CN1954848A - 一种用于治疗妇科疾病的中药组合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药组合物的制备方法，将鸡血藤、功劳木、穿心莲、单面针的醇提液和金樱根、千斤拔和党参的水提液分别过柱、以乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩至浸膏，干燥，得干膏，粉碎，与医学上可加入的量的药用辅料制备成各种剂型。利用本发明提供的工艺制备出的产品具有服药量小、精制程度高、载药量大、无毒副作用、提取工艺简单、制造成本低廉的优点，可广泛用于治疗妇科炎症。

Description

一种用于治疗妇科疾病的中药组合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药组合物的制备方法，尤其是一种用于治疗妇科疾病的中药组合物的制备方法。

背景技术

《中华人民共和国卫生部药品标准》(中药成方制剂)第18册收载的中成药品种——妇科千金片，具有清热除湿、补益气血的功效，用于治疗带下、湿热下注，气血不足症之盆腔炎、子宫内膜炎、宫颈炎等妇科疾病，已广泛应用于临床，但存在药物含量不精确、波动较大、药物精制程度低、服用量大的缺陷，需要每天服用18片。

在CN1251763A公开了妇科千金片的处方及其制备工艺，当归、党参、穿心莲和单面针各占9％，金樱根、鸡血藤、十大功劳和千斤拔各占16％；通过部分药材留粉、部分药材水提而实现的。其中的药材留粉和水提工艺因精制程度低，造成服用量较大；同时，药材留粉也会带来载药量波动大的后果，不利于控制服药量，且非活性成分对患者具有一定的毒副作用。CN1158087C、CN1298731A及CN1298730A公开了妇科千金胶囊剂的制备工艺。CN1298730A中使用的渗漉工艺提取效率低；CN1158087C、CN1298731A中则出现了重复提取的工艺过程，制造成本高。

因此，现有文献公开的制备工艺制备出的妇科千金具有服药量大、难以精确控制服药量、毒副作用大、提取工艺复杂、制造成本高的缺陷，且由于未公开具体的工艺参数，需要创造性的工作才能实现。

发明内容

本发明的目的是提供一种服药量小、可精确控制服药量、毒副作用低、提取工艺简单、制造成本低廉的用于治疗妇科疾病的中药组合物的制备方法。

为实现上述发明目的，发明人在现有技术的基础上经过大量的实验及创造性的劳动设计出一种新的用于治疗妇科疾病的中药组合物的制备方法，所述的方法包含如下工艺步骤：

a.将鸡血藤、功劳木、穿心莲、单面针和当归在体积百分比为60％～80％乙醇溶液中提取2～3次，每次1～2个小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，静置12-48小时，滤过，得上柱液A；其中乙醇溶液的重量为鸡血藤、功劳木、穿心莲、单面针和当归总重量的6～10倍；

b.将金樱根、千斤拔和党参加水煎煮2～3次，每次1～2个小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.00～1.10，得浓缩液B；其中加水量为金樱根、千斤拔和党参总重量的6～10倍；

c.以体积百分比为20-90％乙醇溶液做洗脱剂，将上柱液A和浓缩液B分别过大孔吸附树脂柱，收集洗脱液并回收乙醇至无醇味，浓缩至60℃时相对密度为1.10～1.30的清膏，干燥，粉碎，得细粉A和细粉B；所述的洗脱速率为1-6倍柱体积/小时；

所述的中药组合物是由如下重量份的原料药制备而成：

鸡血藤9-20  功劳木10-18  穿心莲2-15  单面针5-14

当归  3-16  金樱根8-18   千斤拔9-19  党参  5-15。

所述的中药组合物是由如下重量份的原料药制备而成：

鸡血藤14-16  功劳木15-18  穿心莲7-10  单面针7-10

当归  7-10   金樱根15-18  千斤拔13-17 党参  7-12。

所述的步骤c中的乙醇溶液体积百分比浓度为30-80％。

所述的上柱液A用体积百分比为50％的乙醇溶液做洗脱剂；所述的浓缩液B用体积百分比为70％的乙醇溶液做洗脱剂。

所述的乙醇溶液的体积为树脂床体积的2-7倍。

所述的步骤d中大孔吸附树脂的体积分别为上柱液A和浓缩液B的2-10倍。

所述的大孔吸附树脂的体积分别为上柱液A和浓缩液B的5倍。

将步骤c制得的细粉A与细粉B混合均匀后与植物油和助悬剂混合均匀，制备成软胶囊。

所述的植物油的重量为细粉重量的0.8-2.0倍，所述的助悬剂的重量为细粉重量的0.08-0.4倍。

所述的细粉∶植物油∶助悬剂的重量份比为：1∶1.2∶0.2。

所述的植物油为大豆油、花生油、菜籽油、葵花籽油、棉籽油、油菜油及其他可食用植物油中的一种或其中几种的混合物；所述的助悬剂为蜂蜡、卵磷脂、单硬脂酸铝、乙基纤维素中的一种或其中几种的混合物。

将步骤c制得的细粉中加入医学上可接受的量的药用辅料，制备成片剂、胶囊剂或颗粒剂中的一种剂型。

所述的药用辅料为蔗糖、淀粉、糊精、乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、滑石粉中的一种或其中几种的混合物。

本发明提供的制备方法由于采用了萃取和大孔吸附树脂过柱工艺步骤，制备的制剂相对于传统的工艺具有显著的进步：

1、显著提高制剂中有效成分的相对含量：仅从固形物收率一项看，水煮法收率一般为原生药量的30％左右，水提醇沉法收率一般为原生药量的15％左右，而用大孔树脂技术仅为原生药的2％～5％左右，克服了传统中成药“粗、大、黑”的缺点，同时可节约成品的包装成本。总生物碱转移率可达80％以上，总黄酮转移率可达70％以上，且重现性良好，树脂可重复使用。

2、产品不吸潮：水煎液中大量的糖类、无机盐、粘液质等强吸潮性成分，因不被大孔树脂吸附而除去，所以在作固体制剂时吸潮性小，易于操作和保存。

3、缩短生产周期：免去静置沉淀、浓缩等耗时多的工序，节约生产成本。

4、去除重金属污染，提高成品的国际竞争力。

5、本发明提供的妇科千金提取物精制纯化方法操作简便、快捷，所选用的大孔吸附树脂具有吸附量大，解析率大。

本发明设计的工艺方法比原工艺方法明显减小制成总量，减小了服用量，方便患者服用。由于本发明制得的制剂具有载药量大的特点，可减少患者的服药量，减少了非活性成分带来的副作用，并可精确控制患者的服药量，并且制备工艺简单，降低了制造成本。

本发明提供的软胶囊剂稳定性是否良好，与混悬剂的种类及加入量密切相关，发明人经过大量的试验后选用了助悬剂与植物油的混合物作为混悬剂，可掩盖药物不良气味，出乎意料的是大大提高药物稳定性和载药量的准确性。助悬剂可以是蜂蜡、卵磷脂、单硬脂酸铝、乙基纤维素中的一种或其中几种的混合物，优选为蜂蜡，而植物油可以是大豆油、花生油、菜籽油、葵花籽油、棉籽油、油菜油及其他可食用植物油中的一种或几种的混合物，鉴于大豆油的价格低廉、产量大、品质稳定，故定为最佳选择。

按照一般规律，混悬剂的量越大，混悬液的稳定性就越好，然而在实际生产中，混悬剂的量太大，又会造成成本的增加，给生产过程也带来麻烦，因此必须在能达到稳定效果的基础上尽量减小混悬剂用量，发明人经过实验摸索，确定了由原料药制备的细粉∶助悬剂∶植物油的重量份比1∶0.05-0.15∶1.0-2.0，优选为1∶0.2∶1.2，这样既能完全满足稳定性的要求，又节约了混悬剂的用量。

下面以药效学进一步说明本发明的有益效果：

                    药效学试验

1实验材料

1.1药物妇科千金片(950411)，0.32g/片，含生药3.4g，由株洲千金药业股份有限公司提供；妇科千金提取物，0.60g/粒，本发明实施例1工艺制备，含生药3.4g。

1.2动物和菌种  清洁级昆明种小鼠、SD大鼠均由北大医学院提供；大肠杆菌，金黄色葡萄球菌，乙型溶血性链球菌，白色念球菌均由北京市卫生防疫站提供。

2实验方法和结果

对标准菌的体外抑菌试验  采用液体试管抑菌法测MIC：取无菌小试管若干支，用相应的培养基(乙型溶血性链球菌用血清肉汤)，稀释妇科千金片和妇科千金软胶囊，其最终浓度妇科千金片分别为50g、25.0g、12.5g、6.25g和3.13g生药/100ml；妇科千金软胶囊分别为50g、25.0g、12.5g、6.25g和3.13g生药/100ml。每管加入含药物的肉汤培养基10ml。然后再加入菌液0.1ml(菌液浓度用比色法计数），置37℃或25℃培养箱培养24h后，观察有无细菌生长，然后接种平皿培养并观察，记录其抑菌浓度。结果见表1、2.

            表1  妇科千金片抑菌试验结果(液体试管法)

菌株	细菌浓度(GFu/ml)	药物浓度(％)					药物对照	菌株对照
									50.0	25.0	12.5	6.25	3.13
		大肠杆菌金黄色葡萄球菌乙型溶血性链球菌白色念珠菌	105106105106	----	----	--++-								++++++++	+++++++++++	----	++++++++++++

                     表2  妇科千金提取物抑菌试验结果(液体试管法)

菌株	细菌浓度(GFu/ml)	药物浓度(％)					药物对照	菌株对照
									50.0	25.0	12.5	6.25	3.13
		大肠杆菌金黄色葡萄球菌乙型溶血性链球菌白色念珠菌	105106105106	----	----	--+-								++-+++	+++++++++++	----	++++++++++++

注：-两组重复试验均无菌生长，+、++、+++细胞增长程度。

实验结果表明：对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌和白色念珠菌，妇科千金片的最小抑菌浓度分别为12.5g、12.5g、 25.0g和12.5g生药/100ml，妇科千金软胶囊的最小抑菌浓度分别为12.5g、6.25g、25.0g和12.5g生药/100ml。两者抑菌浓度基本一致，且妇科千金提取物的效果略优于妇科千金片。

具体实施方式：

以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。

大孔吸附树脂预处理：以95％乙醇溶液浸泡树脂24小时，充分溶胀后用湿法装柱，用体积百分比为95％乙醇溶液，以2倍柱体积/小时的流速洗脱，至流出液与水混合不呈白色混浊为止，再用蒸馏水洗至无醇味。

实施例一

处方：

鸡血藤16kg、功劳木16kg、穿心莲9kg、单面针9kg、当归9kg、

金樱根16kg、千斤拔16kg、党参9kg

制备方法：

a.将鸡血藤、功劳木、穿心莲、单面针和当归在体积百分比为70％的乙醇溶液中提取3次，每次2个小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，静置24小时，滤过，得上柱液A；其中乙醇溶液的重量为鸡血藤、功劳木、穿心莲、单面针和当归总重量的8倍；

以体积百分比为50％乙醇溶液做洗脱剂，将上柱液A过大孔吸附树脂柱，收集洗脱液并回收乙醇至无醇味，浓缩至60℃时相对密度为1.20的清膏，干燥，粉碎，得细粉A；所述的洗脱速率为3倍柱体积/小时，大孔吸附树脂的体积为上柱液A的5倍，乙醇溶液的体积为树脂床体积的4倍；大孔吸附树脂型号：D201；

b.将金樱根、千斤拔和党参加水煎煮2次，每次2个小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.10，得浓缩液B；其中加水量为金樱根、千斤拔和党参总重量的8倍；

以体积百分比为70％乙醇溶液做洗脱剂，将浓缩液B过大孔吸附树脂柱，收集洗脱液并回收乙醇至无醇味，浓缩至60℃时相对密度为1.20的清膏，干燥，粉碎，得细粉B；所述的洗脱速率为2倍柱体积/小时，大孔吸附树脂的体积为浓缩液B的5倍，乙醇溶液的体积为树脂床体积的4倍；大孔吸附树脂型号：HPD100。

c.将制得的细粉A和细粉B混合均匀，与大豆油、蜂蜡按1∶1.2∶0.2为原料，混合均匀制备成软胶囊。

实施例二

处方：

鸡血藤13kg、功劳木17kg、穿心莲6kg、单面针12kg、当归7kg、

金樱根14kg、千斤拔15.9kg、党参8.9kg

制备方法同实施例一；

其中

步骤a中滤液静置30小时，滤过，得上柱液A；乙醇溶液的重量为鸡血藤、功劳木、穿心莲、单面针和当归总重量的7倍；

以体积百分比为20％乙醇溶液做洗脱剂，将上柱液A过大孔吸附树脂柱，收集洗脱液并回收乙醇至无醇味，浓缩至60℃时相对密度为1.10的清膏，干燥，粉碎，得细粉A；所述的洗脱速率为6倍柱体积/小时，大孔吸附树脂的体积为上柱液A的10倍，乙醇溶液的体积为树脂床体积的5倍；大孔吸附树脂型号：D201；

步骤b中加水量为金樱根、千斤拔和党参总重量的9倍；

以体积百分比为90％乙醇溶液做洗脱剂，将浓缩液B过大孔吸附树脂柱，收集洗脱液并回收乙醇至无醇味，浓缩至60℃时相对密度为1.30的清膏，干燥，粉碎，得细粉B；所述的洗脱速率为4倍柱体积/小时，大孔吸附树脂的体积为浓缩液B的8倍，乙醇溶液的体积为树脂床体积的2倍，大孔吸附树脂型号：HPD300；

步骤c将制得的细粉A和细粉B混合均匀，与菜籽油、卵磷脂按1∶1.3∶0.4为原料，混合均匀制备成软胶囊。

实施例三

处方：

鸡血藤14mkg、功劳木18kg、穿心莲2kg、单面针9.1kg、当归8.9kg、

金樱根15.9kg、千斤拔17kg、党参9.1kg

制备方法：

a.将鸡血藤、功劳木、穿心莲、单面针和当归在体积百分比为60％的乙醇溶液中提取2次，每次1.5个小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，静置48小时，滤过，得上柱液A；其中乙醇溶液的重量分别为鸡血藤、功劳木、穿心莲、单面针和当归总重量的10、6倍；

以体积百分比为80％乙醇溶液做洗脱剂，将上柱液A过大孔吸附树脂柱，收集洗脱液并回收乙醇至无醇味，浓缩至60℃时相对密度为1.30的清膏，干燥，粉碎，得细粉A；所述的洗脱速率为1倍柱体积/小时，大孔吸附树脂的体积为上柱液A的8倍，乙醇溶液的体积为树脂床体积的7倍；大孔吸附树脂型号：D201；

b.将金樱根、千斤拔和党参加水煎煮3次，每次1.5个小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.15，得浓缩液B；其中加水量分别为金樱根、千斤拔和党参总重量的10、8、6倍；

以体积百分比为30％乙醇溶液做洗脱剂，将浓缩液B过大孔吸附树脂柱，收集洗脱液并回收乙醇至无醇味，浓缩至60℃时相对密度为1.10的清膏，干燥，粉碎，得细粉B；所述的洗脱速率为6倍柱体积/小时，大孔吸附树脂的体积为浓缩液B的3倍，乙醇溶液的体积为树脂床体积的6倍；大孔吸附树脂型号：HPD400；

c.将制得的细粉A和细粉B混合均匀，与花生油、乙基纤维素按1∶2.0∶0.08为原料，混合均匀制备成软胶囊。

实施例四

处方：

鸡血藤18kg、功劳木15.9kg、穿心莲12kg、单面针6kg、当归13kg、

金樱根13kg、千斤拔14kg、党参12kg

制备方法同实施例三；

其中

步骤a中滤液静置24小时，滤过，得上柱液A；乙醇溶液的重量分别为鸡血藤、功劳木、穿心莲、单面针和当归总重量的7、9倍；

以体积百分比为40％乙醇溶液做洗脱剂，洗脱速率为2倍柱体积/小时，大孔吸附树脂的体积为上柱液A的2倍，乙醇溶液的体积为树脂床体积的2倍；

步骤b中加水量分别为金樱根、千斤拔和党参总重量的6、7、8倍；

以体积百分比为50％乙醇溶液做洗脱剂，洗脱速率为5倍柱体积/小时，大孔吸附树脂的体积为上柱液A的10倍，乙醇溶液的体积为树脂床体积的7倍；

步骤c将制得的细粉A和细粉B混合均匀，与棉籽油、乙基纤维素按1∶0.8∶0.15为原料，混合均匀制备成软胶囊。

大孔吸附树脂型号：HPD500。

实施例五

处方：

鸡血藤15.9kg、功劳木14kg、穿心莲10kg、单面针8.9kg、当归9.1kg、

金樱根18kg、千斤拔13kg、党参7kg

制备方法：

a.将鸡血藤、功劳木、穿心莲、单面针和当归在体积百分比为80％的乙醇溶液中提取3次，第一次1小时，第二次1.5小时，第三次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，静置12小时，滤过，得上柱液A；其中乙醇溶液的重量分别为鸡血藤、功劳木、穿心莲、单面针和当归总重量的6、9、8倍；

以体积百分比为60％乙醇溶液做洗脱剂，洗脱速率为5倍柱体积/小时，大孔吸附树脂的体积为上柱液A的4倍，乙醇溶液的体积为树脂床体积的3倍；

b.将金樱根、千斤拔和党参加水煎煮3次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.20，得浓缩液B；其中加水量分别为金樱根、千斤拔和党参总重量的10、8、6倍；

以体积百分比为60％乙醇溶液做洗脱剂，洗脱速率为1倍柱体积/小时，大孔吸附树脂的体积为上柱液A的6倍，乙醇溶液的体积为树脂床体积的5倍；

c.将制得的细粉A和细粉B混合均匀，与葵花籽油、单硬脂酸铝按1∶1.6∶0.1为原料，混合均匀制备成软胶囊。

大孔吸附树脂型号：HPD600。

实施例六

处方：

鸡血藤18kg、功劳木16.1kg、穿心莲12kg、单面针6kg、当归13kg、

金樱根8kg、千斤拔19kg、党参12kg

制备方法同实施例五；

其中

c.将制得的细粉A和细粉B混合均匀，与油菜油、单硬脂酸铝按1∶1.0∶0.3为原料，混合均匀制备成软胶囊。

大孔吸附树脂型号：HPD700。

实施例七

处方：

鸡血藤16.1kg、功劳木10kg、穿心莲8.9kg、单面针7kg、当归12kg、

金樱根16.1kg、千斤拔9kg、党参5kg

制备方法：

其中步骤a、步骤b同实施例五；

c.将制得的细粉A和细粉B混合均匀，与医学上可接受的量的辅料为原料，混合均匀，制成胶囊，其中所用的辅料为淀粉。

大孔吸附树脂型号：HPD800。

实施例八

处方：

鸡血藤20kg、功劳木12kg、穿心莲15kg、单面针5kg、当归16kg、

金樱根13kg、千斤拔16.1kg、党参15kg

制备方法：

其中步骤a、步骤b、步骤c同实施例五；

c.将制得的细粉A和细粉B混合均匀，加入羧甲淀粉钠120g，微晶纤维素300g，淀粉、糊精、乳糖和滑石粉适量，混合均匀混匀，压制成片。

大孔吸附树脂型号：D001。

实施例九

处方：

鸡血藤9kg、功劳木13kg、穿心莲9.1kg、单面针14kg、当归3kg、

金樱根10kg、千斤拔11kg、党参13kg

制备方法：

其中步骤a、步骤b、步骤c同实施例五；

c.将制得的细粉A和细粉B混合均匀，加入蔗糖、糊精、乳糖、糊精适量，混合均匀混匀，制成颗粒剂。

大孔吸附树脂型号：D113。

Claims (13)

1、一种用于治疗妇科疾病的中药组合物的制备方法，其特征在于所述的方法包含如下工艺步骤：

a.将鸡血藤、功劳木、穿心莲、单面针和当归在体积百分比为60％～80％乙醇溶液中提取2～3次，每次1～2个小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，静置12-48小时，滤过，得上柱液A；其中乙醇溶液的重量为鸡血藤、功劳木、穿心莲、单面针和当归总重量的6～10倍；

b.将金樱根、千斤拔和党参加水煎煮2～3次，每次1～2个小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时相对密度为1.00～1.10，得浓缩液B；其中加水量为金樱根、千斤拔和党参总重量的6～10倍；

c.以体积百分比为20-90％乙醇溶液做洗脱剂，将上柱液A和浓缩液B分别过大孔吸附树脂柱，收集洗脱液并回收乙醇至无醇味，浓缩至60℃时相对密度为1.10～1.30的清膏，干燥，粉碎，得细粉A和细粉B；所述的洗脱速率为1-6倍柱体积/小时；

所述的中药组合物是由如下重量份的原料药制备而成：

鸡血藤9-20   功劳木10-18  穿心莲2-15   单面针5-14

当归3-16     金樱根8-18   千斤拔9-19   党参5-15。

2、按照权利要求1的方法，其特征在于所述的中药组合物是由如下重量份的原料药制备而成：

鸡血藤14-16  功劳木15-18   穿心莲7-10    单面针7-10

当归7-10     金樱根15-18   千斤拔13-17   党参7-12。

3、按照权利要求1的方法，其特征在于所述的步骤c中的乙醇溶液体积百分比浓度为30-80％。

4、按照权利要求3的方法，其特征在于所述的上柱液A用体积百分比为50％的乙醇溶液做洗脱剂；所述的浓缩液B用体积百分比为70％的乙醇溶液做洗脱剂。

5、按照权利要求3的方法，其特征在于所述的乙醇溶液的体积为树脂床体积的2-7倍。

6、按照权利要求1的方法，其特征在于所述的步骤d中大孔吸附树脂的体积分别为上柱液A和浓缩液B的2-10倍。

7、按照权利要求6的方法，其特征在于所述的大孔吸附树脂的体积分别为上柱液A和浓缩液B的5倍。

8、按照权利要求1的方法，其特征在于将步骤c制得的细粉A与细粉B混合均匀后与植物油和助悬剂混合均匀，制备成软胶囊。

9、按照权利要求7的方法，其特征在于所述的植物油的重量为细粉重量的0.8-2.0倍，所述的助悬剂的重量为细粉重量的0.08-0.4倍。

10、按照权利要求6所述药物的制备方法，其特征在于所述的细粉∶植物油∶助悬剂的重量份比为：1∶1.2∶0.2。

11、按照权利要求8所述药物的制备方法，其特征在于所述的植物油为大豆油、花生油、菜籽油、葵花籽油、棉籽油、油菜油及其他可食用植物油中的一种或其中几种的混合物；所述的助悬剂为蜂蜡、卵磷脂、单硬脂酸铝、乙基纤维素中的一种或其中几种的混合物。

12、按照权利要求1的方法，其特征在于将步骤c制得的细粉中加入医学上可接受的量的药用辅料，制备成片剂、胶囊剂或颗粒剂中的一种剂型。

13、按照权利要求12的方法，其特征在于所述的药用辅料为蔗糖、淀粉、糊精、乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、滑石粉中的一种或其中几种的混合物。