polyester einschließen. Heterozyklische Verbindungen, die frei von polymerisierbaren Gruppen sind, werden innerhalb des Linsenmaterials eingefangen, wenn das Monomer polymerisiert wird, wobei sich ein semiinterpenetrierendes Netzwerk bildet.
Jede Menge an heterozyklischer Verbindung, die den gewünschten Grad an Hemmung des mikrobiellen Wachstums bereitstellt, aber die Leistungseigenschaften (wie etwa, aber nicht beschränkt auf, den Modul) des resultierenden Gegenstandes nicht verschlechtert, kann verwendet werden. In bestimmten Ausführungsformen sind Mengen zwischen etwa 1 und etwa 100.000 ppm wünschenswert, wobei Mengen zwischen etwa 1 und etwa 30.000 ppm bevorzugt sind und Mengen zwischen etwa 10 und etwa 25.000 ppm bevorzugter sind. Herkömmliche Werkzeuge, wie etwa Mischen, Vermahlen, Einstellen der Temperatur und des Druckes während des Mischens, können verwendet werden, um die heterozyklische Verbindung in die reaktive Mischung einzuarbeiten. Nachdem die heterozyklische Verbindung in die reaktive Mischung eingearbeitet ist, wird die reaktive Mischung verwendet, um den gewünschten Gegenstand unter Verwendung bekannter Techniken auszuformen. Somit kann, wenn der Gegenstand eine Linse ist, die reaktive Mischung polymerisiert und in die gewünschte Linsenform ausgeformt oder gegossen, zu einem Rohling ausgeformt oder gegossen und zur gewünschten Form gedreht werden, alles unter Verwendung herkömmlicher Bedingungen, die im Stand der Technik gut bekannt sind.
Ein weiteres Verfahren zur Einarbeitung der heterozyklischen Verbindung in den ophthalmischen Gegenstand ist, eine polymerisierte heterozyklische Verbindung zur reaktiven Mischung zuzugeben und die Mischung zu einem Gegenstand auszuformen, wie oben beschrieben. Polymerisierte heterozyklische Verbindungen, die auf diese Weise eingearbeitet werden können, schließen, als wenigstens eines von R¹-R⁷, eine polymerisierbare ethylenisch ungesättigte Einheit, vorzugsweise Methacrylat, Acrylat, Methyacrylamid, Styryl, N-Vinylamid, N-Vinyllactam, Vinylcarbonate, Vinylcarbamate, Maleat oder Fumarat, ein. Das Polymer kann andere Monomere enthalten, wie etwa N-Vinylpyrrolidon und HEMA. Zusätzlich kann das Polymer ethylenisch ungesättigte Einheiten enthalten, so daß es als ein Makromer wirken kann.
Noch eine weitere Methode zur Einarbeitung der heterozyklischen Verbindung ist, die heterozyklische Verbindung auf der Oberfläche des ophthalmischen Gegenstandes abzuscheiden. Dies kann auf zahlreiche Weisen durchgeführt werden. Zum Beispiel kann eine heterozyklische Beschichtungszusammensetzung, die eine polymerisierbare oder vorpolymerisierte heterozyklische Verbindung einschließt, hergestellt und auf den ophthalmischen Gegenstand aufgebracht und, falls gewünscht, Bedingungen unterworfen werden, die ausreichend sind, um Polymerisation zu bewirken. Geeignete heterozyklische Beschichtungszusammensetzungen schließen Copolymere von HEMA und polymerisierbaren heterozyklischen Verbindungen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Es sollte anerkannt werden, daß die heterozyklische Verbindung im Linsenpolymer eingeschlossen und auf die Linse aufgebracht sein kann.
Der Beschiehtungsschritt kann ausgeführt werden durch Formübertragung, Tauchbeschichtung, Sprühbeschichtung, Photopfropfung oder thermische Pfropfung. Alternativ kann die heterozyklische Verbindung über ein Naßfinishingverfahren kovalent an den ophthalmischen Gegenstand gebunden werden, wie es etwa in US 6,077,319 offenbart ist, das hierin durch Bezugnahme miteinbezogen ist.
Im allgemeinen wird eine beschichtungswirksame Menge der Beschichtung verwendet. Eine beschichtungswirksame Menge der heterozyklischen Verbindung oder der heterozyklischen Aminvorläufer-Verbindung ist eine Menge, die, wenn sie mit wenigstens einer Oberfläche der Linse in Kontakt gebracht wird, ausreichend ist, um jene Oberfläche so zu überziehen, daß der Oberfläche die gewünschten antimikrobiellen Eigenschaften verliehen werden. Die Beschichtung kann ein Homopolymer sein, das hergestellt ist aus polymerisierter heterozyklischer Verbindung oder polymerisierter heterozyklischer Aminvorläufer-Verbindung, ein Copolymer aus polymerisierbarer heterozyklischer Verbindung oder polymerisierbarer heterozyklischer Aminvorläufer-Verbindung mit anderen Polymeren, wie etwa, aber nicht beschränkt auf, PolyHEMA, Polyacrylsäure, PVP und Kombinationen davon. Die gewünschten Beschichtungsverbindungen können in flüchtigen Lösemitteln gelöst werden, die geeignet sind zur Beschichtung von Kontaktlinsen und im Stand der Technik bekannt sind. Mit antimikrobiellen Eigenschaften ist die Fähigkeit gemeint, die Menge an Bakterien, die an der Oberfläche anhaften, und/oder das Wachstum von Bakterien, die an der Oberfläche anhaften, signifikant zu verringern, was bedeutet, um mehr als 25 Prozent. Im Falle von Kontaktlinsen beträgt die mit der Linse in Kontakt gebrachte Menge im allgemeinen etwa 1 μg bis etwa 10 mg, vorzugsweise etwa 10 μg bis etwa 1 mg pro Linse. Die Menge an Beschichtung, die pro Kontaktlinse resultiert, beträgt etwa 50 bis etwa 1000 μg. Beschichtungen der vorliegenden Erfindung umfassen etwa 1000 μg heterozyklische Verbindung oder heterozyklische Aminvorläufer-Verbindung.
Es sollte anerkannt werden, daß für jede der oben beschriebenen Einarbeitungsmethoden die heterozyklische Verbindung, mit dem Chlor- oder Bromatom bereits an das Stickstoff gebunden oder nicht, zugegeben werden kann. Wenn der heterozyklische Verbindung nicht wenigstens ein Chlor enthält, wenn sie in den Gegenstand eingearbeitet wird, wird der Gegenstand, der die heterozyklische Verbindung enthält, durch Kontakt mit einer geeigneten Chlorquelle „beladen" werden müssen. Geeignete Chlorquellen enthalten irgendwo bis zu etwa 50.000 ppm Natrium- oder Calciumhypochlorit in wäßriger Lösung, von etwa 10 ppm bis 1000 ppm Natriumdichlorisocyanurat und/oder Trichlorisocyanursäure in wäßriger Lösung und andere N-Chloramine. Die Chlorquelle umfaßt auch ein flüssiges Medium, wie etwa Wasser, entionisiertes Wasser, wäßrige gepufferte Lösungen, Alkohole, Polyole, Polyether, Glykole und Mischungen davon, aber nicht beschränkt hierauf. Bevorzugte Medien schließen entionisiertes Wasser und wäßrige gepufferte Lösungen ein. Es sollte anerkannt werden, daß, wenn die Chlorkonzentration steigt, die Kontaktzeit mit der Lösung abnehmen wird. Nachdem der Gegenstand beladen (oder wiederbeladen) ist, wird er mit einer ophthalmisch kompatiblen Kochsalzlösung gespült, um ungebundenes Chlor zu entfernen und die Vorrichtung zur Verwendung (oder Wiederverwendung) bereitzumachen. Die Chlorbeladung kann zu jedem Zeitpunkt im Verfahren stattfinden, aber geeignete Zeitpunkte schließen während der Entnahme aus der Form, während der Naßlagerung, während der Hydratisierung einer trockenen gelagerten Linse und als ein separater Schritt nach einem bestimmten Zeitraum der Lagerung oder Verwendung ein. Es sollte anerkannt werden, daß ein einzelner Gegenstand, und insbesondere eine einzelne Linse, mehrmals wiederbeladen werden könnte, um ihre antimikrobielle Wirksamkeit zu verlängern.
Die Begriffe „antimikrobiell", „Verringerung der antimikrobiellen Aktivität" und „Hemmung der antimikrobiellen Aktivität" beziehen sich auf einen Gegenstand, der eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften zeigt – die Hemmung der Adhäsion von Bakterien oder anderen Mikroben am ophthalmischen Gegenstand, die Hemmung des Wachstums von Bakterien oder anderen Mikroben auf dem ophthalmischen Gegenstand und die Abtötung von Bakterien oder anderen Mikroben auf der Oberfläche des ophthalmischen Gegenstandes oder in einem Radius, der sich um den ophthalmischen Gegenstand herum erstreckt. Die Linsen der Erfindung hemmen die mikrobielle Aktivität um wenigstens 25%. Vorzugsweise zeigen die Linsen der Erfindung wenigstens eine Verringerung von 1 log (≥ 90% Hemmung) lebensfähiger Bakterien oder anderen Mikroben, vorzugsweise eine Verringerung von 2 log (≥ 99% Hemmung) lebensfähiger Bakterien oder anderer Mikroben. Solche Bakterien oder andere Mikroben schließen diejenigen Organismen ein, die im Auge anzutreffen sind, insbesondere Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba species, Staphylococcus. aureus, E. coli, Staphylococcus epidermidis und Serratia marcesens, sind aber nicht hierauf beschränkt. Vorzugsweise ist besagte antimikrobielle Linse eine klare Linse, die eine mit solchen Linsen vergleichbare Klarheit hat, die aus Etafilcon A, Genfilcon A, Lenefilcon A, Polymacon, Acquafilcon A, Balafilcon A und Lotrafilcon A hergestellt sind.
Die Vorteile der antimikrobiellen Linsen der vorliegenden Erfindung sind viele. Ohne an irgendeine besondere Theorie gebunden sein zu wollen, glaubt man, daß die Verringerung der bakteriellen Aktivität auf den Linsen das Auftreten nachteiliger Reaktionen im Zusammenhang mit bakterieller Adhäsion verringern sollte. Man glaubt, daß die heterozyklischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mikrobieller Aktivität durch langsame Freisetzung kleiner Mengen HOCl verringern, das eine antimikrobielle Substanz ist, die vom Körper produziert wird, um Bakterien abzutöten. So ahmen die Linsen der vorliegenden Erfindung die chemische Reaktion des Auges auf mikrobielle Aktivität nach. Zusätzlich ist von hypochloriger Säure nicht bekannt, daß sie die Resistenz in Bakterien induziert. Man glaubt weiter, daß die Halamineinheit (N-X, wobei X Br oder Cl ist) der heterozyklischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung direkt mit Bakterien wechselwirken, um die mikrobielle Aktivität weiter zu verringern.
Die heterozyklischen Verbindungen können auch „wiederbeladen" werden, um antimikrobielle Aktivität über die gesamte Lebensdauer der Linse bereitzustellen. Die antimikrobiellen Linsen der Erfindung haben mit solchen Linsen vergleichbare Klarheit wie denjenigen, die aus Etafilcon A, Genfilcon A, Lenefilcon A, Polymacon, Acquafilcon A, Balafilcon A und Lotrafilcon A hergestellt sind.
Weiter schließt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer antimikrobiellen Linse ein, die ein Polymer und wenigstens einen heterozyklischen Aminvorläufer umfaßt, wobei besagtes Wasserstoff leicht durch ein Chlor- oder Brom-Ion ersetzt werden kann, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt, im wesentlichen daraus besteht oder daraus besteht

(a) Herstellen einer Linse, die ein Linsenpolymer und wenigstens einen heterozyklischen Aminvorläufer umfaßt, und
(b) Inkontaktbringen besagter Linse mit einer Chlor- oder Bromquelle.

Der heterozyklische Aminvorläufer hat dieselbe Struktur wie die oben definierte heterozyklische Verbindung, mit der Ausnahme, daß das Halogen durch ein H ersetzt ist. Verfahren zu deren Herstellung sind im Stand der Technik bekannt und sind allgemein offenbart in US 6,162,452 , das hierin durch Bezugnahme miteinbezogen ist. Die Begriffe Linse und Chlor- oder Bromquelle haben alle die oben definierten Bedeutungen. Der heterozyklische Aminvorläufer kann in das Linsenpolymer hinein polymerisiert werden, vorpolymerisiert und eingearbeitet in die Reaktionsmischung, die dann polymerisiert wird, um ein interpenetrierendes Netzwerk mit dem Polymer zu bilden, oder kovalent an das Linsenpolymer gebunden oder auf die Linsenoberfläche entweder in monomerer oder polymerer Form aufgebracht werden, oder irgendeine Kombination der obigen, alle wie oben beschrieben.
Typischerweise wird der Kontaktschritt für etwa 120 Minuten durchgeführt, obgleich die Zeit von etwa 1 Minute bis etwa 4 Stunden variieren kann, und bei Temperaturen im Bereich von etwa 5°C bis etwa 130°C. Nach dem Kontaktschritt werden die Linsen mit mehreren Portionen Wasser gewaschen, um eine Linse zu erhalten, die vollständig mit Chlor beladen und im wesentlichen frei von ungebundenem Chlor ist.
Noch weiter schließt die Erfindung einen Linsenbehälter ein, der ein Linsenbehälter-Polymer und wenigstens eine heterozyklische Verbindung, die wenigstens eine N-Cl-oder N-Br-Bindung umfaßt, umfaßt oder im wesentlichen daraus besteht. Der Begriff Linsenbehälter bezieht sich auf einen Behälter, der ausgelegt ist, um einen Raum zu definieren, in dem eine Linse aufbewahrt werden kann, wenn diese Linse nicht in Gebrauch ist. Der Begriff schließt eine Verpackung für Linsen ein, wobei Verpackung jede Einheit einschließt, in der eine Linse nach der Aushärtung aufbewahrt wird. Beispiele für diese Verpackung schließen Blisterpackungen für Einmalverwendung und Aufbewahrungsbehälter für Mehrfachverwendung ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Geeignete Behälter können mehrere Teile aufweisen, wie etwa den äußeren Behälter, der die Linse aufnimmt, einen Deckel und einen Linsenkorb, der die Linse in der Kammer innerhalb des Behälters hält. Die heterozyklische Verbindung kann in jedes dieser Teile eingearbeitet sein, ist aber vorzugsweise in den Linsenbehälter oder den Linsenkorb eingearbeitet.
Geeignete Linsenbehälter-Polymere schließen thermoplastische polymere Materialien, wie etwa Polymethylmethacrylat, Polyolefine, wie etwa Polyethylen, Polypropylen und deren Copolymere; Polyester, Polyurethane; Acrylpolymere, wie etwa Polyacrylate und Polymethacrylate; und Polycarbonate oder jede Kombination davon ein, sind aber nicht hierauf beschränkt, und wird unter Verwendung herkömmlicher Techniken als eine einzelne Einheit hergestellt, z.B. ausgeformt.
Die heterozyklische Verbindung kann in den Linsenbehälter in derselben Weise eingearbeitet werden, in der sie in die antimikrobiellen Linsen der Erfindung eingearbeitet wird. Genauer wird die heterozyklische Verbindung mit der Formulierung der anderen Komponenten kombiniert (entweder als eine polymerisierbare oder nicht-polymerisierbare Verbindung), ausgeformt und ausgehärtet. Vorzugsweise liegt die heterozyklische Verbindung in irgendeiner oder allen Komponenten des Linsenbehälters mit etwa 0,01 bis etwa 10,0 Gewichtsprozent (bezogen auf das anfängliche Monomergemisch), bevorzugter etwa 0,01 bis etwa 1,5 Prozent vor. Das Aufbewahren von Linsen in solch einer Umgebung hemmt das Wachstum von Bakterien auf solchen Linsen und nachteilige Effekte, die durch Proliferation von Bakterien verursacht werden. Ein weiteres Beispiel eines solches Linsenbehälters ist der Linsenbehälter, der in U. S.-Pat. Nr. 6,029,808 zu finden ist.
Noch weiter schließt die Erfindung ein Verfahren zur Verringerung der nachteiligen Effekte ein, die mit mikrobieller Produktion im Auge eines Säugers verbunden sind, das die Bereitstellung, zur Verwendung in oder auf dem Auge, einer antimikrobiellen Linse umfaßt, im wesentlichen daraus besteht oder daraus besteht, wobei besagte Linse Polymer und wenigstens eine heterozyklische Verwindung umfaßt, die wenigstens eine N-Cl- oder N-Br-Bindung umfaßt.
Die Begriffe Linse, antimikrobielle Linse, R¹-R⁷ haben alle ihre oben genannten Bedeutungen und bevorzugten Bereiche. Die Phrase „nachteilige Effekte, die mit mikrobieller Produktion verbunden sind" schließt Augenentzündung, mit Kontaktlinsen verbundene periphere Ulcera, mit Kontaktlinsen verbundene rote Augen, infiltrative Keratitis und mikrobielle Keratitis ein, ist aber nicht hierauf beschränkt.
Um die Erfindung zu veranschaulichen, sind die folgenden Beispiele eingeschlossen. Diese Beispiele beschränken die Erfindung nicht. Sie sind nur dazu gedacht, ein Verfahren für die praktische Umsetzung der Erfindung vorzuschlagen. Die Fachleute auf dem Gebiet der Kontaktlinsen sowie anderer Spezialitäten könnten andere Verfahren zur praktischen Umsetzung der Erfindung finden. Jene Verfahren werden aber als innerhalb des Schutzumfanges dieser Erfindung liegend angesehen.
Abkürzungen
Die folgenden Abkürzungen wurden in den Beispielen verwendet:

Blaues HEMA: = das Reaktionsprodukt aus Reaktivblau Nummer 4 und HEMA, wie beschrieben in Beispiel 4 von U.S.-Pat. Nr. 5,944,853
CGI 1850: = 1:1(w/w)-Gemisch aus 1-Hydroxycyclohexylphenylketon und Bis-(2,6-dimethoxybenzoyl)-2,4,4-trimethylpentylphosphinoxid
DI-Wasser: = entionisiertes Wasser
D30: = 3,7-Dimethyl-3-octanol
DMA: = N,N-Dimethylacrylamid
HEMA: = Hydroxyethylmethacrylat
IPA: = Isopropylalkohol
mPDMS: = mono-Methacryloxypropyl-terminiertes Polydimethylsiloxan (MG 800–1000)
Norbloc: = 2-(2'-Hydroxy-5-methacrylyloxyethylphenyl)-2H-benzotriazol
ppm: = Teile pro Million Mikrogramm Probe pro Gramm trockene Linse
PVP: = Polyvinylpyrrolidinon (K 90)
TBACB: = Tetrabutylammonium-m-chlorbenzoat
TEGDMA: = Tetraethylenglykoldimethacrylat
THF: = Tetrahydrofuran
TRIS: = Tris(trimethylsiloxy)-3-methacryloxypropylsilan
TMI: = Dimethyl-meta-isopropenylbenzylisocyanat
w/w: = Gewicht/Gesamtgewicht

Die folgenden Zusammensetzungen wurden zur Verwendung hergestellt:
Verpackungslösung
Verpackungslösung enthält die folgenden Inhaltsstoffen in entionisiertem H₂O:
0,18 Gew.-% Natriumborat [1330-43-4], Mallinckrodt
0,91 Gew.-% Borsäure [10043-35-3], Mallinckrodt
0,83 Gew.-% Natriumchlorid [7647-14-5], Sigma
0,01 Gew.-% Ethylendiamintetraessigsäure [60-00-04] (EDTA), Aldrich
Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS)
PBS enthält das folgende in entionisiertem H₂O:
0,83 Gew.-% Natriumchlorid [7647-15-4], Sigma
0,05 Gew.-% einbasiges Natriumphosphat [10049-21-5], Sigma
0,44 Gew.-% zweibasiges Natriumphosphat [7782-85-5], Sigma
Spezielle Verpackungslösung (SPS)
SPS enthält das folgende in entionisiertem H₂O:
0,18 Gew.-% Natriumborat [1330-43-4], Mallinckrodt
0,91 Gew.-% Borsäure [10043-35-3], Mallinckrodt
Beispiel 1
Darstellung von 4-Hydroxymethyl-4-ethyl-2-oxazolidinon
Zu einem 100 ml-Rundkolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührkern, wurden 2-Amino-2-ethyl-l,3-propandiol (Aldrich/Charge 10129PN, 80% w/w, 17,12 g, 0,115 mol), Natriummethoxid (Aldrich/Charge 906641, 0,100 g, 0,0019 mol) und Diethylcarbonat (Aldrich/Charge 10113EU, 17,5 ml, 0,144 mol) zugegeben. Der Kolben wurde mit einem Rückflußkondensator und einem Stickstoffeinlaß versehen, und der Inhalt wurde für 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Rückflußkondensator wurde dann durch einen Destillationskondensator ersetzt, und das als ein Nebenprodukt in der Reaktion gebildete Ethanol wurde abdestilliert. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und dann in 400 ml Diethylether gegossen. Nach kräftigem Rühren bildete sich ein Niederschlag, der herausfiltriert, mit Diethylether (2 × 50 ml) gewaschen und getrocknet wurde, um einen weißen Feststoff zu erhalten (14,4 g, 86,3% Ausbeute). Struktur (Formel 2) wurde über ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Daten bestätigt.
Formel 2. 4-Hydroxymethyl-4-ethyl-2-oxazolidinon
Beispiel 2
Darstellung von 4-Acryloxymethyl-4-ethyl-2-oxazolidinon
Zu einem 100 ml-Rundkolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührkern, wurden 4-Hydroxymethyl-4-ethyl-2-oxazolidinon (3,10 g, 21,4 mmol) und 40 ml Methylenchlorid (Aldrich, A.C.S., Reagenzqualität) zugegeben. Acryloylchlorid (Aldrich/Charge 14328BO, 1,80 ml, 22,2 mmol) wurde über Spritze zugegeben. Der Reaktionskolben wurde mit einem Rückflußkondensator und einem Stickstoffeinlaß versehen, und der Inhalt wurde unter Rückfluß gekocht. Nach 20 Stunden wurden weitere 0,45 ml Acryloylchlorid zugegeben und die Reaktion für weitere 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Lösemittel wurden im Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers abgezogen, um ein blaßgelbes Öl zu liefern, das in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,1N NaOH (3 × 50 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösemittel wurde im Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers abgezogen, um ein klares, blaßgelbes Öl zu liefern (2,96 g, 69,5% Ausbeute). Struktur (Formel 3) wurde über ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Daten bestätigt.
Formel 3. 4-Acryloxymethyl-4-ethyl-2-oxazolidinon
Beispiel 3
Zu einem trockenen Behälter, der in einer Trockenbox unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur gehalten wurde, wurden 30,0 g (0,277 mol) Bis(dimethylamino)methylsilan, eine Lösung von 13,75 ml einer 1M Lösung TBACB (386,0 g TBACB in 1000 ml trockenem THF), 61,39 g (0,578 mol) p-Xylol, 154,28 g (1,541 mol) Methylmethacrylat (1,4 Äquivalente relativ zum Initiator), 1892,13 g (9,352 mol) 2-(Trimethylsiloxy)ethylmethacrylat (8,5 Äquivalente relativ zum Iniitiator) und 4399,78 g (61,01 mol) THF zugegeben. Zu einem trockenen Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Thermoelement und einem Kondensator, alles verbunden mit einer Stickstoffquelle, wurde die obige in der Trockenbox hergestellte Mischung eingebracht.
Die Reaktionsmischung wurde auf 15°C unter Rühren und Spülen mit Stickstoff abgekühlt. Nachdem die Lösung 15°C erreicht hatte, wurden 191,75 g (1,100 mol) 1-Trimethylsiloxy-1- methoxy-2-methylpropen (1 Äquivalent) in das Reaktionsgefäß eingespritzt. Die Reaktion wurde bis zur Exotherme bis ungefähr 62°C laufen gelassen und dann wurden 30 ml einer 0,40 M Lösung von 154,5 g TBACB in 11 ml trockenem THF während des Restes der Reaktion zudosiert. Nachdem die Temperatur der Reaktion 30°C erreicht und die Zudosierung begonnen hatte, wurde eine Lösung von 467,56 g (2,311 mol) 2-(Trimethylsiloxy)ethylmethacrylat (2,1 Äquivalente relativ zum Initiator), 3636,6 g (3,463 mol) n-Butylmonomethyacryloxypropylpolydimethylsiloxan (3,2 Äquivalente relativ zum Initiator), 3673,84 g (8,689 mol) TRIS (7,9 Äquivalente relativ zum Initiator) und 20,0 g Bis(Dimethylamino)methylsilan zugegeben.
Die Mischung ließ man bis zur Exotherme bis ungefähr 38–42°C laufen und dann auf 30°C abkühlen gelassen. Gleichzeitig wurde eine Lösung von 10,0 g (0,076 mol) Bis(dimethylamino)methylsilan, 154,26 g (1,541 mol) Methylmethacrylat (1,4 Äquivalente relativ zum Initiator) und 1892,13 g (9,352 mol) 2-(Trimethylsiloxy)ethylmethacrylat (8,5 Äquivalente relativ zum Initiator) zugegeben und die Mischung erneut bis zur Exotherme bis ungefähr 40°C laufen gelassen. Die Reaktionstemperatur fiel auf ungefähr 30°C, und 2 Gallonen THF wurden zugegeben, um die Viskosität zu senken. Eine Lösung von 439,69 g Wasser, 740,6 g Methanol und 8,8 g (0,068 mol) Dichloressigsäure wurde zugegeben und die Mischung für 4,5 Stunden unter Rückfluß gekocht, um die Schutzgruppen auf dem HEMA abzuspalten. Flüchtige Substanzen wurden dann abgezogen und Toluol zugegeben, um bei der Entfernung des Wassers zu helfen, bis eine Dampftemperatur von 110°C erreicht wurde.
Der Reaktionskolben wurde bei ungefähr 110°C gehalten, und eine Lösung von 443 g (2,201 mol) TMI und 5,7 g (0,010 mol) Dibutylzinndilaurat wurde zugegeben. Die Mischung wurde reagieren gelassen, bis der Isocyanat-Peak noch IR verschwunden war. Das Toluol wurde unter verringertem Druck eingedampft, um ein schmutzig-weißes, wasserfreies, wachsartiges reaktives Monomer zu liefern. Das Makromer wurde auf einer Gewichtsbasis von ungefähr 2:1 Aceton zu Makromer in Aceton gegeben. Nach 24 Std. wurde Wasser zugegeben, um das Makromer auszufällen, und das Makromer wurde abfiltriert und unter Verwendung eines Vakuumofens zwischen 45 und 60°C für 20–30 Std. getrocknet.
Beispiel 4
Eine Reaktionsmischung wurde gebildet, indem 80 Teile der in Tabelle 1 angegebenen Komponenten, in den in Tabelle 1 angegebenen Mengen, zu 20 Teilen 3,7-Dimethyl-3-octanol zugegeben wurden. Genauer wurden, in der folgenden Reihenfolge, Makromer, Norbloc 7966, Verdünnungsmittel, TEGDMA, HEMA, DMA, TRIS und mPDMS zu einem bernsteinfarbenen Kolben zugegeben. Diese Komponenten wurden bei 170–300 UPM bei 50–55°C für 90 bis 180 Minuten vermischt. Während Aufrechterhaltendes Mischens wurde blaues HEMA zugegeben und die Komponenten für weitere 20 bis 75 Minuten vermischt (bei 170–300 UPM, 50–55°C). Immer noch unter Mischen wurde PVP zugegeben und die Mischung für weitere 20 bis 140 Minuten gerührt (bei 170–300 UPM, 50–55°C).
Tabelle 1
Zu 10 g obigen Monomergemisches wurden 209,7 mg 4-Acryloxymethyl-4-ethyl-2-oxazolidinon (wie hergestellt in Beispiel 2 oben), 80 mg CGI 1850 (Ciba/Charge # 2W419S) und 100 mg Essigsäure (Fischer Scientific Charge # 983683) zugegeben. Diese Mischung wurde bei 50°C für eine Stunde mechanisch gerührt, um die Komponenten zu homogenisieren. Das Monomergemisch wurde unter Vakuum für 30 Minuten entgast und verwendet, um Linsen in einer Stickstoffbox bei 60–65°C herzustellen, unter Verwendung von (Vorderwölbung, Stärke –0,50D) und (Hinterwölbungs)-Rahmen aus alizyklischem Copolymer Topas (erhältlich von Ticona, Qualität 5013) unter Philips TL03-Lampen mit 30 Minuten Bestrahlung. Das Monomergemisch und die Rahmen wurden in der Stickstoffbox für 10 Minuten vor dem Zusammenbau äquilibriert. Die ausgehärteten Linsen wurden manuell entformt und in l50 ml 60:40-Mischung aus IPA (Mallinckrodt, AR(ACS)-Qualität) bzw. entionisiertem (DI) Wasser eingetaucht. Die entnommenen Linsen wurden in 100 ml IPA überführt und dann in DI-Wasser wie folgt heruntergestuft: i) 100 ml 75:25 (IPA:DI-Wasser); ii) 100 ml 50:50 (IPA:DI-Wasser); iii) 100 ml 25:75 (IPA:DI-Wasser); iv) 100 ml DI-Wasser; v) 100 ml DI-Wasser; vi) 100 ml DI-Wasser; vii) 100 ml DI-Wasser; viii) 100 ml DI-Wasser. Die Linsen ließ man für 20 Minuten zwischen dem Austauschen äquilibrieren. Linsen aus der letzten DI-Wasser-Waschung wurden in 100 ml frischem DI-Wasser aufbewahrt.
Beispiel 5
Ein Hydrogel-Gemisch wurde aus dem folgenden Monomer-Gemisch hergestellt (alle Mengen wurden als Gewichtsprozent des Gesamtgewichtes der Kombination berechnet): 17,98% Makromer (Bsp. 3), 28,0% mPDMS, 14,0% TRIS, 26,0% DMA, 5,0% HEMA, 1,0% TEGDMA, 5,0% PVP, 2,0% Norbloc, 1,25% Essigsäure, 1,0% CGI 1850 und 0,02% Blau HEMA; 80 Gewichtsprozent der vorstehenden Komponentenmischung wurde weiter mit Verdünnungsmittel verdünnt, 20 Gewichtsprozent D30. Das Monomer-Gemisch wurde unter Vakuum bei einer Temperatur von 55°C für wenigstens 30 Minuten entgast. Das Monomer-Gemisch wurde verwendet, um Linsen herzustellen unter Verwendung von Vorderwölbungen aus Topas (Ticona, Qualität 5013) und Hinterwölbungen aus Polypropylen (Fina,,Qualität EOD 00-11). Die Linsen wurden unter Philips TL-03-Birnen für sichtbares Licht in einer Stickstoffatmosphäre (<0,5 % O₂) für 12–15 Minuten @ 70 ± 5°C ausgehärtet.
Die ausgehärteten Linsen wurden entformt und anschließend entnommen, ausgelaugt und hydratisiert unter Verwendung von Mischungen aus IPa und entionisiertem Wasser. Die Linsen wurden in Verpackungslösung zur Verwendung in mikrobiologischen Tests autoklaviert.
Beispiel 6
Fünf Linsen, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 4, wurden mit 25 ml verdünnter Natriumchloritlösung [1 Teil Clorox^®-Bleiche (5,25% NaOCl) und 99 Teile DI-Wasser] durch Rollen der Lösung und Linsen in einem Behälter auf einem Behälterroller für 2 Stunden behandelt. Die Lösung wurde dann dekantiert, und die Linsen wurden mit DI-Wasser (3 × 30 ml) durch Rollen der Linsen auf einem Behälterroller gewaschen.
Die Linsen wurden in einer speziellen Verpackungslösung autoklaviert (30 Minuten bei 121 °C).
Die autoklavierten Linsen wurden auf Wirksamkeit gegen P. aeruginosa unter Verwendung des folgenden Verfahrens analysiert. Eine Kultur aus Pseudomonas aeruginosa, ATCC# 15442 (American Type Culture Collection, Rockville, MD) wurde über Nacht in einem tryptischen Sojamedium angezogen. Das Bakterieninokulum wurde so hergestellt, daß es zu einer Endkonzentration von 1 × 10⁶ koloniebildenden Einheiten/ml (cfu/ml) führte. Drei Kontaktlinsen wurden mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS, pH = 7,4 +/- 0,2) gespült, um restliche Verpackungslösung zu entfernen. Jede gespülte Kontaktlinse wurde in 2 ml des Bakterieninokulums in eine sterile Glasampulle gegeben, die dann in einem Rüttler-Inkubator (100 UPM) für zwei Stunden bei 37 +/- 2°C rotiert wurde. Jede Linse wurde aus der Glasampulle entnommen, mit PBS gespült, um locker gebundene Zellen zu entfernen, in einzelne Vertiefungen einer Mikrotiterplatte mit 24 Vertiefungen, die 1 ml PBS enthielten, gegeben und in einem Rüttler-Inkubator für zusätzliche 22 Stunden bei 37 +/- 2°C rotiert. Jede Linse wurde erneut mit PBS gespült, um locker gebundene Zellen zu entfernen, in 10 ml PBS, die 0,05% (w/v) Tween^® 80 enthielten, gegeben und bei 2000 UPM für drei Minuten verwirbelt, wobei die Zentrifugalkraft eingesetzt wurde, um die Adhäsion der restlichen Bakterien an der Linse aufzubrechen. Der resultierende Überstand wurde auf lebensfähige Bakterien ausgezählt und die Ergebnisse der nachweisbaren lebensfähigen Bakterien, die an den drei Linsen anhafteten, wurden gemittelt und sind in Tabelle 2 unten angegeben. Linsen aus Beispiel 4, die in spezieller Verpackungslösung autoklaviert worden waren, wurden als die Kontrollen für die mikrobiologischen Experimente verwendet.
Tabelle 2

¹CFU – koloniebildende Einheiten

Somit zeigten die Linsen, die N-Halamin enthielten, eine 0,77 log Verringerung der mikrobiellen Adhäsion gegenüber der Linse, die die Halamin-Vorstufe enthielt.
Beispiel 7
Sechs Linsen, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 4, wurden mit 10 ml verdünnter Natriumhypochloritlösung [10 Teile Clorox^®-Bleiche (5,25% NaOCl) und 90 Teile Di-Wasser] durch Rollen der Lösung und Linsen in einem Behälter auf einem Behälterroller für 2,5 Stunden behandelt. Die Lösung wurde dann dekantiert und die Linsen wurden mit DI-Wasser (3 × 100 ml) durch Rollen der Linsen auf einem Behälterroller gewaschen, wobei man eine Stunde für die erste Waschung und zwei Stunden für anschließende Waschungen erlaubte. Die Linsen wurde in spezieller Verpackungslösung autoklaviert und auf Wirksamkeit unter Verwendung der in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren analysiert. Linsen, die gemäß Beispiel 5 hergestellt worden waren (die keine Vorstufe enthielten), wurden als Kontrollen verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 unten aufgelistet.
Tabelle 3
Somit zeigten die Linsen, die N-Halamin enthielten, eine 1,55 log Verringerung gegenüber der Linse, die kein Halamin enthielt.
Da es keinen substantiellen Unterschied gab, der zwischen den „log CFU"-Zahlen für Beispiel 4 (N-Halamin-Vorläufer) und Beispiel 5 (kein Halamin-Vorläufer) bemerkt wurden, verleiht die Einarbeitung von N-Halamin-Vorläufer selbst den Linsen keine antimikrobiellen Eigenschaften.
Ein Vergleich der Beispiele 6 und 7 legt nahe, daß das Erhöhen der Konzentration von Natriumhypochloritlösung, die verwendet wurde, um die Linse zu behandeln, die Wirksamkeit verbessern kann (bakterielle Adhäsion senken kann).

Claims

Linse, die ein Polymer und wenigstens eine heterozyklische Verbindung umfaßt, eingearbeitet in oder auf besagte Linse, wobei besagte heterozyklische Verbindung wenigstens eine N-Cl- und/oder N-Br-Bindung umfaßt.
Linse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagte wenigstens eine heterozyklische Verbindung wenigstens einen substituierten fünf- oder sechsgliedrigen heterozyklischen Ring umfaßt.
Linse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagte heterozyklische Verbindung wenigstens einen substituierten fünf- oder sechsgliedrigen heterozyklischen Ring umfaßt, der innerhalb besagten Ringes wenigstens eine N-Cl-Bindung oder N-Br-Bindung, wenigstens 3 Kohlenstoffatome, 1 bis 3 das Heteroatom Stickstoff enthaltende Gruppen, 0 bis 1 Heteroatom Sauerstoff, 0 bis 1 das Heteroatom Schwefel enthaltende Gruppen und 0 bis 3 Carbonyle umfaßt.
Linse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagte wenigstens eine heterozyklische Verbindung eine Verbindung von Formel I umfaßt
worin X unabhängig ausgewählt ist aus N, O, C, S; wenigstens eines von R¹ und R², R⁴ und R⁵ oder R⁶ und R⁷ zusammengenommen ein Carbonyl ist, R³ Cl oder Br ist, wenn X N ist, und der Rest von R¹-R⁷ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem C_1-4-Alkyl, Cl, Br, Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Benzyl, ethylenisch ungesättigtem Alkyl, Acryloxyalkyl, sauerstoffhaltigen Gruppen, schwefelhaltigen Gruppen und stickstoffhaltigen Gruppen.
Linse nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eines von R¹ und R² oder R⁴ und R⁵ zusammengenommen O sind; X N oder 0 ist und R³ Cl ist, wenn X N ist, und die restlichen Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Methyl.
Linse nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß besagte wenigstens eine heterozyklische Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3-Chlor-4,4-dimethyl-2-oxazolidinon, 1,3-Dichlor-4,4,5,5-tetramethyl-2-imidazolidinon, 1,3-Dichlor-5,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion und 1,3-Dichlor-2,2,5,5-tetramethyl-4-imidazolidinon und polymerisierbaren Derivaten davon, 3-Chlor-4-(acryloxymethyl)-4-ethyl-2-oxazolidinon und Poly(1,3-dichlor-5-methyl-5-(4'-vinylphenyl)hydantoin) und Mischungen davon.
Linse nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Linse eine weiche Kontaktlinse ist.
Linse nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß besagte wenigstens eine heterozyklische Verbindung in einer Menge zwischen 1 bis 100.000 ppm vorhanden ist.
Linse nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß besagte wenigstens eine heterozyklische Verbindung in einer Menge zwischen 1 bis 30.000 ppm vorhanden ist.
Linse nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß besagte wenigstens eine heterozyklische Verbindung in einer Menge zwischen 10 bis 25.000 ppm vorhanden ist.
Linse nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Linse aus einem Silikon-Hydrogel gebildet ist.
Linse nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Linse aus Etafilcon A, Balafilcon A, Acquafilcon A, Lenefilcon A oder Lotrafilcon A gebildet ist.
Antimikrobielle Linse nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Linse aus Etafilcon A gebildet ist.
Antimikrobielle Linse nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Linse aus Acquafilcon A gebildet ist.
Verfahren zur Herstellung einer Linse, die aus einer reaktiven Mischung gebildet ist, welches die Schritte umfaßt (a) Zugeben wenigstens einer heterozyklischen Verbindung, die wenigstens eine N-Cl- und/oder N-Br-Bindung umfaßt, zu besagter reaktiven Mischung; und (b) Polymerisieren besagter reaktiven Mischung unter Bedingungen, die ausreichend sind, um besagte Linse zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß besagte heterozyklische Verbindung weiter eine polymerisierbare Gruppe umfaßt und daß besagtes Verfahren weiter den Schritt der Vorpolymerisation besagter heterozyklischen Verbindung vor Schritt (a) umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß besagte polymerisierbare Gruppe wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Gruppe umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß besagte ethylenisch ungesättigte Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Methacrylaten, Acrylaten, Styrolen und Mischungen derselben besteht.
Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß besagte ethylenisch ungesättigte Gruppe weiter eine Verknüpfungseinheit umfaßt, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus verzweigten oder unverzweigten Alkylketten, substituierten oder unsubstituierten Arylgruppen, Polyethern, Polyamiden und Polyestern besteht.
Verfahren zur Herstellung einer Linse nach Anspruch 1, wobei besagtes Verfahren die Schritte umfaßt (a) Ausbilden einer Linse; und (b) Beschichten wenigstens einer Oberfläche besagter Linse mit einer Beschichtungszusammensetzung, die besagte wenigstens eine heterozyklische Verbindung umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß besagter Beschichtungsschritt das Inkontaktbringen besagter Linse mit einer Beschichtungszusammensetzung, die wenigstens, eine heterozyklische Amin-Vorläuferverbindung umfaßt, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus monomeren heterozyklischen Amin-Vorläuferverbindungen, polymeren heterozyklischen Amin-Vorläuferverbindungen und polymerisierbaren heterozyklischen Amin-Vorläuferverbindungen besteht, und das Inkontaktbringen besagter beschichteten Linse mit einer Halogenquelle, um besagte heterozyklische Verbindung zu bilden, umfaßt.
Linse, hergestellt mit dem Verfahren von Anspruch 20.
Verfahren zur Herstellung eines ophthalmischen Gegenstandes, der aus einer reaktiven Mischung gebildet ist, welche die Schritte umfaßt (a) Zugeben wenigstens einer heterozyklischen Amin-Vorläuferverbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus monomeren heterozyklischen Amin-Vorläuferverbindungen, polymeren heterozyklischen Amin-Vorläuferverbindungen und polymerisierbaren heterozyklischen Amin-Vorläuferverbindungen besteht, zu besagter reaktiven Mischung; und (b) Polymerisieren besagter reaktiven Mischung unter Bedingungen, die ausreichend sind, um besagte Linse zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Verfahren weiter den Schritt des Inkontaktbringens besagten ophthalmischen Gegenstandes mit einer Halogenquelle umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Halogenquelle eine Chlor- oder Brom-spendende Verbindung umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Chlor- oder Bromspendende Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus wäßrigem Natrium- oder Calciumhypochlorit und Natriumdichlorisocyanurat besteht.
Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß besagter ophthalmische Gegenstand eine Kontaktlinse, ein Kontaktlinsenbehälter oder ein Kontaktlinsenkorb ist.
Linsenbehälter, der ein Polymer und wenigstens eine heterozyklische Verbindung, eingearbeitet in oder auf besagten Linsenbehälter, umfaßt, wobei besagte heterozyklische Verbindung wenigstens eine N-Cl- und/oder N-Br-Bindung umfaßt.
Verfahren zur Verringerung der mikrobiellen Adhäsion an einer Kontaktlinse, die im Auge eines Säugers platziert ist, welches das Bereitstellen einer antimikrobiellen Linse umfaßt, die ein Linsenpolymer und wenigstens eine antimikrobielle heterozyklische Verbindung, eingearbeitet in oder auf besagte Linse, umfaßt, wobei besagte heterozyklische Verbindung wenigstens eine N-Cl- und/oder N-Br-Bindung umfaßt.
Linse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Linse die mikrobielle Produktion um wenigstens 25% hemmt.
Linse nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Linse die mikrobielle Aktivität um wenigstens 50% bis wenigstens 99% hemmt.
Linse nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Linse die mikrobielle Aktivität um wenigstens 80% bis wenigstens 99% hemmt.
Verfahren zur Herstellung einer Linse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Verfahren die Schritte umfaßt (c) Ausbilden einer Linse; und (d) Beschichten wenigstens einer Oberfläche besagter Linse mit einer Beschichtungszusammensetzung, die wenigstens eine heterozyklische Amin-Vorläuferverbindung umfaßt, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus monomeren heterozyklischen Amin-Vorläuferverbindungen, polymeren heterozyklischen Amin-Vorläuferverbindungen und polymerisierbaren heterozyklischen Amin-Vorläuferverbindungen besteht.
Linse, hergestellt mit dem Verfahren nach Anspruch 33.