DE60117863T2

DE60117863T2 - Aktiviertes silber enthaltende antimikrobielle kontaktlinse sowie verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE60117863T2
Application number: DE60117863T
Authority: DE
Inventors: G. Douglas Jacksonville VANDERLAAN; Ann Jacksonville MEYERS; Susan Jacksonville BROWN-SKROBOT
Original assignee: Johnson and Johnson Vision Care Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Vision Care Inc
Priority date: 2000-12-21
Filing date: 2001-12-21
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2021-12-22
Also published as: JP2004526187A; US20020197299A1; CN1630536A; WO2002062402A1; EP1355681B1; CA2432796A1; HK1056516A1; TWI229209B; DE60117863D1; EP1355681A1; KR20030063460A; CN100363061C; BR0116479A

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung optisch klarer Linsen, die antimikrobielle Eigenschaften aufweisen, als auch auf Verfahren ihrer Herstellung, Verwendung und Lagerung.
Hintergrund der Erfindung
Kontaktlinsen sind seit den 1950'er gewerblich genutzt worden, um die Sehkraft zu verbessern. Die ersten Kontaktlinsen sind aus harten Materialien hergestellt worden. Obwohl diese Linsen derzeit verwendet werden, sind sie aufgrund ihres dürftigen Initialkomfort und ihrer relativ geringen Permeabilität für Sauerstoff nicht für alle Patienten geeignet. Spätere Entwicklungen auf dem Gebiet ergaben ein Zunahme an weichen Kontaktlinsen, welche auf Hydrogele basierten, welche heutzutage sehr populär sind. Viele Anwender finden weiche Kontaktlinsen komfortabler und ein erhöhter Komfort ermöglicht den Trägern von weichen Kontaktlinsen, ihre Linsen für weit mehrere Stunden zu tragen, als Anwender von harten Kontaktlinsen.
Trotz dieses Vorteils kann die verlängerte Verwendung der Linsen die Bildung von Bakterien oder anderen Mikroben, insbesondere Pseudomonas aeruginosa, auf der Oberfläche der weichen Kontaktlinsen verstärken. Der Aufbau von Bakterien oder anderen Mikroben ist nicht auf die Träger von weichen Kontaktlinsen beschränkt und kann auch während der Verwendung von harten Kontaktlinsen erfolgen.
Daher besteht das Bedürfnis Kontaktlinsen herzustellen, welche das Wachstum von Bakterien und anderen Mikroben und/oder die Adhäsion bakterieller oder anderer Mikroben auf der Oberfläche von Kontaktlinsen inhibieren. Weiterhin besteht das Bedürfnis Kontaktlinsen herzustellen, welche nicht die Adhäsion und/oder das Wachstum von Bakterien oder anderen Mikroben auf der Oberfläche von Kontaktlinsen fördern. Es besteht auch das Bedürfnis Kontaktlinsen herzustellen, welche die nachteiligen Reaktionen in Bezug auf das Wachstum von Bakterien oder anderen Mikroben inhibieren.
Andere haben das Bedürfnis, weiche Kontaktlinsen herzustellen, welche das Wachstum von Bakterien inhibieren, erkannt. In US Patent Nr. 5,213,801 wird die Herstellung einer antibakteriellen Kontaktlinse offenbart, wo ein antibakterielles Metallkeramikmaterial innerhalb einer weichen Kontaktlinse in eine Kontaktlinse eingearbeitet ist. Dieses Verfahren enthält eine Anzahl von Schritten, und könnte für die Herstellung sämtlicher Arten von Linsen in einer Produktionsumgebung nicht geeignet sein. Die Schritte umfassen die Herstellung eines Silberkeramikmaterials, das fein genug ist, um in einer Kontaktlinse verwendet zu werden und dann die Formung der Linsen mit dem gepulverten Keramik. Dennoch mangelt es den Linsen, welche diese Arten von Materialien enthalten, oftmals an der Klarheit, welche von den Anwendern der Kontaktlinsen benötigt wird.
Obwohl diese Verfahren und Linsen bekannt sind, werden nach wie vor andere Kontaktlinsen, die das Wachstum und/oder die Adhäsion von Bakterien oder anderen Mikroben inhibieren und von ausreichend optischer Klarheit sind, als auch Verfahren zur Herstellung solcher Linsen benötigt. Es ist dieses Erfordernis, welches die Erfindung erstrebt zu erfüllen.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Diese Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung einer optisch klaren Linse, die antimikrobielle Eigenschaften aufweist, umfassend mehr als ungefähr 0,01 Gew.% aktiviertes Silber, basierend auf dem Gewicht der Linse im nicht-hydrierten Zustand, und wobei das Silber vor der Formung der Linse in das Polymer der Linse inkorporiert wird und durch die Behandlung mit einem oxidierenden Mittel aktiviert wird. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „optisch klar" auf eine Linse, die eine optische Klarheit hat, die vergleichbar zu derzeit kommerziell erhältlichen Linsen ist, zum Beispiel Etafilcon A, Balafilcon A und Ähnlichen. Der Begriff „Linse" bezieht sich auf Augenmittel, die im oder auf dem Auge bleiben. Diese Mittel können eine optische Korrektur bilden oder können kosmetisch sein. Der Begriff Linse umfaßt, ist aber nicht limitiert auf weiche Kontaktlinsen, harte Kontaktlinsen, intraokulare Linsen, overlay Linsen, okulare Inserts und optische Inserts. Typische harte Kontaktlinsen sind aus Polymeren hergestellt, welche Polymere von Poly(methyl)methacrylat, Silikonakrylat, Fluoroakrylat, Fluoroether, Polyacetylen und Polyimide umfassen, aber nicht limitiert sind auf diese, wobei die Herstellung der repräsentativen Beispiele in JP 20010055 , JP 6123860 und US Patent 4,330,383 gefunden werden können. Typische weiche Kontaktlinsen sind aus Silikonelastomeren oder Hydrogelen hergestellt, wie zum Beispiel, aber nicht be schränkt auf Silikonhydrogele und Fluorohydrogele. Die Herstellung von repräsentativen weichen Kontaktlinsen kann in US Patent Nr. 5,710,302, WO 9421698, EP 406161 , JP 2000016905 , US Patent Nr. 5,998,498, US Patentanmeldungs Nr. 09/532,943, einer continuation-in-part der US Anmeldenummer 09/532,943, eingereicht am 30. August 2000 und US Patent Nr. 6,087,415 gefunden werden. Beispiele kommerziell erhältlicher weicher Kontaktlinsen umfassen, sind aber nicht limitiert auf Etafilcon A, Genfilcon A, Lenefilcon A, Polymacon und Lotrafilcon A. Die bevorzugten Kontaktlinsen sind Etafilcon A, Balafilcon A und Silikonhydrogele, wie hergestellt in US Patent Nr. 5,998,498, US Patentanmeldenummer 09/532,943, einer continuation-in-part der US-Anmeldenummer 09/532,943, eingereicht am 30. August 2000 und US Patent Nr. 6,087,415. Erfindungsgemäße intraokulare Linsen können gebildet werden, indem bekannte Materialien verwendet werden. Zum Beispiel können die Linsen aus einem rigiden Material hergestellt sein, einschließlich, ohne Beschränkung, Polymethylmethacrylate, Polystyren, Polycarbonat, oder ähnlichen und Kombinationen davon. Zusätzlich können flexible Materialien verwendet werden, einschließlich, ohne Beschränkung, Hydrogele, Silikonmaterialien, Akrylmaterialien, Fluorcarbonmaterialien und Ähnliche oder Kombinationen davon. Typische intraokulare Linsen sind in WO 0026698, WO 0022460, WO 95297501 WO 9927978, WO 0022459 und JP 2000107277 beschrieben. Sämtliche der vorbeschriebenen erfindungsgemäßen Linsen können mit einer Anzahl von Mitteln beschichtet werden, die verwendet werden, um Linsen zu beschichten. Zum Beispiel können die Verfahren, Zusammensetzungen und Methoden der US Patent Nr. 6,087,415 verwendet werden und dieses Patent ist hiermit durch Bezugnahme für solche Verfahren, Zusammensetzungen und Methoden aufgenommen.
Der Begriff „aktiviertes Silber" bezieht sich auf Silber, das in das Polymer einer Linse vor der Formung der Linse eingearbeitet worden ist, und anschließend durch Behandlung mit einem oxidierenden Mittel aktiviert wird. Oxidierende Mittel umfassen, sind aber nicht limitiert auf Wasserstoffperoxid, Natriumhypochlorid, Peroxysäuren, Brom, Chlor, Chromsäure, Kaliumpermanganat und Iod. Das bevorzugte oxidierende Mittel ist Natriumhypochlorid. Das oxidierende Mittel kann in einer wäßrigen Lösung, wie zum Beispiel deionisiertes Wasser, dispergiert oder gelöst sein und die geformte Linse kann mit dieser Lösung gewaschen oder eine Zeit lang getränkt werden. Die Konzentration des oxidierenden Mittels in wäßriger Lösung ist ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 Gew.%, wobei das Prozent auf dem Gewicht (oder Volumen) der Lösung basiert, bevorzugt ungefähr 0,4 bis ungefähr 30 Gew.%, und noch bevorzugter 0,6 bis ungefähr 15 Gew.%. Die Zeitdauer für die Behandlung der Linsen mit dem oxidierenden Mittel ist ungefähr 10 Sekunden bis ungefähr 10 Stunden, bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 10 Minuten.
Das Silber, welches oxidiert wird, umfaßt, ist aber nicht beschränkt auf pulvriges Silber, welches eine Gitterkonstante von –30, –60 oder –325 oder eine durchschnittliche Partikelgröße von 2 bis 8 Mikrons; nanosize Puder; und Silber, das durch die Reduktion von ionischem Silber in der Polymermatrix gebildet wird. Die Menge an Silber in der Linse ist größer als 0,01 Gew.% wobei das Prozent auf das Gewicht der Bestandteile des unhydrierten Monomers basiert. Das Gew.% von Silber ist 0,01 bis 0,3 Gew.%, noch bevorzugter 0,02 bis 0,2 Gew.% und am meisten bevorzugt 0,03 bis 0,1 Gew.%.
Der Ausdruck „antimikrobielle Eigenschaften" bezieht sich auf Linsen, welche eine oder mehrere der nachfolgenden Eigenschaften aufweisen, die Inhibition der Adhäsion von Bakterien oder anderen Mikroben an die Linsen, die Inhibition des Wachstums von Bakterien oder anderen Mikroben auf den Linsen und die Keimabtötung von Bakterien oder anderen Mikroben auf der Oberfläche von Linsen oder in einem Radius, der sich von den Linsen erstreckt (nachstehend wird die Adhäsion von Bakterien oder anderen Mikroben auf Linsen, das Wachstum von Bakterien oder anderen Mikroben auf Linsen und das Vorhandensein von bakteriellen oder anderen Mikroben auf der Oberfläche von Linsen kollektiv als „mikrobielle Erzeugung" bezeichnet). Insbesondere bevorzugt weisen die Linsen der Erfindung in in vitro-Tests zumindest eine 1-log Reduktion (≥90% Inhibition) der lebensfähigen Bakterien oder anderen Mikroben auf, am meisten bevorzugt ungefähr eine 2-log Reduktion (≥99% Inhibition) der lebensfähigen Bakterien oder anderen Mikroben. Solche Bakterien und andere Mikroben umfassen, sind aber nicht limitiert auf solche Organismen, welche im Auge gefunden werden, insbesondere Pseudomonas aeruginosa, Acanthanmoeba, Staph. Aureus, E. coli, Staphylococcus epidermidus und Serratia marcesens.
Somit umfaßt ein Verfahren der Reduktion der nachteiligen mikrobiellen Reaktionen eines Linsenträgers, besteht im wesentlichen aus, und besteht aus dem Schritt der Bereitstellung einer optischen klaren Linse, welche antimikrobielle Eigenschaften hat, die Linse umfaßt, besteht im wesentlichen aus, oder besteht aus mehr als 0,01 Gew.% aktiviertem Silber. Die Begriffe Linse, aktiviertes Silber, optisch klar und antimikrobielle Eigenschaften haben alle die vorgenannte Bedeutung und bevorzugten Bereiche. Der bevorzugte Linsenträger ist ein Mensch. Der Ausdruck „nachteilige Vorfälle, welche mit mikrobiellen Infektionen verbunden sind" umfaßt, ist aber nicht limitiert auf das Folgende: ulzerative (mikrobielle, infektiöse) Keratitis, infiltrative Keratitis, asymptomatische Infiltrate, Kontaktlinsen-induzierte peripheres Ulcus, Kontaktlinsen-induziertes akutes rotes Auge und Kontaktlinsen-induzierte papilläre Konjunktivitis. Obwohl jede Reduktion der Population von Bakterien oder anderen Mikroben in einem Auge eines Linsenträgers die nachteiligen Effekte, welche mit mikrobiellen Infektionen verbunden sind, verringern kann, ist es bevorzugt, daß die Linsen der Erfindung das Wachstum der Bakterien und anderen Mikroben in Standard in vitro Tests zu ungefähr 50% bis ungefähr 100%, noch bevorzugter ungefähr 80% bis ungefähr 100%, am meisten bevorzugt ungefähr 90% bis ungefähr 100% inhibiert. Insbesondere bevorzugt zeigen die erfindungsgemäßen Linsen zumindest eine 1-log Reduktion (≥90% Inhibition) der lebensfähigen Bakterien oder anderen Mikroben, am meisten bevorzugt ungefähr eine 2-log Reduktion (≥99% Inhibition) der lebensfähigen Bakterien oder anderen Mikroben.
Die Erfindung umfaßt auch Linsen, die durch Verfahren der Herstellung einer optisch klaren Linse, die antimikrobielle Eigenschaften aufweist, hergestellt worden ist, die Linse umfaßt mehr als 0,01 Gew.% aktiviertes Silber, basierend auf dem Gewicht der Linse in nicht-hydriertem Zustand, wobei das Verfahren die Behandlung einer Silber enthaltenden Linse mit einem oxidierendem Mittel umfaßt, im wesentlichen daraus besteht oder daraus besteht. Die Begriffe Linse, aktiviertes Silber, optisch klar und antimikrobielle Eigenschaften haben alle die vorgenannten Bedeutungen und bevorzugten Bereiche. Der Ausdruck „oxidierendes Mittel" umfaßt, ist aber nicht beschränkt auf Wasserstoffperoxid, Natriumhypochlorid, Peroxysäuren, Brom, Chlor, Chromsäure, Kaliumpermanganat und Iod, wobei das bevorzugte oxidierende Mittel Natriumhypochlorid ist. Obwohl das oxidierende Mittel auf einer Vielzahl von Arten und Weisen auf die Linsen gebracht werden kann, ist es bevorzugt in einer wäßrigen Lösung, wie zum Beispiel deionisiertes Wasser, dispergiert oder gelöst, und die geformten Linsen können mit dieser Lösung gewaschen oder eine Zeit lang eingeweicht werden. Die Konzentration des oxidierenden Mittels in wäßriger Lösung ist ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 Gew.%, bevorzugt ungefähr 0,4 bis ungefähr 30 Gew.% und noch bevorzugter 0,6 bis ungefähr 15 Gew.%, wobei das Prozent auf dem Gewicht der Lösung basiert. Die Zeitdauer für die Behandlung der Linsen mit dem oxidierenden Mittel ist ungefähr 10 Sekunden bis ungefähr 10 Standen, bevorzugt ungefähr 1 bis 10 Minuten. Um die Erfindung zu veranschaulichen sind die folgenden Beispiele eingefügt.
Beispiele
Die folgenden Abkürzungen werden in den nachfolgenden Beispielen verwendet:

HEMA: 2-Hydroxyethylmethacrylat
BAGE: Glycerin mit Borsäure verestert
EGDMA: Ethylenglycoldimethacrlyat
Darocur ^TM1173: 2-Hydroxy-2-methly-1-phenyl-propan-1-on
MAA: Methacrylsäure
TRIS: 3-Methacryloxypropyltris(trimethylsiloxy)silan
DMA: N,N-dimethylacrylamid
THF: Tetrahydrofuran
TMI: Dimethylmeta-isopropenylbenzylisocyanat
HEMA: 2-Hydroxyethylmethacrylat
TEGDMA: Tetraethylenglycoldimethacrylat
MMA: Methylmethacrylat
TBACB: Tetrabutylammonium-m-chlorobenzoat
mPDMS: 800–1000 MW Monoethacryloxypropyl terminated Polydimethylsiloxan
3M3P: 3-Methyl-3-pentanol
Norbloc: 2-(2'-Hydroxy-5-methacrylyloxyethylphenyl)-2H-benzotriazol
CGI 1850: 1:1 (Gewicht) Gemisch aus 1-Hydroxycyclohexylphenylketon und bis(2,6-Dimethoxybenzoyl)-2,4-4-trimethylpentylphosphinoxid
PVP: Poly(N-vinylpyrrolidon)
IPA: Isopropylalkohol
GMMA: Glycerin-1-monomethacrylat
PEG350: Poly(ethyleneglycol)methylether
D3O: 3,7-Dimethyl-3-octanol
TAA: T-Amylalkohol
Blue HEMA: das Reaktionsprodukt des reaktiven Blau-Nummer 4 und HEMA, wie im Beispiel 4 oder U.S. Patent Nr. 5,944,853 beschrieben

Biologischer Vortex Assay
Die folgenden Adhäsionsassays mit lebensfähigen Bakterien sind verwendet worden, wo es in den nachfolgenden Beispielen angezeigt wurde. Eine Kultur von Pseudomonas aeruginosa, ATCC# 15442 (ATCC, Rockville, MD) wird über Nacht in einem Nährmedium wachsen ge lassen. Das bakterielle Inokulum wird so präpariert, so daß eine Endkonzentration von 1 × 10⁸ colony forming units (Kolonie-bildenden Einheiten?) (cfu)/ml resultiert. Drei Kontaktlinsen werden mit Phosphat gepufferter Saline („PBS") pH 7,4 ± 0,2 gespült. Jede gewaschene Kontaktlinse wird mit 2 ml des bakteriellen Inokulums in einem Glasgefäß kombiniert, welches in einem Shaker-Inkubator für zwei Stunden bei 37°C ± bewegt wird. Jede Linse wird mit PBS gewaschen, in 10 ml PBS plaziert, welches 0,05% Tween^TM80 enthält und bei 2000 rpm gevortext. Der resultierende Überstand wird auf die lebensfähigen Bakterien hin durchgezält und die Ergebnisse der detektierten lebensfähigen Bakterien, welche an den drei Linsen anhafteten, werden ermittelt.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 9,80 g HEMA, 0,08 g EGDMA, 0,04 g Darocur^TM 1173 und nanosize aktiviertes pulvriges Silber (99,9+%, von Aldrich Chemicals), in 9,80 g von BAGE Verdünnungsmittel, ist eine Stunde beschallt worden. Das resultierende Gemisch ist in einen Formkörper geladen worden, anschließend in einem Polystyrene 30 Minuten UV-Licht ausgesetzt worden, um das Polymer auszuhärten. Nach der Aushärtung sind die Formkörper geöffnet worden und die Linsen sind in Borat-gepufferter Saline ausgewaschen worden. Die resultierenden Linsen sind 10 Minuten in einer 5,25% v/v Lösung von Natriumhypochlorid in Wasser eingeweicht worden, dann 5 mal in 0,85% v/v physiologischer Natriumlösung gespült worden. Die Anzahl der lebensfähigen Pseudomonas aeruginosa, welche unter Verwendung des oben beschriebenen mikrobiellen Assays an die Linsen gebunden haben, wurde zu 99,8% reduziert, im Vergleich zu der unbehandelten Kontaktlinse.
Beispiele 2 bis 4
Die Prozedur von Beispiel 1 ist mit der Zugabe von MAA, wie in Tabelle 1 angezeigt, wiederholt worden. In allen Fällen war die Adhäsion von lebensfähigen Bakterien reduziert worden, wenn mit einer Linse der gleichen Polymerzusammensetzung ohne Silber verglichen wurde. Die Ergebnisse des biologischen Assays sind in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 5
Makromer B Herstellung
Zu einem Trockencontainer, welcher in einer Trockenbox unter Stickstoff bei einer Umgebungstemperatur angeordnet ist, wurde 30,0 g (0,277 Mol) von bis(dimethylamino)methylsilan hinzugefügt, 13,75 ml einer Lösung von einer 1M Lösung von TBACB (386,09 TBACG in 1000 ml trockenem THF), 61,39 g (0,578 Mol) von p-Xylen, 154,28 g (1,541 Mol) Methylmethacrylat (1,4 Äquivalente relativ zum Initiator), 1892,13 (9,352 Mol) 2-(Trimethylsiloxy)ethylmethacrylat (8,5 Äquivalente relativ zum Initiator) und 4399,78 g (61,01 Mol) von THF. Zu einem trockenen Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Thermoelement und einem Kondensator, alle mit einer Stickstoffquelle verbunden, wurde das obige in der Trockenbox hergestellte Gemisch geladen.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 15°C während des Rührens und Durchspülen mit Stickstoff gekühlt. Nachdem die Lösung 15°C erreichte, sind 191,75 g (1,100 Mol) von 1-Trimethylsiloxy-1-methoxy-2-methylpropen (1 Äquivalent) in das Reaktionsgefäß injiziert worden. Dem Reaktionsgemisch ist ermöglicht worden bis annährend 62°C aufzuheizen und dann sind 30 ml einer 0,40 M Lösung von 154,4 g TBACB in 11 ml trockenem THF in den gesamten Rest der Reaktion dosiert worden. Nachdem die Temperatur der Reaktion 30°C erreichte und die Dosierung begann, ist eine Lösung aus 467,56 g (2,311 Mol) 2-Trimethylsiloxy)ethylmethacrylat (2,1 Äquivalente relativ zum Initiator), 3636,6 g (3,463 Mol) n-Butylmonomethacryloxypropylpolydimethylsiloxan (3,2 Äquivalente relativ zum Initiator), 3673,84 g (8,689 Mol) TRIS (7,9 Äquivalente relativ zum Initiator) und 20,0 g bis(dimethylamino)methylsilan hinzugefügt worden.
Dem Gemisch ist ermöglicht worden, bis annähernd 38–42°C aufzuheizen und dann wurde zugelassen, bis auf 30°C abzukühlen. Zu dem Zeitpunkt ist eine Lösung von 10,0 g (0,076 Mol) bis(dimethylamino)methylsilan, 154,26 g (1,541 Mol) Methylmethacrylat (1,4 Äquivalente relativ zum Initiator) und 1892,13 g (9,352 Mol) 2-Trimethylsiloxy)ethylmethacrylat (8,5 Äquivalente relativ zum Initiator) hinzugefügt worden und dem Gemisch nochmals ermöglicht worden, auf annäherungsweise 40°C aufzuheizen. Die Reaktionstemperatur nahm bis auf annäherungsweise 30°C ab und zwei Gallonen THF sind hinzugefügt worden, um die Viskosität zu verringern. Eine Lösung aus 493,69 g Wasser, 740,6 g Methanol und 8,8 g (0,068 Mol) Dichloressigsäure sind hinzugefügt worden und das Gemisch refluxierte für 4,5 Stunden, um die schützenden Gruppen auf dem HEMA zu entblocken. Die flüchtigen Anteile sind dann entfernt und Toluol hinzugefügt worden, um die Entfernung des Wassers zu unterstützen, bis eine Dampftemperatur von 110°C erreicht worden ist.
Das Reaktionsgefäß wurde bei annäherungsweise 110°C gehalten und einer Lösung von 443 g (2,201 Mol) TMI und 5,7 g (0,010 Mol) Dibutyltin Dilaurat ist hinzugefügt worden. Das Gemisch wurde reagiert, bis der Isocyanat-Peak durch IR verbraucht war. Das Toluol ist unter herabgesetztem Druck evaporiert worden, um ein cremefarbiges, wasserfreies, wachsartiges reaktives Monomer zu erhalten. Das Makromer wurde in Aceton gegeben, bei einer Gewichtsbasis von annähernd 2:1 Aceton zu Makromer. Nach 24 h ist Wasser hinzugefügt worden, um das Makromer herauszupräzipitieren und das Makromer wurde gefiltert und getrocknet, in dem ein Vakuumofen zwischen 45 und 60°C für 20–30 Stunden verwendet wurde.
Linsenformung
Ein Hydrogel ist aus dem folgenden Monomermix hergestellt worden (alle Mengen werden als Gewichtsprozent des Gesamtgewichtes der Kombination kalkuliert): Makromer B (~ 18%), mPDMS (~ 28%), TRIS (~ 14%), DMA (~ 26%), HEMA (~ 5%), TEGDMA (~ 1%), PVP (~ 5%), CGI 1850 (~ 1%), Eisessig (~ 5%), nanosize aktiviertes pulvriges Silber (von Aldrich Chemicals, ~ 0,13%), mit einem Rest umfassend geringe Mengen an Zusatzstoffen. Die Polymerisation ist in der Gegenwart von 20 Gew.% Dimethyl-3-octanol-Verdünnungsmittel durchgeführt worden und das Gemisch wurde für 30 Minuten vor der Aushärtung beschallt.
Die Kontaktlinsen sind durch die Zugabe von ungefähr 0,10 g des Monomergemischs in die Aushöhlung von einem 8-Loch-Linsenformkörper, von dem Typ beschrieben in US Patent 4,640,489, gebildet worden. Die Linsen wurden unter Verwendung von sichtbarem Licht 8 Minuten bei 50°C (~ 5) ausgehärtet (Wellenlänge: 380 bis 460 nm, mit einem Peakmaximum bei 425 nm und einer Dosis: annäherungsweise 2,5 J/cm²). Nach dem Aushärten sind die Gusformen geöffnet worden und die Linsen sind in ein 1:1 Gemisch von Wasser und Ethanol feigesetzt worden, dann in Ethanol ausgelaugt worden, um jegliche restlichen Monomere und Verdünnungsmittel zu entfernen. Zum Schluß sind die Linsen in physiologischer Boratgepufferter Saline equilibriert worden. Die Linsen erschienen transparent, wenn sie mit nacktem Auge geprüft wurden, obwohl die Silberpartikel unter einer Vergrößerung gesehen werden können. Die resultierenden Linsen sind für 21 Stunden in einer 5,25%igen Lösung von Natriumhypochlorit in Wasser getränkt worden, dann 5 mal mit Natriumlösung gespült worden. Die Linsen sind auf ihre antibakteriellen Eigenschaften durch die folgende Methode getestet worden.
Biologischer Broth Assay
Jede Linse wurde mit Dulbecco's Phosphat-gepufferter Saline ohne Kalziumchlorid und Magnesiumchlorid gewaschen, dann in 1000 μl von Mueller Hinton Broth platziert, welcher 10⁸ cfu/ml Pseudomonas aeruginosa (ATCC 15442) enthält, und dann bei 37°C über Nacht inkubiert. Die resultierenden Lösungen sind auf ihre Opazität hin beobachtet und kultiviert worden, um die Bakterien zu zählen und mit ähnlichen Linsen verglichen worden, die nicht mit Natriumhypochlorid reagiert waren. Die Ergebnisse in Tabelle 3 zeigen, daß die Anzahl von Bakterien zu > 99,9% reduziert war.
Tabelle 3
Beispiel 6–8
Ein Gemisch aus 40,67 Gew.% HEMA, 1,0% Darocur 1173, 1,07% TEGDMA, 26,90% GMMA und 30,36% mPEG 350 (Verdünnungsmittel) ist hergestellt worden. Nanosize akti viertes pulvriges Silber ist diesem Gemisch in Mengen, wie in Tabelle 4 angezeigt, hinzugefügt worden. Die Linsen sind hergestellt worden und mit Natriumhypochlorid entsprechend der Prozedur von Beispiel 1 behandelt worden.
Die Linsen sind mit einem Autoklaven sterilisiert worden und auf ihre antibakteriellen Eigenschaften unter Verwendung des direkt oben beschriebenen mikrobiellen Assay getestet worden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4

* Im Vergleich zu Linsen der gleichen Zusammensetzung, hergestellt ohne Silber.

Beispiele 9–12 (nicht gemäß der Erfindung)
Linsen sind hergestellt worden, indem das in Beispiel 5 beschriebene Gemisch und die Methode verwendet wurden, außer ohne die Hinzufügung von pulvrigem Silber und ohne die Reaktion mit Natriumhypochlorit. Diese Linsen sind mit deionisiertem Wasser gespült worden, um Chloridionen zu entfernen. Sie wurden in verschiedenen Konzentrationen von AgNO₃, wie in Tabelle 4 angezeigt, für 30 Minuten getränkt, geblottet, um Oberflächenwasser zu entfernen, und in einer Lösung von 5,0% Ascorbinsäure in Wasser platziert. Nach einer Stunde sind die Linsen in deionisiertem Wasser gespült worden und dann entweder in 5,25% Natriumhypochlorit oder 3,0% wäßrigem Wasserstoff Peroxid für jeweils 10 Minuten oder 60 Minuten, wie in Tabelle 5 angezeigt, getränkt worden. Die Linsen sind in Borat-gepufferter Saline gespült worden, mit einem Autoklaven sterilisiert worden und auf ihre antibakteriellen Eigenschaften unter Verwendung des oben beschriebenen Vortex Assays hin getestet worden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5

* Im Vergleich zu einer Linse, die ohne Silber oder Oxidation hergestellt wurde.

Beispiele 13–16
Die Linsen vom Beispiel 5 sind hergestellt worden, aber mit 0,10% nanosize Silber und anstatt der Reaktion mit Natriumhypochlorit wurde mit einer Lösung von 3,0% Wasserstoffperoxid, welches mit Borat-gepufferter Saline zu den angezeigten Konzentrationen verdünnt war, bei Raumtemperatur für die in Tabelle 6 angezeigte Zeit reagiert. Die Linsen sind unter Verwendung des oben beschriebenen mikrobiellen Assays getestet worden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 6

* Im Vergleich zu Linsen der gleichen Zusammensetzung und welche mit H₂O₂ behandelt sind, aber ohne Silber hergestellt worden sind.

Beispiele 17–19
Die Linsen vom Beispiel 5 sind hergestellt worden, aber mit 0,10% nanosize Silber und anstatt der Reaktion mit Natriumhypochlorit wurde mit einer Lösung von 50%igen Wasserstoffperoxid welches wie benötigt zu den angezeigten Konzentrationen mit Borat-gepufferter Saline verdünnt war, bei Raumtemperatur für die in Tabelle 7 angezeigte Zeit reagiert. Die Linsen wurden getestet, indem der oben beschriebene Vortex Assay verwendet wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt.
Tabelle 7

Beispiele 20–22
Die Linsen vom Beispiel 5 sind hergestellt worden, aber statt der Reaktion mit Natriumhydrochlorid wurden sie mit einer wäßrigen Lösung aus 0,05 M I₂ und 0,20 M Kl bei Raumtemperatur für die in Tabelle 8 angezeigte Zeit reagiert. Die Linsen sind unter Verwendung des oben beschriebenen Vortex Assays getestet worden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 gezeigt.
Tabelle 8

* Im Vergleich zu einer Etafilcon A Linse. Die antibakterielle Aktivität von Etafilcon A-Linsen ist statistisch die gleiche, wie die Aktivität der Linsen vom Beispiel 5, wenn ohne Silber hergestellt wird (95% Confidence (p = 0,09)).

Beispiele 23–25
Die Linsen vom Beispiel 5 sind hergestellt worden, aber mit 0,20% nanosize Silber, und anstatt der Reaktion mit Natriumhypochlorit wurde mit einer Lösung von 3,0% Wasserstoffperoxid, welches mit Borat-gepufferter Saline zu den angezeigten Konzentrationen verdünnt war, bei Raumtemperatur für die in Tabelle 9 angezeigte Zeit reagiert. Die Linsen sind unter Verwendung des oben beschriebenen Vortex Assays getestet worden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 gezeigt.
Tabelle 9

* Im Vergleich zu einer ähnlichen H₂O₂ reagierten Linse, hergestellt ohne Silber.

Beispiele 26–35
Nanosize Silber kann zu den in Tabelle 10 aufgeführten Zusammensetzungen hinzugefügt werden. Anschließend können die Linsen, wie in Beispiel 5 beschrieben, hergestellt werden und mit 1–2 Gew.% H₂O₂ oxidiert werden. Makromer A und C sind wie folgt hergestellt worden:
Makromer A:
Das Verfahren für Makromer B ist verwendet worden, außer das 19.1 Molanteile HEMA, 5,0 Molanteile MMA, 2,8 Molanteile MMA, 7,9 Molanteile TRIS, 3,3 Molanteile mPDMS und 2,0 Molanteile TMI verwendet worden sind.
Makromer C:
Das Verfahren für Makromer B ist verwendet worden, außer daß 19,1 Molanteile HEMA, 7,0 Molanteile TRIS, 3,3 Molanteile mPDMS und 2,0 Molanteile TMI verwendet worden sind.
Tabelle 10

Claims

Verfahren zur Herstellung einer optisch klaren Linse, die antimikrobielle Eigenschaften aufweist, umfassend mehr als ungefähr 0,01 Gewichtsprozent aktiviertes Silber, basierend auf dem Gewicht der Linse im nicht-hydrierten Zustand, und wobei das Silber in das Polymer der Linse inkorporiert wird, bevor die Linse geformt wird und anschließend durch Behandlung mit einem oxidierenden Mittel aktiviert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das oxidierende Mittel Wasserstoffperoxid, Natriumhypochlorit, eine Peroxysäure, Brom, Chlor, Chromsäure, Kaliumpermanganat oder Jod ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das oxidierende Mittel Natriumhypochlorit ist.
Optisch klare Linse, wie durch das Verfahren nach Anspruch 1 hergestellt.
Linse nach Anspruch 4, wobei die Linse eine weiche Kontaktlinse ist.
Linse nach Anspruch 4, wobei die Linse eine Silikonhydrogel-Linse ist.
Linse nach einem der Ansprüche 4 bis 6, die von 0,02 bis 0,2 Gewichtsprozent aktiviertes Silber aufweist.
Linse nach Anspruch 7, die von 0,05 bis 0,2 Gewichtsprozent aktiviertes Silber aufweist.
Linse nach Anspruch 6, die von 0,02 bis 0,1 Gewichtsprozent aktiviertes Silber aufweist.
Linse nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei die Linse Lenefilcon A, Aquafilcon A, Etafilcon A, Genfilcon A, Balafilcon A, Polymacon oder Lotrafilcon A ist.
Linse nach einem der Ansprüche 4 bis 10 zur Verwendung bei der Verringerung von adversen mikrobiellen Reaktionen des Trägers einer Linse.