CN1943790A - 通过局部给药预防和治疗再狭窄 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及DNA构建体在制备药物组合物中的用途，所述DNA构建体编码载脂蛋白或HDL关联蛋白，所述药物组合物适于在损伤部位给血管局部施用，以在a)对病态冠状动脉、外周动脉和脑动脉进行旁路手术、b)植入移植物或移植器官的手术、或c)血管成形术之前或期间用于i)防止或治疗狭窄或再狭窄；或ii)对斑块进行稳定。本发明还涉及一种试剂盒，其包括用于长时间局部释放编码载脂蛋白或HDL关联蛋白的DNA构建体的装置。
Description
本申请是申请日为2002年9月27日，申请号为02823781.1，发明名称为“通过局部给药预防和治疗再狭窄”的发明专利申请的分案申请。
背景技术
本申请要求了于2001年9月28日提交的序列号为60/326,379的US申请的优先权。
本发明一般属于用于降低病态冠状动脉、外周动脉和脑动脉的血管再造后的再狭窄以及手术放置旁路移植物或移植器官后的狭窄或再狭窄的方法和组合物的领域，特指将诸如载脂蛋白A-I Milano之类的物质单独或与脂质制剂或其它胆固醇降低剂或脂质调节剂联合进行局部给药。
血管成形术、手术和其它血管干预因为以细胞在短期内快速生长到腔内为特征的加速的动脉病变而变得棘手。这种生长常常十分严重，其足以危害血液流向末端器官。
正如被用于动脉粥样硬化中血管表面形成斑块(plaques)时那样，血管旁路手术已被广泛用于治疗狭窄和闭合的血管。在旁路手术中，将一根或多根健康的血管越过狭窄或闭合部位移植到狭窄/闭合的血管中，以便在该狭窄或闭合的血管周围分流血液，从而为血液供应受到该狭窄或闭合危害的组织重建足够的血液供应。这种手术常常能成功地为受到危害的组织进行血管再造。
血管成形术已发展成为一种旁路手术中供选择的治疗，尤其是对被诊断为处于由斑块异常沉积在血管壁腔壁上而形成血管狭窄或闭合的初期阶段的患者更是如此。血管成形术一般包括将一根通常配有囊或可膨胀的金属网状物的导管引入到狭窄或闭合的动脉区域，使该囊或丝网短暂地膨胀一次或多次以将血管内的阻塞物或斑块向血管内皮的壁上进行挤压，从而压缩该斑块和/或将该斑块击碎并重建血流。但是，血管成形术治疗可能会损伤血管，尤其是当该囊过度膨胀或该网状物过分扩展时更是如此，从而造成了许多不希望出现的结果，如血管成形术区域内皮细胞层的剥脱(移动)、血管内壁部分从血管的剩余部分上分割下来并伴有血管闭合、或血管的内膜层破裂。
动物的动脉损伤引致了最终使得动脉变狭窄的血管修复过程。平滑肌细胞和炎症细胞厚的新层或新内膜在血管内生长，侵占了腔。动物体内的这种过程代表了在血管成形术、血管内支架(stent)移植、器官移植、或旁路手术后临床发生的过程，其极大地限制了这些用于治疗阻塞性动脉疾病的技术的长期成功性。动脉损伤和新内膜增生的动物模型已被用于研究导致人类再狭窄的细胞事件，用以设计抑制组织生长以试图减少再狭窄并增加长期临床效果的治疗策略。对于人的再狭窄而言，猪是特别有用的动物模型。
限制血管再造后血管的狭窄或再狭窄的尝试包括使用药理学物质和技术性方法。临床上还没有被批准用于防止人再狭窄适应征的药物。正如Serruys等人，N.E.J.Med.1994；331：489-495和Fischman等人，N.E.J.Med.1994；331：496-501所报道的那样，已经表明一种技术性方法——血管内放置支架可以部分降低冠状动脉干预后人的再狭窄。然而，支架本身在20-30％的情况中仍然易于产生明显的再狭窄。
对进行血管修复机理了解的增加使得出现了将药物用于限制加速的动脉病变的创新提议。已知包括单核细胞在内的循环的白细胞恰好是当动脉粥样硬化开始时血管所征募的第一种细胞。当处于病态动脉壁中时，这些细胞可吞没胆固醇和其它脂质，并且还可以产生吸引其它细胞、使得其它细胞增生、或使基质成分降解的物质。这些继发作用中的各种作用反过来又促进了动脉腔更大程度的内膜变厚和更严重的狭窄或闭合。还没有证据证实白细胞在血管再造后的再狭窄中扮演了相似的角色。虽然已经将白细胞活化与人的再狭窄联系起来(Pietersma等人，Circulation 1995；91：1320-1325；Miekelson等人，1996 JACC 28(2)：345-353；Inoue等人，1996 JACC 28(5)：1127-1133)，但是在血管再造后例如用糖皮质激素进行的广泛的炎症抑制并不能降低人的再狭窄(Pepine等人，Circulation 1990；81：1753-1761)。这种观察是对使用广泛有效和特异性很高的靶向治疗用于预防再狭窄进行的回顾性研究。广泛治疗，例如用肝素进行的广泛治疗一直受到全身毒性和给药限制因素的限制。特异性治疗，例如用分子策略进行的特异性治疗不能抑制活化和加强血管修复过程的所有多余的细胞和分子途径。
Ameli等人，Circulation 90(4)：1935-41(1994)报道了一些流行病学研究，这些研究表明高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平和冠心病之间呈反比关系，并且HDL和冠状囊血管成形术后的再狭窄之间也有相似的反比关系。其进行了一项研究以测定是否HDL直接影响新内膜形成，研究了重组的apoA-I Milano(apoA-IM，一种Arg-173被替代为CyS的人apoA-I的变体)对用胆固醇进行喂养的兔子的囊损伤后内膜增厚的影响。在股动脉和骼动脉囊损伤前5天，兔子开始每隔一天静脉内注射40mg连接到磷脂载体上的apoA-IM，并持续给药至损伤后5天(总剂量为200mg/动物，或约11.4mg/kg/给药)。在囊损伤后三周，与两个对照组相比，进行apoA-IM治疗的兔子的内膜厚度显著降低。与两个对照进行的ANOVA比较表明，apoA-IM也显著降低了内膜-比-中膜的比例。正如由使用巨噬细胞-特异性单克隆抗体进行的免疫组织化学研究所证实的那样，与用载体进行处理的动物相比，在用apoA-IM进行了治疗的兔子中被巨噬细胞所覆盖的内膜损害部分显著较少(25.3+/-17％比59.4+/-12.3％，P＜.005)。用apoA-IM进行处理的动物和只用载体进行处理的对照组的主动脉胆固醇含量没有显著差异。不幸地是，与其中损害与人更相似的猪不同，还不能用兔子所获得的结果来预言人的结果。
因此，需要可促进血管组织愈合并控制血管肌细胞增殖(增生)以预防血管成形术、血管旁路手术、器官移植、或血管疾病后血管的再狭窄并同时将快速再闭合的风险最小化的组合物和方法。
因此，本发明的目的是要提供用于减少病态冠状动脉、外周动脉和脑动脉血管再造后的再狭窄以及通过手术放置旁路移植物或移植器官后的狭窄或再狭窄的方法和组合物。
本发明的另一个目的是要提供一种简单有效的基因转移方法。
本发明的概述
在对病态冠状动脉、外周动脉和脑动脉进行旁路手术、手术植入移植物或移植器官、或血管成形术、或稳定不稳定的斑块之前或期间，可以将单独或更优选地是与脂质载体如磷脂或其它药物联用的载脂蛋白A-I(ApoA-I)，优选地变体形式如载脂蛋白A-I Milano(ApoA-IM)进行局部给药。在优选的实施方案中，用INFILTRATOR、壁内释放装置和/或其它持续控释的方法将ApoA-IM进行给药，从而将有效剂量给药于损伤部位。基于使用ApoA-IM的猪模型，治疗或预防再狭窄的有效剂量为0.2至0.4mg ApoA-IM/kg被传递到进行治疗的部位，或更特定地为4至6mg ApoA-IM/被治疗的血管。溶液的粘度限制了用INFILTRATOR进行的壁内给药的剂量上限。例如，该方法不能使用太粘以至于不能通过INFILTRATOR小孔的ApoA-IM溶液。正如被实施例所证明的那样，有效量为0.3至0.4ml 14mg/ml的ApoA-IM溶液(其相当于每个血管区段单次给药4至6mg或对于25kg猪各进行治疗的血管而言约0.2mg/kg)，优选地与1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(POPC)以约1∶1的重量比联合进行给药。
在供选择的实施方案中，并不直接提供该载脂蛋白，而是提供编码该载脂蛋白的基因。将该基因以与蛋白所用方法相似的方法引入到血管中，然后在那里对蛋白进行表达。该技术还可用于治疗或预防再狭窄或其它心血管疾病的基因传递。
在另一个实施方案中，将支架用单独的载脂蛋白、用与脂质一起进行制备的载脂蛋白、表达载脂蛋白的遗传学工程细胞、编码载脂蛋白的裸DNA、或其它药物如抗增生剂涂布后局部释放到受损部位。这实施方案还包括将上述列举的涂布材料联合涂布到支架上以获得更大的效能。在优选的实施方案中，该系统与联合治疗一起使用，用于与全身抗高血压治疗、脂质调节和/或抗凝治疗联合的诸如载脂蛋白之类的物质局部释放。可以使用的药物的实例包括脂质调节剂如烟酸、他汀类药物、以及贝特类药物(fibrates)；用于血糖控制的药物；抗高血压药；和预防或延迟凝血或血小板聚集的物质如其中所说的物质是阿司匹林、IIb/IIIa抑制剂、氯吡格雷或肝素。使用局部治疗并联合一种以上的组合——例如使用局部传递治疗加抗凝加脂质调节可以获得最大的益处。这些治疗可以在局部传递之前开始、与局部传递同时开始或在局部治疗之后开始。全身治疗优选地在该局部传递操作之前开始。
附图详细说明
图1-4涉及其中将10只家猪用100mg/kg ETC-216，一种apoA-IM/POPC(重量比约为1/1)复合体(complex)(n＝5)或盐水(n＝5)单次静脉内输入来进行治疗的试验。将试验物质在约3小时内静脉内给药，同时在每只动物的两个冠状血管中进行伴有支架展开的过度牵张的经皮经腔冠状血管成形术。剂量是以该复合体的蛋白组分的重量为基础的。动物在第28天(8只动物)或29天(1只动物)被实施安乐死，然后进行定量的冠状血管造影术和血管内超声(IVUS)，将冠状动脉进行灌注和固定以进行组织形态学分析。一只对照动物在第27天时死亡，由该动物仅收集使用其组织形态学数据。
图1a和1b是定量的冠状血管造影术数据(QCA)的图，其是在三个时间点进行测定的：冠状血管损伤前、紧接冠状血管损伤和支架展开后、和处死前，并且是以在接近支架的未展扩(unstented)区段、在支架近端部分、支架整个长度的平均区域、支架的远端部分、和远离支架的未展扩区段所进行的直径测量(mm)为基础的。从这些数据可以测得被展扩(stented)区域的最大直径和最小直径。在展扩和相邻的未展扩区段测定腔增量(损伤后的腔直径减去损伤前的腔直径)和腔损失(损伤后的腔直径减去第28-29天追踪观察时的腔直径)的QCA评估。所有血管(即右侧冠状动脉(RCA)和左前下行动脉(LAD)联合)的QCA数据如图1a所示，对于各种类型的血管(即RCA或LAD)而言如图1b所示。
图2a和2b是用于测定在处死前(手术后28-29天)各被扩展的冠状血管的末端、中间和近端处支架和腔面积的血管内超声(IVUS)数据图。这些测量之间的差异是新内膜的面积。图2a是对于所有血管(即RCA和LAD联合)而言的，图2b是对于各种类型的血管(即RCA或LAD)而言的。
图3a和3b是用来测定外膜边界层(ABL)、外部弹性层(EEL)、内部弹性层(IEL)、腔(L)、外膜(A)、中膜(M)、内膜(I)的平均横截面区域、内膜与中膜比(I/M)和损伤得分的被扩展动脉的组织形态学分析。损伤得分是在被展扩血管膨胀部位的近端(a)、中间(b)和远端(c)区段各测量12次而获得的36次损伤测定的均值。将损伤记为0、1、2或3分，0表示完整的IEL(即没有损伤)，3表示暴露于外膜的破裂的EEL(即最严重的损伤)。图3a是所有血管(即RCA和LAD联合)的组织形态学数据，图3b是各种类型的血管(即RCA或LAD)的组织形态学数据。
图4表示组织形态学和IVUS变量之间的选择相关性。
图5a和5b表示所收集的组织形态学数据，这些数据是由用INFILTRATOR——一种壁内传递装置给予0.3-0.4ml包含4-6mg蛋白/血管ETC-216，apoA-IM/POPC(重量比约为1/1)复合体(n＝6只猪)或蔗糖-甘露醇介质(n＝6只猪)并且随后在各动物的两根冠状血管中用支架展开进行过度牵张的经皮经腔冠状血管成形术的家猪所获得的。剂量表示复合体中蛋白组分的重量。所显示的是用来测定外膜边界层(ABL)、外部弹性层(EEL)、内部弹性层(IEL)、腔(L)、外膜(A)、中膜(M)、内膜(I)的平均横截面区域、内膜与中膜比(I/M)和损伤得分的被扩展动脉的组织形态学分析。损伤得分是在被扩张血管膨胀部位的近端(a)、中间(b)和远端(c)区段各测量12次而获得的36次损伤测定的均值。将损伤记为0、1、2或3分，0表示完整的I EL(即没有损伤)，3表示暴露于外膜的破裂的EEL(即最严重的损伤)。图5a表示了所有血管(即RCA、左旋血管(left circumflex)(LCX)和LAD联合)的组织形态学数据，图5b所示的是相对于各类型的血管(即RCA、LCX或LAD)而言的组织形态学数据。
本发明的详细描述
已经开发出的系统聚焦于在进行对病态冠状动脉、外周动脉和脑动脉的旁路手术、手术植入移植物或移植器官、或血管成形术、或稳定不稳定的斑块之前或期间可用于治疗或预防再狭窄的物质的局部应用。该局部给药优选地是用一种包括可以在一定时间内缓慢释放药物的储库的装置来进行的。该储库可以是该装置如支架的一部分，或者可以通过注入到特定的组织或器官中来产生，例如通过心包内或INFILTRATOR给药来进行。其可以用可通过商业途径获得的导管来完成。
被给药的组合物可以是除去胆固醇和氧化脂质的物质(如与磷脂、他汀类物质、贝特类物质联用的载脂蛋白)、编码该类物质的DNA(例如，编码载脂蛋白的DNA)或其它蛋白质如在一氧化氮产生中所涉及的酶、和/或药物如抗增生化合物如雷帕霉素、紫杉醇或抗体如替罗非班和阿昔单抗。
还可以使用组合治疗，在所说的组合治疗中，药物如ApoA-IM被局部给药并且另一种药物被全身给药，例如全身抗高血压治疗、脂质调节和/或抗凝治疗。可以使用的药物的实例包括脂质调节剂如烟酸、他汀类物质、和贝特类物质；用于血糖控制的物质；抗-高血压药；和预防或延迟凝血或血小板聚集的物质，如其中所述的物质是阿司匹林、IIb/IIIa抑制剂、氯吡格雷或肝素。
1.脂质调节剂
载脂蛋白制剂
可起HDL作用的化合物包括合成的HDL，其包含与HDL关联蛋白联合的磷脂如磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、和其它磷脂，所说的HDL关联蛋白如apoA-I或其变体包括apoAI-Milano以及得自其的生物学活性的肽、逆脂质转运(RLT)肽、与HDL有关的酶如对氧磷酶、和apo E，其被单独使用或与脂质体或乳剂联合进行配制。这里所用的HDL关联蛋白包括与HDL和具有相同连接或作用特性的合成肽相关联的存在于HDL关联蛋白中的序列。可增强HDL功能的化合物包括脂质体，其中HDL穿梭般往返于细胞到脂质体之间。University of British Columbia在WO 95/23592中对适宜的脂质体制剂进行了描述。
这里所描述的制剂典型地由α螺旋蛋白如ApoA-I、脂质、以及载体组成。
ApoA-I和ApoA-IM是可用于治疗或预防由于对病态冠状动脉、外周动脉和脑动脉进行旁路手术、手术植入移植物或器官移植、或血管成形术所导致的狭窄的有代表性的成分。
血浆ApoA-I是一种由243个氨基酸组成的单多肽链，其一级序列是已知的(Brewer等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.80：623-630(1978))。ApoA-I在细胞中是267个氨基酸的前体合成的。这种前载脂蛋白原(preproapolipoprotein)A-I通过18个氨基酸的N-末端裂解首先在细胞内被加工从而产生载脂蛋白原(proapolipoprotein)A-I，然后在血浆或淋巴中因特定蛋白酶活性被进一步裂解了6个氨基酸从而产生载脂蛋白A-I。认为ApoA-I分子所需的主要结构是存在11或22个氨基酸的重复单元，假定其是以两亲性的螺旋构型存在的(Segrest等人，FEBS Lett 38：247-253(1974))。这种结构与Apoa-I的主要生物学活性相关，所说的主要生物学活性即脂质结合和卵磷脂：胆固醇酰基转移酶(LCAT)活化。
人载脂蛋白AI-Milano(ApoA-IM)是ApoA-I的天然变体(Weisgraber等人，J.Clin.Invest 66：901-907(1980))。在ApoA-IM中，氨基酸Arg173被氨基酸Cys173所代替。因为ApoA-IM每条多肽链包含一个Cys残基，所以其可以以单体、均二聚物、或杂二聚物的形式存在。这些形式在化学上可以互换，并且在本文中术语ApoA-IM在这些形式之间并没有差别。在DNA水平上，该变体形式是在该基因序列上由C至T的取代所产生的，即密码子CGC变成TGC，从而使得在氨基酸173位上进行了cys替代arg的转换。但是，这种ApoA-I的变体是一种最引人注意的变体，这是因为ApoA-IM主体的特征为可显著降低HDL-胆固醇水平而不会明显增加动脉疾病的风险(Franceschini等人，J.Clin.Invest 66：892-900(1980))。
另一种有用的ApoA-I的变体是Paris变体，其中精氨酸151被半胱氨酸所代替。
在试验动物和人初期临床研究(Nanjee等人，ArteriosclerThromb Vasc Biol.19：979-989(1999)和Eriksson等人，Circulation.100：594-598(1999))中已经表明给予单独的ApoA-I(Miyazaki等人，Arterioscer Thromb Vasc Biol.15：1882-1888(1995))或HDL(Badimon等人，Lab Invest.60：455-461(1989)和J Clin Invest.85：1234-1241(1990))全身输入可产生显著的生物化学变化，还可以降低动脉粥样硬化损害的范围和严重程度。如下面所详细讨论和被下面的实施例所证明的那样，现在已经发现其可在损害部位局部给药并可显著降低狭窄或再狭窄。
可以使用其他具有α螺旋特性的与HDL有关的载脂蛋白。实例包括Apo E、proApoA-I、ApoA-I Paris、ApoA-II、proApoA-II、ApoA-IV、ApoC-I、ApoC-II、和ApoC-III、这些蛋白中的α-螺旋序列、和被改性为包含一个或多个巯基(sulfhydral)的载脂蛋白，如Bielicki和Oda，Biochemistry 41：2089-2096(2002)所述的物质。还可以使用另外的HDL关联蛋白。实例包括对氧磷酶、胆固醇酯转移蛋白。上面的蛋白可以单独使用、联合使用、单独与脂质复合或联合与脂质复合。此外，还可以使用复合体的混合物。实例有由ApoA-I与脂质所组成的复合体和由对氧磷酶和脂质所组成的复合体以混合物形式给药。另外的实例包括由一种以上蛋白组分所组成的复合体。例如，由ApoA-I、对氧磷酶和脂质所组成的复合体是有用的。
脂质
脂质与ApoA-I组成复合体可增强其功效。一般在给药前将脂质与ApoA-I进行混合。将载脂蛋白和脂质在水性溶液中以适宜比例进行混合并且可以用现有技术中公知的方法来进行复合，其包括冷冻-干燥、去污剂增溶然后透析、微流化、超声处理、和匀化。可以将复合效力最优化，例如通过改变压力、超声频率、或去污剂浓度来进行优化。制备载脂蛋白-脂质复合体时常用的去污剂的实例是胆酸钠。
在一些情况中，其希望在给药前将脂质和载脂蛋白进行混合。脂质可以在溶液中或可以是用标准技术如超声处理或挤出技术所形成的脂质体或乳剂的形式。超声处理一般是用顶式超声处理器(tipsonifier)，如Branson顶式超声处理器在冰浴中进行的。一般将混悬液进行几次超声处理循环。挤出可以用生物膜挤出机，如Lipex生物膜挤出机来进行。在挤出过滤器中所设定的孔径大小可以产生特定大小的单层脂质体泡囊。还可以通过使其通过不对称的陶瓷过滤器，如可以从Norton Company，Worcester Mass.通过商业途径获得的Ceraflow Microfilter或聚碳酸酯过滤器或通常所公知的其他类型的聚合材料(即塑料)进行挤出来形成脂质体。
在一些情况中，其优选地将单独载脂蛋白以基本上不含脂质的方式进行给药来对受损的动脉进行治疗。将无菌的水性溶液加入到载脂蛋白中。可以将在该溶液中的载脂蛋白进行给药以对受损的动脉进行治疗。或者，可以在给药前将复合体的冷冻干燥制剂用水性溶液进行水化。在其它情况中，在给药于受损血管前将在水性溶液中的复合体的冻干制剂进行解冻直至获得一种均匀的溶液。
优选的脂质是磷脂类物质，最优选地包括至少一种磷脂，有代表性的是大豆磷脂酰胆碱、蛋磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰甘油、蛋磷脂酰甘油、棕榈酰基油酰基-磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、或二硬脂酰磷脂酰甘油。其他有用的磷脂类物质包括，例如，磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、N-(2，3-二(9-(Z)-十八碳烯氧基))-丙-1-基-N，N，N-三甲基铵氯化物、磷脂酰乙醇胺、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、脑磷脂、心磷脂，脑苷脂、磷酸二(十六烷基)酯、二油酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰甘油、二油酰基磷脂酰甘油、硬脂酰-棕榈酰基磷脂酰胆碱、二-棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基-磷脂酰丝氨酸、和二油酰基-磷脂酰胆碱。还可以使用不包含磷的脂质，包括硬脂胺、十二烷基胺(docecylamine)、乙酰基棕榈酸酯、和脂肪酸酰胺。
使用的另外的脂质对于本领域技术人员而言是众所周知的并且可以列举许多众所周知的来源，例如，McCutcheon’s Detergents andEmulsifiers and McCutcheon’s Functional Materials，AlluredPublishing Co.，Ridgewood，N.J.。一般而言，希望该脂质在37℃、35℃或32℃下是液晶。液晶态的脂质一般可以比凝胶态的脂质更有效地接受胆固醇。因为患者一般具有约37℃的中心温度，所以在37℃下为液晶的脂质在治疗过程中一般为液晶态。
制剂中脂质的浓度可以发生变化。普通技术人员可以对这些浓度进行改变以将用不同脂质组分进行的治疗或对特定患者进行的治疗最优化。ApoAI与脂质以1∶0.5至1∶3的重量比组合，对于清除胆固醇而言优选使用更多的脂质。优选地用约1∶1的比例来产生最均匀的组合群体并用于产生稳定和可再生的批次。
其它脂质调节药
还可以将化合物与可特定地增加HDL水平(即不是作为降低LDL的副产物)的化合物一起进行给药，从而改善HDL胆固醇与总胆固醇的比例，和这些物质任何组合的给药都可以有效改善HLD与总血胆固醇水平的比例。
药物的实例包括脂质调节剂如烟酸、他汀类物质、和贝特类物质。
抗增生药
可以用INFILTRATOR来释放药物如抗增生剂如紫杉醇和托泊替康(Biochemical Pharmacology，2001；61(1)：119-127)。
基因传递
在供选择的实施方案中，可以将编码待传递蛋白的基因进行给药，而不是将蛋白进行给药。可以用在质粒或病毒载体中的遗传物质的直接转移来获得基因转移，或者可以通过在细胞或载体如阳离子脂质体中的遗传物质转移来进行传递。该类方法在现有技术中是众所周知的并且对于在这里所描述的基因介导的毒素治疗中的应用而言是易于接受的。正如Francis等人，Am.J.Pharmacogenomics 1(1)：55-66(2001)所综述的那样，基因治疗提供了一种预防和治疗心血管疾病的新方法。病毒载体系统中的技术进步和梭原素(fusigenic)脂质体载体的发展对于涉及动物模型中脉管系统和心肌的有效基因治疗策略的发展而言是很重要的。已经对基因转移技术作为遗传(家族性高胆固醇血症)和获得性闭合性血管疾病(动脉粥样硬化、再狭窄、动脉血栓形成)以及心脏病症的供选择的治疗的可能性进行了评估，所说的心脏病症包括心衰、心肌局部缺血、移植冠状动脉硬化和高血压。还可参见，Teiger等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.33(5)：726-732(1999)。
Wolff等人，Biotechniques 11：474-85(1991)进行的研究证明将裸DNA注射到肌肉中可以产生DNA序列中所编码蛋白的长期和低表达水平。可以用一种壁内装置如INFILTRATOR将裸DNA给药于平滑肌层并使其表达用于治疗受损血管的蛋白或其α螺旋状区域。转移载体可以是用于将基因传递到细胞内的任何核苷酸构造(例如，质粒)，或可以是用于传递基因的通常策略的一部分，例如，作为重组的逆转录病毒或腺病毒的一部分(Ram等人，
Cancer Res.53：83-88，(1993))。已经对用于转染的适宜方法进行了描述，所说的用于转染的适宜方法包括病毒载体、化学转染子、或物理-机械法如电穿孔和DNA的直接扩散，所说的描述例如，Wolff，J.A.等人，
Science，247，1465-1468，(1990)；和Wolff，J.A.
Nature，352，815-818，(1991)。这里所用的质粒或病毒载体是可以将基因以不发生降解的方式转运到细胞内的物质并包括在所传递到的细胞中产生基因表达的启动子。在优选的实施方案中，载体得自病毒或逆转录病毒。优选的病毒载体是腺病毒、腺伴随病毒、疱疹病毒、牛痘病毒、脊髓灰质炎病毒、AIDS病毒、神经元营养性病毒(neuronal trophic virus)、辛德比斯和其它RNA病毒，包括那些具有HIV主链的病毒。还优选的是可共享这些病毒适于作为载体的性质的任何病毒族。优选的逆转录病毒包括鼠Maloney白血病病毒、MMLV、和表达MMLV作为载体的所需性质的逆转录病毒。
逆转录病毒载体能比其它病毒载体携带更多的遗传有效负载，即，转基因或标记基因，因此，其是一种常用的载体。但是，其在非增生的细胞中无用。逆转录病毒是一种属于逆转录病毒科的动物病毒，包括任何类型、亚科、属、或向性。Verma，I.M.，在MICROBIOLOGY-1985，American Society for Microbiology，229-232页，华盛顿(1985)中的“用于基因转移的逆转录病毒载体”中对逆转录病毒载体进行了一般性描述。用逆转录病毒载体进行基因治疗的方法的实例在US专利号4,868,116和4,980,286；PCT申请WO 90/02806和WO 89/07136；以及Mulligan，(Science 260：926-932(1993))中进行了描述。
腺病毒载体相对较稳定和易于以高滴度来运转，并且可以在气雾剂制剂中被进行释放，可以对非分裂性细胞进行转染。已经对复制-有缺陷的腺病毒的构造进行了描述(Berkner等人，
J.Virology 61：1213-1220(1987)；Massie等人，
Mol.Cell.Biol.6：2872-2883(1986)；Haj-Ahmad等人，
J.Virology 57：267-274(1986)；Davidson等人，
J.Virology 61：1226-1239(1987)；Zhang“用脂质体介导的转染和PCR分析进行的重组腺病毒的产生和鉴别”
BioTechniques 15：868-872(1993))。用这些病毒作为载体的益处是在一定程度上限制了其向其它细胞类型的扩散，这是因为其可以在最初被感染的细胞内进行复制，但是不能形成新的有传染性的病毒颗粒。已经表明在直接体内传递到呼吸道上皮、肝细胞、血管内皮、CNS实质和许多其它组织部位后重组的腺病毒可以获高效的基因转移(Morsy，
J.Clin. Invest.92：1580-1586(1993)；Kirshenbaum，
J.Clin.Invest.92：381-387(1993)；Roessler，
J.Clin.Invest.92：1085-1092(1993)；Moullier，
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Science259：988-990(1993)；Gomez-Foix，
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Human Gene Therapy 4：461-476(1993)；Zabner，Nature Genetics 6：75-83(1994)；Guzman，
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J.Gen.Virology 74：501-507(1993))。
重组的腺病毒通过与特定的细胞表面受体进行结合来完成基因转导，在所述与特定的细胞表面受体结合后，病毒通过受体所介导的胞吞而被内在化，其方式与野生型或复制有缺陷的腺病毒相同(Chardonnet and Dales，
Virology 40：462-477(1970)；Brown andBurlingham，
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J.Virology 65：6061-6070(1991)；Wickham等人，
Cell73：309-319(1993))。
痘病毒载体大并且具有一些插入基因的部位，其耐热并且可以在室温下进行储存。一个优选的实施方案是被设计成可以抑制被该病毒抗原所激发的宿主有机体的免疫响应的病毒载体。优选的这种类型的载体将携带白介素8或10的编码区域。
病毒载体的处理能力(导入基因的能力)比大多数将基因引入到细胞中的化学或物理方法更高。典型地，病毒载体包含无结构的早期基因、有结构的晚期基因、RNA聚合酶III转录物、复制和包壳所需的末端反向重复、以及控制病毒基因组的转录和复制的启动子。当被设计成载体时，病毒一般具有一个或多个被移除的早期基因和代替被除去的病毒DNA的被插入到病毒基因组中的基因或基因/启动子盒。这种类型的构造可以携带高至约8kb的外源遗传物质。被除去的早期基因的必需功能一般是由被设计用来表达反式早期基因的基因产物的细胞系所供给的。
在病毒和逆转录病毒中被插入的基因通常包含启动子、和/或用于帮助控制所需基因产品的表达的增强子。启动子一般是当位于相对于转录开始的位置而言相对固定的位置上时起作用的DNA序列或序列们。启动子包含RNA聚合酶和转录因子的基本相互作用所需的核心元素，并且可以包含上游元件和效应元件。在哺乳动物宿主细胞中控制由载体进行的转录的优选的启动子可以得自各种来源，例如，病毒的基因组，所说病毒如：多瘤病毒、猿猴病毒40(SV40)、腺病毒、逆转录病毒、B型肝炎病毒并且最优选地是巨细胞病毒，或得自异源哺乳动物的启动子，例如β肌动蛋白启动子。SV40病毒的早期和晚期启动子作为SV40的限制片段可以方便的获得，其还包含SV40病毒的复制原点(Fiers等人，
Nature，273：113(1978))。人巨细胞病毒的直接早期启动子作为
HindIII E限制片断可方便地获得(Greenway，P.J.等人，
Gene 18：355-360(1982))。当然，得自宿主细胞或相关种属的启动子在这里也是有用的。
增强子一般指的是在距离转录起始部位的不固定距离上起作用的DNA的序列并且相对于该转录单元而言可以是5′(Laimins，L.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.78：993(1981))或3′(Lusky，M.L.等人，Mol.Cell Bio.3：1108(1983))。此外，增强子可以位于内含子内(内含子)(Banerji，J.L.等人，Cell 33：729(1983))以及其本身的编码序列内(Osborne，T.F.等人，Mol.Cell Bio.4：1293(1984))。其长度通常为10至300bp，并且其通常以顺式形式起作用。增强子可以起增加由附近启动子所进行的转录的作用。增强子常常还包含介导转录调节的效应元件。启动子也可包含介导转录调节的效应元件。增强子常常决定基因表达的调节。虽然现在许多增强子序列已知来自哺乳动物的基因(球蛋白、弹性蛋白酶、白蛋白、α-胎蛋白和胰岛素)，但是其代表性的是来自真核细胞病毒的增强子。优选的实例是在复制原点最近侧(late side)上的SV40增强子(bp100-270)、巨细胞病毒早期启动子增强子、位于复制原点最近侧上的多瘤病毒增强子、和腺病毒增强子。
该启动子和/或增强子可以被光或可触发其功能的特定的化学事件所特异性活化。可以用试剂如四环素和地塞米松来对系统进行调节。还有通过暴露于辐射如γ辐射或烷化化疗药来增强病毒载体基因表达的方法。
优选地，该启动子和/或增强子区域作为组成型启动子和/或增强子将被转录的转录单位区域的表达最大化。还优选地是该启动子和/或增强子区域在所有真核细胞类型内是有活性的。这种类型的优选的启动子是CMV启动子(650个碱基)。其它优选的启动子有SV40启动子、巨细胞病毒(全长启动子)、和逆转录病毒载体LTF。已经表明所有特定的调节元件都可以被克隆并用于构造在特定的细胞类型中被选择性表达的表达载体。
在宿主真核细胞中所用的表达载体还可以包含可以影响mRNA表达的转录终止所必需的序列。这些区域被转录为编码组织因子蛋白的mRNA未转译部分中的聚腺苷酰化片断的形式。3′未转译的区域还包括转录末端部分。优选地，该转录单元还包含聚腺苷酸化区域。这种区域的一个益处是其增加了转录单元象mRNA一样被加工和转运的可能性。已经建立了聚腺苷酸化信号在表达构造中的识别和应用。优选地，在该转基因构造中使用同源的聚腺苷酸化信号。在该转录单元一个优选的实施方案中，该聚腺苷酸化区域得自SV40早期聚腺苷酸化信号并由约400个碱基所组成。还优选地是该被转录的单元单独或与上面的序列相联合地包含其他标准序列从而改善了得自该构造的表达或该构造的稳定性。
该病毒载体可以包括编码标记产品的核酸序列。这种标记产品被用来测定该基因是否已被传递到细胞中和一旦被传递是否被表达。对于哺乳动物细胞而言可选择的适宜标记物的实例有二氢叶酸还原酶(DHFR)、胸腺嘧啶脱氧核苷激酶、新霉素、新霉素类似物G418、hydromycin、和嘌呤霉素。当该类可选择的标记物被成功地转移到哺乳动物宿主细胞中时，如果被放置在选择压力下时，被改造的哺乳动物宿主细胞可存活。
在优选的实施方案中，在这些蛋白内编码ApoA-I、ApoA-IV、ApoE、对氧磷酶或α-螺旋状区域的DNA的壁内传递是在带有或不带有脂质的情况下被传递到动脉以对受损的血管进行治疗的。
还可以传递编码许多不同蛋白的DNA。例如，如Chen等人，Jpn.J.Pharmacol.89(4)：327-336(2002)所描述的那样，心血管基因转移不仅是用于研究心血管生物学和病理学中特定基因功能的有效技术，而且还是一种用于治疗心血管疾病的有希望的策略。从20世纪90年代中期以来，作为一种心血管基因治疗可能的候选物，一氧化氮合酶(NOS)——催化由L-精氨酸形成一氧化氮(NO)的酶——已经受到了相当大的注意，这是因为NO在心血管系统中发挥着重要和多样的作用，在许多心血管疾病过程中都出现了NO的生物学异常，所说的心血管疾病包括脑血管痉挛、动脉粥样硬化、血管成形术后的再狭窄、移植血管病、高血压、糖尿病、阳痿和伤口愈合延迟。有三种NOS同工型，即，内皮的(eNOS)、神经元的(nNOS)和可诱导的(iNOS)NOS。三种NOS同工型都已经被用于心血管基因转移研究中，并取得了令人鼓舞的结果。
Kipshidze等人，J.Am.Coll.Cardio.39(10)：1686-1691(2002)描述了通过将反义寡核苷酸进行壁内传递来降低新内膜的形成。
Turunen等人，Mol Ther 6(3)：306(2002)，描述了用与可以结合到基质金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9的肽-基元(motif)(HWGF)相结合的核靶向的lacZ-和TIMP-1-编码腺病毒进行的基因治疗。与对照腺病毒相比，在体内，局部血管内导管介导的HWGF-靶向的TIMP-1-编码腺病毒(AdTIMP-1(HWGF))的基因转移显著降低了兔子主动脉囊剥脱模型中的内膜增厚。
这里所公开的方法的优点是其在需要治疗的部位可以在更长的时间内提供传递和释放。
用于全身治疗的药物
可以将各种不同的药物全身和/或局部给药。这些药物包括用于血糖控制的物质；抗-高血压药；抗炎药如甾类抗炎药、环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，如西乐葆(Celebrex)、VIOXX、和环加氧酶抑制剂如布洛芬和非甾类抗炎药、以及预防或延迟凝血或血小板聚集的物质如其中所说的物质是阿司匹林、IIb/IIIa抑制剂、氯吡格雷或肝素。
支架涂层
还可以将支架仅用载脂蛋白、用与脂质一起进行配制的载脂蛋白、表达载脂蛋白或其他蛋白的细胞、编码治疗蛋白的DNA、或具有局部作用的药物如紫杉醇、雷帕霉素或其他抗增生化合物来进行涂布。然后该涂层在损伤、斑块或待治疗区域释放药物。
可药用的载体
该药物组合物一般包括可药用的载体。可以使用许多可药用的载体。实例是使用蔗糖-甘露醇。一般用生理盐水作为可药用的载体。其它适宜的载体包括葡萄糖、海藻糖、蔗糖、无菌水、进行了缓冲的水、0.4％的盐水、和0.3％的甘氨酸，并且可进一步包括用于增强稳定性的糖蛋白，如白蛋白、载脂蛋白、脂蛋白、球蛋白等等。这些组合物可以用常规的众所周知的灭菌技术来进行灭菌。可以将所得的水性溶液进行用于应用的包装或在无菌的条件下进行过滤并冻干，可以在给药前将该冷冻干燥的制剂与无菌的水性溶液相结合。该组合物可以根据需要包含可药用的辅料以使其接近生理学条件，所说的辅料如pH调节剂和缓冲剂、以及渗透压调节剂，例如，醋酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、和氯化钙。
在另一个实施方案中，ApoA-I以凝胶、或可在给药部位形成凝胶的聚合物溶液的形式来进行给药。在一个实施方案中，藻酸钙和某些其他聚合物可以形成可延展的离子水凝胶。例如，可以通过海藻酸的阴离子盐(一种由海藻分离出来的碳水化合物聚合物)与钙阳离子的交联来制备水凝胶，可以通过增加钙离子或藻酸根的浓度来增加其强度。将该藻酸盐溶液与ApoA-I进行混合从而形成一种在该混悬液硬化前可直接注射于患者的藻酸盐混悬液。然后，该混悬液由于在体内存在的生理学浓度的钙离子而在短期内硬化。可以合成改性的藻酸盐衍生物，例如，可更迅速降解的物质或用疏水性水不稳定链进行衍生化的物质，例如(-己内酯的低聚物，其具有形成水凝胶的改良的能力。此外，可以用与上面所描述的藻酸盐的交联的方法相似的方法来将多糖进行交联从而形成水凝胶，所说的多糖通过与单价阳离子进行接触而胶化，包括细菌多糖，如吉兰糖胶，和植物多糖，如角叉菜胶。可用来形成水凝胶的物质的其他的实例包括聚膦嗪和聚丙烯酸酯，其是离子交联的、或嵌段共聚物如Pluronics TM或Tetronics TM、可以分别由温度或pH来交联的聚环氧乙烷-聚丙二醇嵌段共聚物。其他材料包括聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸和胶原。还可以使用是十分粘的液体或具有触变性，并可以随着时间的流逝通过结构的缓慢演化形成凝胶的聚合物如多糖。例如，可以使用可形成一种具有类似发胶的粘度的可注射凝胶的透明质酸。改性的透明质酸衍生物特别有用。还可以使用聚合物混合物。例如，可以使用混合时通过氢键胶化的聚环氧乙烷和聚丙烯酸的混合物。在一个实施方案中，可以将5％w/w聚丙烯酸的溶液与5％w/w聚环氧乙烷(聚乙二醇、聚氧化乙烯)100,000的混合物联用以在一定的时间过程中形成一种凝胶，例如可以在几秒钟内迅速形成一种凝胶。
还可以使用可共价交联的水凝胶前体。例如，可以将一种水溶性的聚胺，如壳聚糖与一种水溶性的二异硫氰酸酯，如聚乙二醇二异硫氰酸酯进行交联。异硫氰酸酯将可以与胺进行反应从而形成一种化学交联的凝胶。还可以利用醛与胺的反应，例如与聚乙二醇二醛的反应。还可以使用羟基化的水溶性聚合物。
或者，可以使用包含一旦与自由基引发剂进行接触时可以通过自由基反应来进行交联的取代基的聚合物。例如，如在WO 93/17699中所描述的那样，可以使用包含可被光化学交联的烯属不饱和基团的聚合物。此外，如Matsuda等人，ASAID Trans.，38：154-157(1992)所公开的那样，可以使用包含可被光化学交联的肉桂酰基的水溶性聚合物。
该凝胶材料可以通过喷雾(在开放式操作中)或通过INFILTRATOR或导管(在封闭式操作中)来进行应用。一般而言，在凝固或聚合时将单独的ApoA-I、与脂质联用的ApoA-I、或与脂质复合的ApoA-I与这些凝胶进行混合，然后使其在被治疗脉管的表面缓慢向外扩散。
在另一个实施方案中，将该可药用的载体涂布在支架上。可以选择以时间依赖方式来释放本发明物质的载体。普通技术人员可以对该载体进行变化以获得最优的支架涂层从而获得本发明物质从该支架上时间依赖性的释放。
II.治疗方法
在主要实施方案中，在对病态冠状动脉、外周和脑动脉进行旁路手术、用手术植入移植物或器官移植、或血管成形术、或对不稳定的斑块进行稳定之前或进行操作期间，用储库装置如INFILTRATOR将胆固醇降低剂如载脂蛋白A-I(ApoA-I)，优选变体形式如载脂蛋白A-IMilano(ApoA-IM)单独进行局部给药或更优选地将其与脂质载体如磷脂或另一种药物联合进行局部给药，从而将有效剂量给药于损伤部位。在其它实施方案中，可以使用相同的技术和材料以减少斑块破裂的后果，所说的后果包括血栓形成和局部缺血。
在其他优选的实施方案中，与全身治疗联合开始进行局部治疗，例如，与用于降低再狭窄、减少或预防斑块破裂、降低血胆固醇、降低动脉粥样硬化损伤性胆固醇、减少凝血、调节一种或多种血液脂质(即脂质调节剂)、降低炎症、或控制血压的物质联用。可以使用的药物的实例包括脂质调节剂如烟酸、他汀类物质、和贝特类物质；用于控制血糖的物质；抗-高血压药；和预防或延迟凝血或血小板聚集的物质，如其中所说的物质是阿司匹林、IIb/IIIa抑制剂、氯吡格雷或肝素。这些另外的物质一般以其正常的治疗剂量被全身给药。
可以通过将局部传递治疗与一种或多种组合联用来获得最大的益处，例如使用局部传递加抗凝加脂质调节。这些治疗可以在局部传递之前开始、与局部传递同时开始或在局部传递之后开始。该全身治疗优选地在局部传递操作之前开始。
在优选的实施方案中，通过一种壁内传递装置来将Apo A-I制剂进行给药，所说的壁内释放装置如得自IntraventionalTechnologies，Inc，San Diego，CA(现在被Boston Scientific所拥有)的INFILTRATOR。Pavlides等人，Cathet.Cardiovasc.Diagn.41(3)：287-292(1997)描述了另一种有用的装置。其它的传递手段可以使用在血管成形术前、在囊膨胀期间或膨胀后，由储库传递药物的导管。
在最优选的实施方案中，在治疗前或在治疗时将ApoA-IM制剂以单剂量进行给药。治疗包括血管成形术，病态冠状动脉、外周动脉或脑动脉的旁路手术，植入血管支架，植入所移植的器官或组织，和稳定斑块。
如下面ApoA-IM实施例中所做的那样，优选剂量是通过实验研究来决定的。以ApoA-IM的剂量为基础，考虑胆固醇移除功效、半衰期、和其它相关药代动力学参数之间的差异，可以容易地计算出其他载脂蛋白的剂量。或者，可以通过考虑该制剂抗氧化、抗炎和抗血栓形成性质在功效上的差异来容易地计算其他载脂蛋白的剂量。以得自ApoA-IM的实验数据为基础，可以相似地决定不同制剂所存在的脂质和脂质的数量。
一般而言，该制剂被给药于治疗部位。局部传递时的实际剂量显著低于获得相同局部剂量时所需的被全身给药的剂量，但是，局部浓度却远远高于以前将ApoA-I全身给药的研究所获得的浓度。如上面所表明的那样，ApoA-IM的优选剂量为4至6mg ApoA-IM/血管(一般用约4至18mg ApoA-IM的总剂量可以对至多三个区段进行治疗)，或对于70kg的哺乳动物而言为约0.05至0.3mg ApoA-IM/kg体重。蛋白与脂质的优选比例为1∶0.5至1∶3，对于胆固醇的清除而言可以使用更多的脂质，但是出于制剂的稳定性和连续性考虑，更优选更为接近等量的蛋白与脂质，以便管理部门批准。对于除这些包含apoA-IM制剂之外制剂的蛋白与脂质的比例而言，在各种蛋白与脂质比例下进行试验，并且确定所述稳定性以及连续性以及各特征(如复合体大小以及胆固醇流量)，以便管理部门批准。
虽然已经证明单次给药有效，但是也可以进行多剂量给药。例如，在进行操作后4周，相对于对照组而言，在第-1、0、1、2、和3天静脉内给予20mg ApoA-IM/kg体重使得所有囊过度膨胀损伤的血管都表现出增加的腔面积。
将参考下面非限制性的实施例对本发明进行进一步的说明。
经皮的冠状动脉干预是现在用于增加患有冠状动脉局部缺血患者狭窄血管腔的主要方法。这些操作是通过通常被成为“气胀术”的经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)来进行的。在大多数情况中，该操作是通过支架在被膨胀区域展开以增加血管直径从而增加血流并缓解局部缺血来完成的。主要缺陷是操作后被称为再狭窄的血管腔闭合。在不存在支架时，术后早期反弹和血栓形成的发生率很成问题，因此，目前大多数囊操作还包括支架的展开。虽然支架展开操作改善了后果，但是术后被展扩血管的新内膜生长可造成再狭窄和再发性局部缺血或其他冠状血管事件，包括心肌梗死。因此，需要一些用于预防用囊和支架进行了处理的血管的新内膜生长的方法来改善术后的结果。选择猪模型作为用于此研究的适宜试验系统。文献中的证据表明猪模型中的动脉扩张和再狭窄与人再狭窄的情形相似。因此，可以用这种模型来对可能用于临床再狭窄治疗的治疗物质进行评估。
实施例1：单一高剂量静脉内给予ETC-216——一种包含由ApoA-IM和棕榈酰基-油酰基-磷脂酰胆碱(POPC)所组成的复合体的制剂，对被展扩猪冠状动脉中过度牵张的经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)中再狭窄的作用。
这项研究的目的是要测定在进行冠状动脉PTCA和支架放置过程中进行ETC-216的单一静脉内药物传递对血管损伤的猪模型中的再狭窄的作用。
材料和方法
实验动物
选择猪模型来作为用于此研究的适宜实验系统。文献中的证据表明猪模型中的动脉扩张和再狭窄与人再狭窄中的相似。因此，可以用这种模型对可能可用于治疗再狭窄的治疗物质进行评估。使动物至少有7天的时间来适应实验室环境，并且在开始研究前对动物进行检查以确保其健康。
在留验期间和手术前，使动物单独居住进行饲养。每天清洁两次动物笼子。对动物笼子的温度和湿度(70-78；30-80％RH)进行监测以将其维持在70-80℃和30-80％的相对湿度下。房间里的气流足以提供每小时用100％新鲜的进行了过滤的空气进行几次交换。用自动计时装置来提供日夜12-小时循环交替。在手术后，使动物在恢复室中进行恢复，然后将其放回到笼子里。除进行手术的日子里动物被禁食一整夜外，在整个实验期间，每天给动物喂食一餐得自Newco(Rancho Cucamonga，CA)的猪饲料(Southwest Farms Hog FinisherDiet)。通过一种自动供水系统使动物随意饮用新鲜的水。
对动物随机进行选择并将其分成两个研究组。当动物因手术操作或认为是由于手术操作而导致的并发症死亡或不得不被安乐死时，指定另外的动物进行研究。
试验物质包括ETC-216，一种由Esperion Therapeutics，Inc.提供的重组的载脂蛋白A-I Milano/1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(POPC)复合体，其为易于注射的溶液或盐水形式。ETC-216溶液包含约14mg/ml apoA-IM蛋白，蛋白与POPC的比例为重量比约1∶1。
对这种研究而言选择静脉内给药，这是因为这是将用于人类临床研究的途径。根据动物体重来对剂量进行选择。将试验物质以100mg/kg体重的剂量进行给药。这种剂量是以该复合体的载脂蛋白含量为基础的。因此，在该研究中平均一只猪接受约3000-3500mg药物。对照动物使用盐水。
用成年的家猪(重约30-35kg，一只重50kg)来进行手术。使动物正常进食和居住。在手术前将猪禁食一整夜并于手术前3天对其进行口服325mg阿司匹林的预处理并且其后每天进行该处理直至安乐死。在手术开始前3天给动物使用噻氯匹定(250mg)并在手术后每天给药，给药14天。在禁食一整夜16小时后，将动物固定并给其肌内(IM)注射乙酰丙嗪(0.5mg/kg)、氯胺酮(20mg/kg)、和阿托品(0.05mg/kg)；通过静脉内(IV)给予硫喷妥(5-8mg/kg)来诱导麻醉；并在气管插管后通过1-2％异氟烷来进行维持。在操作期间进行机械换气、动脉血压(BP)和连续的心电图(ECG)监测。在手术后2天每天给动物使用盐酸地尔硫(cardizem)(120mg)。
手术操作包括暴露颈动脉，然后将一个8F鞘插入到该颈动脉中。在进行动脉器械操作前给动物使用托西溴苄铵(250mg IV)、盐酸普萘洛尔(inderal)(1mg)和肝素(10,000U IV)。在手术操作开始前90分钟给动物使用ETC-216或盐水，从而在约3小时内将整个剂量进行给药。在荧光镜的引导下，使一根8F AL-0.75引导导管前进到颈动脉口。在冠状动脉内给予硝酸甘油(200mcg)后，进行血管造影术以对血管的大小进行评估。在第一个血管中完成支架过度牵张的损伤，然后在第二个血管中重复进行。在所有的情况中，将支架在LAD和RCA中展开。用作为解剖学参考的斜或间隔支的位置使支架在LAD和RCA中在直径平均为2.7至3.0mm的区段展开。所有的支架都是用一种囊来展开的，所说的囊在30秒内膨胀1至3次至6-8个大气压以达到最终支架：动脉的比例约为1.3∶1。开始进行血管造影术以对准支架位置并进行重复以确认在支架展开部位迹象为损伤区段明显“递升”或“递降”的损伤。将该导管撤回，将进行了结扎的颈动脉和皮肤切口闭合。为了预防感染，在该操作结束时给所有的动物都使用抗生素。动物从麻醉中恢复过来，回到动物饲养室中，喂食添加有如上所述的药物的常规饲料。
血管造影术和IVUS测量
用定量的冠状动脉血管造影术(QCA)来在各时间点对平均和最小的腔直径进行评估，即，在损伤前、紧接损伤后和安乐死前28-29天随访时进行评估。
在定量期间所用术语的定义
冠状血管造影术：
MLD＝平均腔直径
R1＝近端区段的参考区段(未展扩的)
Prox.＝被展扩动脉的近端区段
Mid.＝被展扩动脉的中间区段
Dist.＝被展扩动脉的远端区段
R2＝远端区段的参考区段(未展扩的)
Max＝在整个展扩区段中最大腔直径
Min＝在整个展扩区段中最小腔直径
腔增量＝损伤后的腔直径减去损伤前的腔直径
腔损失＝损伤后的腔直径减去28天随访时的腔直径
用未损伤区段作为参考对损伤区段的狭窄百分比进行估计。用血管内超声(IVUS)测量了支架区域、腔区域、新内膜区域、狭窄区域％参数。
根据囊损伤后立即测量的MLD和在28-29天随访时测量的MLD之间的差异来计算晚期腔损失，并且通过用晚期腔损失除以损伤后的MLD来计算改型指数。
在随访时冠状动脉的分析
在28(n＝8)或29(n＝1)天后，为进行随后的血管造影术，将动物禁食一整夜并如上进行手术前处理。(在一个在第27天死亡的用生理盐水处理的对照动物中，仅进行组织学分析)。此外，在随后，对于各被展扩动脉的IVUS研究而言，将IVUS导管在被展扩冠状动脉中展开。然后在用IV戊巴比妥90mg/kg进行麻醉的情况下将动物安乐死，在血管切开术后切除心脏。用盐水对冠状动脉进行灌注以清除血液，然后用2％低聚甲醛固定灌注15分钟，然后用4％在磷酸缓冲液(pH 7.4)中的低聚甲醛浸渍4小时，最后将其存储于70％的乙醇中。为了保持外膜和血管周组织的完整性，小心地将冠状动脉同毗连的组织(脂肪组织和心肌)一起摘除下来。对于被展扩区段而言，进行特定的组织学处理以用金属支柱在原位维持血管的体系结构。将组织块埋入到甲基丙烯酸甲酯中并用金刚石刃的刀对其进行切割。切下三个包含12个支柱的放射状的横截面：一个得自各支架的近端三分之一处、一个得自各支架的中间三分之一处和一个得自各支架的远端三分之一处。将这些部分研磨至约50μm的厚度，进行光学抛光，并用甲苯胺蓝(paragon染色剂)进行染色。
组织形态学分析
使用用电脑进行处理的成像系统(Image Pro Plus 4.0)来进行下面的组织形态学测量：
1.平均的横截面面积和腔厚度(被内膜/新内膜-腔边缘所围绕着的区域)；新内膜(腔和内部弹性层之间的区域，IEL，并且当IEL消失时，为腔和中膜或外部弹性层的残余物之间的区域，EEL)；中膜(IEL和EEL之间的区域)；血管大小(被EEL所围绕的区域但是不包括外膜区域)；和外膜(外膜周组织、脂肪组织和心肌、以及EEL间的区域)。
2.损伤得分。为了对血管损伤程度进行定量，进行以不同壁结构破裂的数量和长度为基础的评分。损伤程度的计算如下：
0＝完整的IEL
1＝暴露于浅中间层的破裂的IEL
2＝暴露于较深的中间层(中间解剖层)的破裂的IEL
3＝暴露于外膜的破裂的EEL
结果
用五只用盐水进行了处理的家猪或五只用ETC-216进行了处理的猪(每组四只雄性和一只雌性猪)来对治疗后27-29天的再狭窄进行评估。
在研究过程中，血液得自一些而不是所有的动物，用其来对白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白含量、血细胞比容％、血小板计数进行测量。在对这些血变量进行测量的所有情况中，与基准值相比，治疗后的值并没有发生可观的改变。即，其都在正常的范围内。
测量所有进入研究时的动物的心率和血压作为基准。在手术操作过程中和处死前也对大多数动物的心率和血压进行了测量。对于进入研究的动物而言，这些变量与基准值相比没有由于进行了手术操作或治疗而发生可观的改变。
在三个时间点进行定量的冠状动脉血管造影术(QCA)的测量：冠状动脉损伤前、紧接冠状动脉损伤后和支架展开后、和处死前(图1a和图1b)。在接近支架的未展扩区段(R1)、支架的近端部分(Prox)、支架整个长度的平均区域(Aver)、支架的远端部分(Dist)和远离支架的未展扩区段(R2)进行直径测量(mm)。此外，测量被展扩区域的最大直径(Max)和最小直径(Min)。在被展扩和毗连的未展扩区段测量腔增量和腔损失的QCA评估。测定了被扩展血管的最大(腔损失最大指数)和最小(腔损失最小指数)指数。图1a和1b分别图示了对于所有血管(即RCA和LAD联合)或各种类型的血管(即RCA或LAD)而言定量的冠状血管造影术数据。
用血管内超声(IVUS)来测量处死前各扩展的冠状动脉血管远端、中间和近端区域处的支架和腔面积。这些测量之间的差异是新内膜面积。测量各动物和区段的支架、腔和新内膜区域的均值，并用其来测量汇集(LAD加RCA)的或各冠状血管(LAD或RCA)治疗组的均值。一只对照处理的猪在其预定操作前一天(即在第27天)死亡，因此，仅对其扩展的冠状血管进行了组织形态学测量。图2a和2b分别图示了对于所有血管(即RCA和LAD联合)和各种类型的血管(即RCA或LAD)而言的血管内超声数据。
用被扩展动脉的组织形态学分析来测量外膜边界层(ABL)、外部弹性层(EEL)、内部弹性层(IEL)、腔(L)、外膜(A)、中膜(M)、内膜(I)的平均横截面区域、内膜与中膜比(I/M)和损伤得分。损伤得分是在被展扩血管膨胀部分的近端(a)、中间(b)和远端(c)区段各测量12次而获得的36次损伤测定的均值。将损伤记为0、1、2或3分，0表示完整的IEL(即没有损伤)，3表示暴露于外膜的破裂的EEL(即最严重的损伤)。
ETC-216治疗显著降低了冠状血管内膜与中膜(I/M)的比值，将其降低了32％(RCA和LAD联合)。这种作用主要是由于LAD的I/M比例有38％的显著降低和RCA有较小程度的22％的降低(不显著)。应当注意的是，对于损伤而言，RCA(损伤得分＝1.87±0.54)比LAD(损伤得分＝2.57±0.34)的反弹更显著。图3a和3b分别图示了所有血管(即，RCA和LAD联合)和各种类型的血管(即RCA或LAD)的组织形态学数据。图4表示了组织形态学和IVUS变量之间的选择相关性。
实施例2：INFILTRATOR壁内传递ETC-216——一种包含由ApoA-IM和棕榈酰基-油酰基-磷脂酰胆碱(POPC)所组成的复合体的制剂对猪冠状动脉中伴有支架展开的过度牵张的经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)中再狭窄的作用。
材料和方法
用体重为25-30kg的成年家猪进行实验。给动物喂食常规饲料并将其在动物饲养室中进行喂养。在手术前将猪禁食一整夜并于术前3天对其进行口服阿司匹林(325mg)的预处理并且其后每天对其进行该处理直至安乐死。在手术开始前3天给动物使用噻氯匹定(250mg)并在手术后每天给药，给药14天。在手术后2天每天给动物使用盐酸地尔硫(120mg)。
在禁食一整夜16小时后，将动物固定并给其肌内(IM)注射乙酰丙嗪(0.5mg/kg)、氯胺酮(20mg/kg)、和阿托品(0.05mg/kg)；通过静脉内(IV)给予硫喷妥(5-8mg/kg)来诱导麻醉；并在气管插管后通过1-2％异氟烷来进行维持。在操作期间进行机械换气、动脉血压(BP)和连续的心电图(ECG)监测。
手术操作包括暴露颈动脉，然后将一个8F鞘插入到该颈动脉中。在进行动脉器械操作干预前给动物使用托西溴苄铵(250mg IV)、盐酸普萘洛尔(1mg)和肝素(8,000U IV)。在荧光镜的引导下，使一根8F AL-0.75引导导管前进到颈动脉口。在冠状动脉内给予硝酸甘油(200mcg)后，对三个冠状动脉都进行定量的冠状动脉血管造影术以对血管的大小进行评估。选择两个最大的血管来进行该操作。在用支架展开的PTCA前在该手术操作中通过INFILTRATOR壁内给予ETC-216或蔗糖-甘露醇介质。引入INFILTRATOR导管来以十分低的剂量向冠状动脉血管壁传递ETC-216或蔗糖-甘露醇介质以将进入到循环中的药剂的损失降到最低。用4-6mg ETC216或蔗糖-甘露醇介质各自以0.3-0.4ml的给药体积对各动物的两个动脉进行渗透。因此，各动物在位于两个动脉区段处一共接受总剂量为约8-12mg的ETC-216。在伴有支架展开的囊过度膨胀前在传递ETC-216或蔗糖-甘露醇介质过程中通过将所连接的囊膨胀一次至1.5-2个大气压的压力来使各动脉进行渗透操作。在渗透操作后，用斜的或间隔的支作为解剖学参考，将支架在LAD、RCA、和LCX进行了渗透的部分中精确展开。所有的支架都是用一种囊来展开的，所说的囊在30秒内膨胀1至3次至6-8个大气压以达到最终支架∶动脉的比例约为1.3∶1。开始进行血管造影术以对准支架位置并进行重复以确认在支架扩展部位迹象为损伤部位明显“递升”或“递降”的损伤。将该导管撤回，将进行了结扎的颈动脉和皮肤切口闭合。为了预防感染，在该操作结束时给所有的动物都使用抗生素。动物从麻醉中恢复过来，回到动物饲养室中，喂食添加有如上所述的药物的常规饲料。
血管造影术和IVUS测量
用定量的冠状动脉血管造影术(QCA)来在各时间点对平均和最小的腔直径进行评估，即，在损伤前、紧接损伤后和安乐死前在28天随访时进行评估。根据囊损伤后立即测量的MLD和在28天随访时测量的MLD之间的差异来计算晚期腔损失，并且通过用晚期腔损失除以损伤后的MLD来计算改型指数。
在定量期间所用术语的定义
冠状血管造影术：
R1＝近端区段的参考区段(未展扩的)
P＝被展扩动脉的近端区段
M＝被展扩动脉的中间区段
D＝被展扩动脉的远端区段
R2＝远端区段的参考区段(未展扩的)
Max＝在整个展扩区段中最大的腔直径
Min＝在整个展扩区段中最小的腔直径
腔增量＝损伤后的腔直径减去损伤前的腔直径
腔损失＝损伤后的腔直径减去28天随访时的腔直径
用未被损伤部分作为参考对损伤部分的狭窄百分比进行估计。测量支架区域、腔区域、新内膜区域、狭窄区域(都是用IVUS进行的)。
在随访时冠状动脉的分析
在28天后，为进行随后的血管造影术，将动物禁食一整夜并如上进行手术前处理。此外，在随后，对于各被展扩动脉的IVUS研究而言，将IVUS导管在被展扩冠状动脉中展开。然后在用IV戊巴比妥90mg/kg进行麻醉的情况下将动物安乐死，在血管切开术后切除心脏。用盐水对冠状动脉进行灌注以清除血液，然后用2％低聚甲醛固定灌注15分钟，然后用4％在磷酸缓冲液(pH 7.4)中的低聚甲醛浸渍4小时，最后将其存储于70％的乙醇中。为了保持外膜和血管周组织的完整性，小心地将冠状动脉同毗连的组织(脂肪组织和心肌)一起摘除下来。对于被展扩区段而言，进行特定的组织学处理以用金属支柱在原位维持血管的体系结构。将组织块埋入到甲基丙烯酸甲酯中并用金刚石刃的刀对其进行切割。切下三个包含12个支柱的放射状的横截面：一个得自各支架的近端三分之一处、一个得自各支架的中间三分之一处和一个得自各支架的远端三分之一处。将这些部分研磨至约50μm的厚度，进行光学抛光，并用甲苯胺蓝(paragon染色剂)进行染色。
组织形态学分析
使用用电脑进行处理的成像系统(Image Pro Plus 4.0)来进行下面的组织形态学测量：
1.平均的横截面面积和腔厚度(被内膜/新内膜-腔边缘所围绕着的区域)；新内膜(腔和内部弹性层之间的区域，IEL，并且当IEL消失时，为腔和中膜或外部弹性层的残余物之间的区域，EEL)；中膜(IEL和EEL之间的区域)；血管大小(被EEL所围绕的区域但是不包括外膜区域)；和外膜(外膜周组织、脂肪组织和心肌、以及EEL间的区域)。
2.损伤得分。为了对血管损伤程度进行定量，进行以不同壁结构破裂的数量和长度为基础的评分。损伤程度的计算如下：
0＝完整的IEL
1＝暴露于浅中间层的破裂的IEL
2＝暴露于较深的中间层(中间解剖层)的破裂的IEL
3＝暴露于外膜的破裂的EEL
结果
将分别来自十四头家猪的两个冠状动脉用蔗糖-甘露醇介质(对照)或4-6mg ETC-216(每组n＝7)进行处理。进行左前下行(LAD)、左旋血管(LCX)和右侧冠状动脉(RCA)的定量的冠状动脉血管造影术(QCA)以对各血管的大小进行评估；对于该操作而言选择两根最大的动脉。在各动脉中，通过INFILTRATOR来将药物进行壁内传递，然后在药物传递部位用支架进行过度牵张的经皮经腔的冠状血管成形术(PTCA)。这种手术操作诱导了一种其中形成炎症、新内膜增生和再狭窄的血管损伤。在扩展之前、扩展后立即、以及在第28天时就在处死前将得自所有动脉的用支架进行了处理的动脉进行QCA。此外，用IVUS来测定支架和腔面积以对就在处死前的新内膜面积进行估计。在处死后，得到用于组织形态学测量的被展扩动脉区段，对过度牵张损伤的程度、新内膜增生的数量、以及再狭窄进行评估。仅用组织学方法对得自在其预定的QCA和IVUS操作前9天死亡的一只用介质进行处理的猪的冠状动脉血管进行分析。在预定的28天操作后6天，由于错误的处理安排而将一只用ETC-216-处理的猪安乐死。为了进行公平的比较，将得自这两只猪的数据排除在分析之外。
此外，将两只动物用使用INFILTRATOR传递的约3倍浓度的ETC-216制剂进行处理。发现该制剂太粘，不能有效地通过该装置来传递药物并发现其对该装置的囊造成损害，从而增加了动脉损伤的量，这限制了该装置对粘性溶液的应用。
在研究过程中，血液得自所有的动物，用其来对白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白含量、血细胞比容％、血小板计数进行测量。在对这些血变量进行测量的所有情况中，与基准值相比，治疗后的值并没有发生可观的改变。即，其都在正常的范围内。测量所有进入研究时的动物的的心率和血压作为基准。在手术操作过程中和处死前也对大多数动物的心率和血压进行了测量。对于进入研究的动物而言，这些变量与基准值相比没有由于进行手术操作或治疗而发生可观的改变。
在三个时间点进行定量的冠状动脉血管造影术(QCA)的测量：冠状动脉损伤前、紧接冠状动脉损伤和支架展开后、和处死前。在接近支架的未展扩区段(R1)、支架的近端部分(Prox)、支架整个长度的平均区域(Aver)、支架的远端部分(Dist)和远离支架的未展扩区段(R2)进行直径测量(mm)。用血管内超声(IVUS)来测量处死前各扩展的冠状动脉血管远端、中间和近端区域处的支架和腔面积。这些测量之间的差异是新内膜面积。
用被扩展动脉的组织形态学分析来测量外膜边界层(ABL)、外部弹性层(EEL)、内部弹性层(IEL)、腔(L)、外膜(A)、中膜(M)、内膜(I)的平均横截面区域、内膜与中膜比(I/M)和损伤得分。损伤得分是在被扩张血管膨胀部分的近端(a)、中间(b)和远端(c)区段各测量12次而获得的36次损伤测定的均值。将损伤记为0、1、2或3分，0表示完整的IEL(即没有损伤)，3表示暴露于外膜的破裂的EEL(即最严重的损伤)。
壁内INFILTRATOR传递的ETC-216治疗显著降低了冠状血管内膜与中膜的比值，将其降低了35％(LAD、LCX、和RCA联合)。这种作用主要是由于RCA(-42％，p＝0.002)、LCX(-38％)、和LAD(-29％)的I/M比例的显著降低。图5a和5b分别图示了所有血管(即RCA、LCX和LAD联合)和各种类型的血管(即RCA或LAD)的组织形态学数据。
Claims (33)
1.一种DNA构建体在制备药物组合物中的用途，所述DNA构建体编码载脂蛋白或HDL关联蛋白，所述药物组合物适于在损伤部位给血管局部施用，以在a)对病态冠状动脉、外周动脉和脑动脉进行旁路手术、b)植入移植物或移植器官的手术、或c)血管成形术之前或期间用于i)防止或治疗狭窄或再狭窄；或ii)对斑块进行稳定。
2.权利要求1的用途，其中DNA构建体是质粒或病毒载体。
3.权利要求2的用途，其中病毒载体可以抑制被病毒抗原所激发的宿主有机体的免疫响应。
4.权利要求2的用途，其中病毒载体选自腺病毒、腺伴随病毒、疱疹病毒、牛痘病毒、脊髓灰质炎病毒、AIDS病毒、神经元营养性病毒。
5.权利要求1的用途，其中DNA构建体是逆转录病毒载体。
6.权利要求5的用途，其中逆转录病毒载体是鼠Maloney白血病病毒(MMLV)，或表达MMLV所需性质的逆转录病毒。
7.权利要求2的用途，其中质粒或病毒载体包含启动子，所述启动子作为组成型启动子将转录单位区域的表达最大化，并且在真核细胞类型内有活性。
8.权利要求7的用途，其中所述启动子选自巨细胞病毒(CMV)启动子(650个碱基)、猿病毒40(SV40)启动子、巨细胞病毒(全长)启动子、和逆转录病毒载体LTF启动子。
9.权利要求2或7的用途，其中质粒或病毒载体包含增强子，其中所述增强子作为组成型增强子，决定基因表达的调节。
10.权利要求9的用途，其中增强子选自复制原点最近侧的SV40增强子(bp 100-270)、巨细胞病毒早期启动子增强子、位于复制原点最近侧的多瘤病毒增强子和腺病毒增强子。
11.权利要求2的用途，其中病毒载体包含终止遗传序列，所述终止遗传序列是位于mRNA未转译部分中的聚腺苷酰化区域。
12.权利要求11的用途，其中所述聚腺苷酰化区是SV40早期聚腺苷酰化信号。
13.权利要求2的用途，其中病毒载体包含编码标记产品的核酸序列。
14.权利要求13的用途，其中标记产品选自二氢叶酸还原酶、胸腺嘧啶脱氧核苷激酶、新霉素、新霉素类似物G418、hydromycin、和嘌呤霉素。
15.权利要求1的用途，其中DNA构建体编码载脂蛋白或HDL关联蛋白，选自ApoA-I、ApoA-I Milano、ApoA-I Paris、Apo E、proApoA-I、ApoA-II、proApoA-I I、ApoA-IV、被改性为包含一个或多个巯基的载脂蛋白、ApoC-I、ApoC-II、ApoC-III、这些载脂蛋白中的α-螺旋序列、对氧磷酶、胆固醇酯转移蛋白、LCAT和磷脂转移蛋白。
16.权利要求15用途，其中DNA构建体编码载脂蛋白A-I Milano。
17.权利要求1的用途，其中DNA构建体编码与脂质联合配制的载脂蛋白或HDL关联蛋白。
18.权利要求17的用途，其中载脂蛋白与脂质的重量比为约1∶0.5至1∶3。
19.权利要求1的用途，其中药物组合物适于通过壁内的渗入装置来进行给药。
20.权利要求1的用途，其中药物组合物适于用导管来进行给药。
21.权利要求1的用途，其中药物组合物适于以单一的有效剂量来进行给药。
22.权利要求1的用途，其中药物组合物适于以多剂量来进行给药。
23.权利要求1的用途，其中药物组合物适于与使用选自抗增生化合物、抗炎化合物、抗高血压化合物、抗凝剂和脂质调节剂的全身给药的药物的疗法联合使用。
24.权利要求23的用途，其中全身治疗是在局部治疗之前开始的。
25.权利要求23的用途，其中脂质调节剂选自烟酸、他汀类物质和贝特类物质。
26.权利要求23的用途，其中抗增生化合物选自紫杉醇、雷帕霉素、替罗非班和阿昔单抗。
27.权利要求23的用途，其中抗凝血剂选自阿司匹林、IIb/IIIa抑制剂、氯吡格雷、肝素和肝素片断。
28.权利要求1的用途，其中药物组合物适于通过从导管释放到心包空间中来进行局部给药。
29.权利要求1的用途，其中药物组合物适于通过使用进行了涂布的支架来释放。
30.一种试剂盒，其用于在a)对病态冠状动脉、外周动脉和脑动脉进行旁路手术、b)植入移植物或移植器官的手术、或c)血管成形术之前或期间i)治疗或预防狭窄或再狭窄或ii)稳定斑块，其包括用于长时间局部释放编码载脂蛋白或HDL关联蛋白的权利要求1的DNA构建体的装置。
31.权利要求30的试剂盒，其包含壁内渗入装置。
32.权利要求30的试剂盒，其包括与用于载脂蛋白和/或脂质的储库联用的导管。
33.权利要求30所述的试剂盒，其中所说的载脂蛋白或HDL关联蛋白选自ApoA-I、ApoA-I Milano、ApoA-I Paris、Apo E、proApoA-I、ApoA-II、proApoA-II、ApoA-IV、被改性从而包括一个或多个巯基的载脂蛋白、ApoC-I、ApoC-II、ApoC-III、这些载脂蛋白中的α-螺旋状序列、对氧磷酶、胆固醇酯转移蛋白、LCAT和磷脂转移蛋白。
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