CN1931248A - 一种药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，由灯盏花素和赤芍(或白芍)或其提取物组方，制备成注射制剂和口服制剂等药剂学上允许的制剂，本发明所述制剂经试验表明具有活血化瘀，通经活络之功效，不仅可用于治疗心脑血管疾病如冠心病、脑中风及中风后遗症等疾病，还可以用于治疗肾病综合症，病毒性心肌炎、糖尿病周围性病变等疾病，提高患者的生活质量，产品安全，稳定可控，适合长期服用。

Description

一种药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，同时提供该组合物的制备方法，属于药品的技术领域。

技术背景

心脑血管疾病是高发病率、高复发率、高致残率、高死亡率及并发症多的“四高一多”的可怕疾病，越来越严重地吞噬着人们的健康与生命，这一严峻的现实，使得研究开发预防与治疗心脑血管疾病的药物已刻不容缓。目前对于心脑血管疾病的治疗原则以减少血栓形成，减少脑组织坏死，保护脑细胞为主，西医药的治疗主要有溶栓剂(尿激酶，链激酶等)、抗凝剂(肝素、双香豆素、华法令、新抗凝片等)、钙离子拮抗剂(氟桂嗪、尼莫地平、尼卡地平、脑益嗪、硝苯地平、利多氟嗪等)，这些药物大多具有见效快的特点，但出血性疾病、胃肠道反应以及过敏、头痛、头晕、恶心、低血压、皮疹等不良反应时有发生，故临床应用非常谨慎，常因病人个体差异应用受限。天然药物用于心脑血管系统的预防、治疗，早就渊远流长，中成药治疗心脑血管疾病显示独特优势，已成为临床上普遍采用的治疗用药，如补阳还五汤、灯盏花素注射液、注射用灯盏花素、香丹注射液、血栓通注射液、刺五加注射液、银杏注射液、血栓通胶囊、复方丹参片、脑心通胶囊、通心络胶囊、复方丹参滴丸等，易于为患者所接受，在临床上颇受欢迎。为了弘扬中华民族积淀五千年的中医药这一瑰宝，也为了迎合“回归自然”的浪潮，同时发挥中医药治疗心脑血管疾病具有绝对优势的特点，本发明根据风痰流窜经络，血脉痹阻，经隧不通，气不能行，血不能濡，故肢体废而不用成半身不遂的病因病机，遵“治风先治血，血行风自灭”之理，采取活血化瘀通络之法。以灯盏花素直接入药，用之化瘀通络；赤芍味苦微寒，入血分，凉血热，散瘀血，通经络，治血热瘀滞，助灯盏花素以达活血化瘀、散瘀通络之效，用之为臣。二药合用活血化瘀，通经活络。组方有用药精简力专、作用途径直接之长，无偏温偏凉之弊，有较为明显的用药特色。迄今为止，没有两者配伍的制剂的报道。

发明内容

本发明的目的在于公开一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，采用灯盏花素与赤芍(或白芍)或其提取物组方制成需要的制剂；针对现有技术，引发心脑血管病的病理基础，主要是动脉血管发生粥样硬化性改变，它是冠心病、脑中风的主要病因。而本发明主治病症之一脑梗塞主要是由于局部脑组织包括神经细胞，胶质细胞和血管由于血液供应缺乏而发生的坏死引起的脑血管疾病；是由于脑动脉本身病变，继发血液有形成份凝集于血管腔内，造成管腔明显狭窄或闭塞而又无足够侧支循环供血，使脑组织发生缺血性梗塞并出现相应症状与体征；或虽无明确脑梗塞，但由于心力衰竭、心律失常、心肌梗塞及其它原因致脑局部血流长时间灌注低下而出现脑供血障碍。文献资料表明：灯盏花素可显著增加冠脉流量，促进微血管开放，改善微循环，全血粘度、血浆粘度、红细胞电泳及血小板电泳均有所恢复，具有抗凝血、抗血栓形成及促进纤溶活性作用，改善多种动物模型的脑血管血流状态。临床主要用于脑血栓形成、瘫痪、冠心病及视网膜静脉阻塞等；赤芍具有增加动物冠脉血流量、抗血小板凝集、抗血栓形成、抗动脉粥样硬化、抗实验性心肌缺血、改善微循环及降低门脉高压作用，对大鼠神经细胞脑缺血样损伤，均有显著的保护作用。临床用于治疗中风先兆症、脑梗塞、急性脑血栓形成。药效学试验结果表明：本发明组方可明显改善脑栓塞所致大鼠的偏瘫体证，缩小脑内梗死面积，减轻脑水肿和神经细胞的继发性损害；抑制血小板聚集，对大鼠血液血栓形成具有明显的抑制作用，并有明显的溶栓效果；明显延长小鼠血液的凝血时间及延长大鼠、凝血酶原时间和部分凝血活酶时间，降低大鼠血纤维蛋白原浓度，具有明显的活血化瘀作用。组方配比的药效学试验结果表明赤芍和灯盏花素二药合用，具有更强的生理活性。本发明的另一个目的在于公开这种治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，包括多种注射剂型和口服剂型，有效避免了目前医患用药的剂型单一带来的不便，更大程度地满足临床医生和广大患者的选择。

本发明所述制剂是这样构成的：按照重量组分计算，它由灯盏花素0.1～50份份与赤芍10～10000经提取精制而成；或是由相应重量份灯盏花素与相应重量份药材经提取后得到的赤芍提取物制作而成。具体地讲，按照重量组分计算，它由灯盏花素0.2～20份与赤芍100～5000份经提取精制而成；或是由相应重量份灯盏花素与相应重量份药材经提取后得到的赤芍提取物制作而成。优选处方为：按照重量份数计算，它由灯盏花素0.5～10份与赤芍500～2500份经提取精制而成；或是由相应重量份灯盏花素与相应重量份药材经提取后得到的赤芍提取物制作而成。

本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括：直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物；口服制剂包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其他药剂学上所有可以接受的剂型。优选的剂型为直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、微丸剂、分散片或颗粒剂。

所述的制剂中含有苷类成分和黄酮类成分，按照重量百分比计算，其中苷类成分的含量不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的1％；野黄芩苷的含量应为制剂中标示量的80％～120％，注射制剂中的苷类成分、野黄芩苷和其他所有可测成分之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的25％。

本发明所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法是：

取赤芍，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥得药材粗提物，也可进一步采用水沉、醇沉、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，得药材精提物，将药材粗提物或药材精提物与灯盏花素混匀，制备成不同的制剂。

具体说本发明所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法是：取赤芍，加水煎煮1～5次，合并提取液，浓缩，加入乙醇醇沉，回收乙醇，浓缩，干燥得赤芍提取物，将赤芍提取物和灯盏花素混合均匀，加入辅料制备成不同的制剂。

注射剂是这样制备的：取赤芍加5～15倍水煎煮1～5次，每次0.5～4小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉两次，第一次使含醇量为50％～70％，第二次使含醇量为80％～90％，回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物，将赤芍提取物和灯盏花素混合均匀，加入不同的辅料制备成各种注射剂。

冻干无菌块状物是这样制备的：取赤芍加10倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉两次，第一次使含醇量为60％，第二次使含醇量为80％，回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；将赤芍提取物与灯盏花素混合均匀，加注射用水搅拌使之溶解，煮沸后加入0.2％(W/V)的针用活性炭，保持微沸20分钟，稍冷过滤，滤液加注射用水至规定量，调pH值6.5～7.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，粗滤，精滤，分装，温度-45℃，预冻时间10h，开始抽真空，并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，即得。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制剂中所采用的辅料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐温、泊洛沙姆、糊精、淀粉、CMC-Na、维晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甘草炭、甜菊苷、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蜡、改性淀粉、硬脂酸镁、二甲基硅油、液体石蜡中的一种或几种。

本发明涉及的赤芍提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的；赤芍及其提取物还可以是相同比例的白芍及其提取物。

现有技术中，西医学对心脑血管的诊断标准尚存诸多争议，对动脉硬化发生的机理尚未完全弄清，目前比较公认的学说有“损伤应答学说”、“脂质浸润学说”、“血栓学说”、“细胞凋亡学说”等等，但各自都有许多不能解释的现象。因此，临床治疗仍停留于对症处理，如调脂、降低血压、扩张血管、控制血糖、溶栓、改善营养代谢、改善微循环等。中医在治疗脑梗塞方面较西医具有一定的优势，治疗原则以减少血栓形成，减少脑组织坏死，保护脑细胞为主，可在人体的“多靶点”上发挥作用，有利于人体机体功能的恢复，尤其是在调整体内环境、改善临床症状、提高生活质量方面均有有较好的疗效，可使患者的头晕、头痛、肢麻、乏力、纳呆，甚至言语謇涩、偏瘫等症状明显好转。本发明采用灯盏花素和赤芍(或白芍)药材或其提取物组方制成制剂，发挥二者的协同增效功能。灯盏花素可显著增加冠脉流量，促进微血管开放，改善微循环，全血粘度、血浆粘度、红细胞电泳及血小板电泳均有所恢复，具有抗凝血、抗血栓形成及促进纤溶活性作用，改善多种动物模型的脑血管血流状态，赤芍味苦微寒，入血分，凉血热，散瘀血，通经络，治血热瘀滞，助灯盏花素活血化瘀、散瘀通络之效。两者合用与灯盏花素单方制剂比较，具有更强的活血化瘀，通经活络之效。药理研究表明本发明组方具有抗凝血、抗血栓形成、调脂、软化血管、降低血压、扩张血管、改善微循环、神经细胞缺血损伤的保护等作用，这些作用均有助于人体机体功能的恢复，此外，尚可弥补西药在毒副反应、并发症方面的不足。同时还可以用于治疗肾病综合症，病毒性心肌炎、糖尿病周围性病变等疾病。

申请人进行了以下一系列实验，以证明本发明提供的药物的有效的效果。

实验例1：药物组方试验研究数据与专利1一致？

(1)对急性血瘀模型大鼠血液流变性影响：

Wistar种大鼠，雌雄各半，体重300g左右。空白对照组：每天生理盐水灌胃，连续7天。第七天停食，次晨检测。模型组：每天生理盐水灌胃，连续7天，于第七天皮下注射肾上腺素0.8ml/kg共2次，两次间隔4小时，在二次注射肾上腺素之间(前后各间隔2小时)将大鼠浸入冰水内5分钟。处置后停食，次晨检测。实验组：共分三组，一组灯盏花素组，一组赤芍组，一组本发明组，每天各15g/kg灌胃，连续7天。于第七天按上述方法复制血瘀模型，停食后次晨检测。颈动脉取血，肝素钠抗凝，检测血流变各指标。见表1。

                              表1  对大鼠急性血瘀模型血液流变性影响

组别	全血比粘度		血清比粘度	血浆比粘度	纤维蛋白原比粘度	红细胞压积(HCT％)
							低切变率	高切变率
	空白对照组血瘀模型组灯盏花素组赤芍组本发明组	7.84±1.4415.03±6.759.02±1.8010.25±2.218.26±1.05							4.84±0.555.85±0.985.14±0.315.52±0.725.04±0.72	1.63±0.131.65±0.131.62±0.151.64±0.081.60±0.06	1.83±0.082.19±0.221.96±0.142.10±0.051.88±0.13	0.20±0.080.54±0.180.34±0.150.46±0.130.28±0.19	41.2±3.1845.9±2.2842.9±2.4844.1±1.5242.1±1.29

由表1可知，灯盏花素组、赤芍组均可使血瘀模型之粘、浓、凝减轻，说明两药都有活血、解聚作用，两药联合后具有明显的协同作用，使血瘀模型组的粘、浓、凝明显减轻，比单一用药效果更加明显。

(2)对花生四烯酸诱导大鼠急性脑缺血治疗作用

大鼠，雌雄各半，体重220～320g，氨胺酮麻醉(0.2ml/100g)，手术切开枕颞部皮肤，钻孔安置脑电极，准备记录皮层脑电图用。手术分离颈内动脉，颈外动脉和颈总动脉。结扎颈外动脉和颈总动脉的近心端，向远心端插入肝素抗凝管并固定。待动物状态稳定后从颈内动脉插管内缓慢注入花生四烯酸钠(0.25～0.30mg/kg)，观察脑电频率和振幅的变化。待脑电频率减慢，腹腔注射该发明制剂，阿司匹林，对照组给予生理盐水。结果见表2～3。

        表2  对实验性脑缺血大鼠血小板聚集性的影响

组别	血小板聚集性
			最大聚集率(PagTmax％)	最大聚集速度(PagVmax％)
	生理盐水组缺血后即刻1h2h4h阿司匹林组缺血后即刻1h2h4h本发明组缺血后即刻1h2h4h	60.7±2.563.8±2.564.5±2.864.7±3.161.5±3.755.0±4.451.5±4.347.5±4.258.2±3.252.3±2.545.6±4.543.9±3.5			78.7±4.681.1±4.880.1±3.779.1±3.578.2±4.054.5±3.348.6±3.545.6±2.870.1±5.055.5±4.252.7±2.842.8±2.1

                   表3  对实验性脑缺血大鼠指标的影响

组别	TXB2(nmol/L)	6-Keto-PGF1a(pmol/L)	TXB2/6-Keto-PGF1a
				生理盐水组缺血后即刻1h2h4h阿司匹林组缺血后即刻1h2h4h本发明组缺血后即刻1h2h4h	388.3±26.5413.9±34.0477.4±22.3516.7±37.9388.6±33.8220.0±27.1193.6±20.1165.5±15.8300.6±31.7232.0±19.7143.4±15.4128.1±10.6	100.5±5.994.1±4.886.8±4.381.9±3.594.0±7.487.4±7.983.6±5.872.0±4.685.7±4.3102.3±5.8108.3±2.9114.2±4.8	3.95±0.234.41±0.455.53±0.416.32±0.544.16±0.532.54±0.412.23±0.352.18±0.263.53±0.542.28±0.321.33±0.181.13±0.14

实验例2：提取精制工艺研究

本发明人在研制过程中，参照文献中有关赤芍或白芍药材的提取精制工艺报道，本申请人进行了一系列实验确定其最佳提取精制工艺。

(1)赤芍提取溶剂研究

取赤芍细粉，分别用90％乙醇、70％乙醇、50％乙醇回流提取，水煎煮提取，以芍药苷含量为评价指标。结果见表4。

                      表4  不同溶剂提取工艺比较

提取溶剂	芍药苷含量(％)				平均值(％)
						1	2	3	4
	90％乙醇70％乙醇50％乙醇水	6.527.157.497.49	6.637.297.257.18	6.567.387.287.32						6.687.607.187.30	6.607.367.307.32

由表4可知，提取溶剂以70％乙醇含量最高，水次之，但经方差分析无显著性差异，考虑生产实际选用水作溶剂。

                   表5  不同回流次数所得浸膏芍药苷含量

序号	煎煮1次提取率(％)	煎煮2次提取率(％)	煎煮3次提取率(％)	煎煮4次提取率(％)
					123平均值(％)	52.8353.1652.7852.92	73.2472.9273.2573.14	82.1684.0383.7783.32	86.1186.2385.8586.06

由表5可知，提取3次后芍药苷提取率已基本恒定，考虑生产成本，故选定提取3次为最佳提取次数。

                    表6  不同提取时间所得浸膏中芍药苷含量比较

提取时间(h)	0.5	1	1.5	2	2.5
						芍药苷提取率(％)	74.29	81.57	87.34	88.05	88.13

由表6可知，提取1.5h芍药苷含量已变化不大，考虑工时，选定提取1.5h为最优提取时间。

                    表7  加水量考察结果表

试验号	加水量(倍)			芍药苷提取率(％)
					第一次	第二次	第三次
	1234567	8101313131010	810131010108					8101310888	82.1286.4588.3286.8686.4785.5183.06

由表7可见：加水量为13、13、13倍时芍药苷提取率最高；加水量为8、8、8倍量时芍药苷提取率最低；但综合考虑溶剂用量、提取率和能源消耗，在保证有效成分提取充分的前提下，为了节约成本，确定提取最优加水量为每次10倍量。

(2)精制工艺研究

本申请人进行了不同型号大孔吸附树脂对赤芍总苷比吸附量的研究。比吸附量(吸附芍药苷量与干树脂重量比值)＝(为上柱液中芍药苷的量-为过柱流出液中芍药苷的量-为水洗脱液中芍药苷的量)/干树脂的重量。

精制方法的比较：正丁醇萃取液法：精密量取赤芍提取物，用水饱和的正丁醇振摇提取3次，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇使溶解；大孔树脂法精密量取赤芍提取液，加到已处理好的ZTC-1型树脂柱上，用水冲洗后，再用60％乙醇洗脱，收集洗脱液至流出液无色为止。结果见表8。

       表8  精制方法筛选

精制方法	芍药总苷含量％
		正丁醇萃取法大孔吸附树脂法	41.0859.82

由表4可以看出，选择大孔树脂提取率高。

  表9  树脂型号筛选

树脂型号	比吸附量
		D101ZTC-1AB-8	1.52.11.8

表9表明：相比较而言，ZTC-1型树脂对芍药苷的吸附量更大一些，因此我们确定用ZTC-1型树脂为最优方案。

实验例3：注射剂工艺研究

(1)溶液pH考察

为适应人体生理需要，同时考虑药液中各类成分的性质，本申请人考察了药液的pH值。选择溶液外观、野黄芩苷含量和澄明度作为评价指标。

试验方法及结果：

按处方量投料并按上述条件处理后，将浓缩液混合均匀，滤过，加水至1000ml，调pH值，当达到下表所示的不同pH值时，煮沸后静置过夜，观察在不同pH值条件下外观性状的变化。实验结果见表10。

           表10  配液pH值的考察(以溶液外观为考察指标)

序号	1	2	3	4	5	6	7
								配液pH煮沸pH	5.55.0	6.05.6	6.56.2	7.06.8	7.57.3	8.07.8	8.58.2
外观	出现沉淀		无明显变化			颜色加深

表10结果表明，药液煮沸后pH值在6.5以下的样品出现沉淀，pH值在7.5以上的样品颜色明显加深，pH值为6.5～7.5的药液相对比较稳定，外观没有明显变化。下面从野黄芩苷含量进行评价。结果见表11。

       表11  配液pH值的考察(以野黄芩苷为考察指标)

序号	配液pH	野黄芩苷含量(％)	煮沸后pH	野黄芩苷含量(％)
					1234567	5.56.06.57.07.58.08.5	7.528.058.558.829.028.878.90	5.05.66.26.87.37.88.2	6.857.128.218.658.868.558.10

由表11可知，药液在pH值6.5-8.0之间，煮沸前后，指标成分野黄芩苷含量没有太大变化。下面从澄明度方面进行验证，本申请人考察了不同pH值的注射液30℃放置3个月的稳定性，结果见表12。

              表12  配液pH值的考察(以澄明度为考察指标)

	0月		3月
					pH5.56.06.57.07.58.08.5	澄明度稍好稍好澄明澄明澄明稍好差	灯检率％68.6073.5880.2190.2198.3575.3670.24	澄明度差差稍好澄明澄明差差	灯检率％58.2565.3277.8588.2995.6264.2560.21

由表12可知，药液在pH6.5～7.5之间，澄明度较好，综合上述药液的外观性状和野黄芩苷的含量变化，确定配液时药液的pH值调在6.5～7.5之间。

(2)冻干粉针支架剂种类的筛选

支架剂种类影响冻干粉针的成型，故首先对此进行了筛选。结果见表13。

                     表13  支架剂种类筛选

支架剂种类	支架剂∶药液(V∶V)	复溶性	成品外观
				葡萄糖半乳糖甘露醇甘氨酸右旋糖酐甘露醇、丙二醇甘氨酸、聚乙二醇空白药液	2∶12∶12∶12∶12∶12∶12∶13ml	好一般好好一般好好	成型，部分萎缩成型成型成型，部分塌陷成型成型成型，少量破碎萎缩

由表13可知，在所筛选的辅料中，从成品率、成型状况和样品的复溶性角度考察，使用甘露醇的效果好于其它几种辅料，但是其它辅料也可以成型，只是成品率较甘露醇稍差，同时考虑尽量减少添加过多辅料，因此最优方案选择单独使用甘露醇作为支架剂。

(3)冷冻干燥条件筛选

冷冻干燥是一个比较漫长的干燥过程，需要消耗大量能源。一个理想的冻干条件不但可以节约大量能源，同时还可以缩短工时，因此我们对干条件进行优化筛选。具体条件筛选见表14。

                     表14  冷冻干燥条件筛选

时间(h)温度(℃)	条件I	条件II	条件III	冷阱
					-45(预冻)-40(预冻)-40(抽真空)-35(抽真空)-30(抽真空)-25(抽真空)-20(抽真空)-15(抽真空)-10(抽真空)0(抽真空)10(抽真空)20(抽真空)	8-8-8-8-5522	-8-8-8-8-544	8-10-10-10-5533	保持-70℃

实验结果显示：条件I、II和III制得的成品外观性状和水分含量均符合标准。但是相对而言，条件II成品率稍低，条件III耗能较大，考虑到生产的实际情况，最终选定总体用时较短的条件I，即冷冻干燥条件为：预冻温度-45℃，预冻时间10h；-40℃抽真空，保持8h；再升温至-30℃，保持8h；升温至-20℃，保持8h；升温至-10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h，即得成品。

具体的实施方式

(份为重量单位，如吨、千克、克)

实施例1：制备赤芍提取物：取赤芍10份

取赤芍加10倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉两次，第一次使含醇量为60％，第二次使含醇量为80％，回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物。

实施例2：制备赤芍提取物：赤芍1000份

取赤芍的细粉，置圆底烧瓶内，以8倍量70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，提取液过滤，减压回收至干，残渣以适量水加热溶解，抽滤，滤液减压浓缩成60℃时测定相对密度为1.05～1.15的浸膏，低温真空干燥，得赤芍提取

实施例3：制备赤芍提取物：赤芍3000份

取赤芍，粉碎成粗粉，加12倍量水煎煮3次，每次2h，合并煎煮液，加乙醚脱酯，水层通过离子交换树脂去无机杂质及有机酸类，再通过D140型大孔树脂吸附柱，用3倍量35％乙醇为洗脱液，收集洗脱液，浓缩得赤芍提取物。

实施例4：制备赤芍提取物：赤芍5000份

取赤芍，粉碎成粗粉，加水煎煮3次，加水量依次是13、10、10倍量，每次1.5h，合并提取液，浓缩，使1ml相当于原药材1～2g，依次加50％乙醇、75％乙醇、95％乙醇沉淀，过滤，滤液回收乙醇后，通过已经处理好的D101型大孔吸附树脂，用60％乙醇洗脱，收集洗脱液至流出液无色得赤芍提取物。

实施例5：制备自芍提取物：白芍100份

白芍粗粉用20倍量80％乙醇浸泡12小时，渗漉提取，合并提取液，回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加2倍水溶解，滤过，滤液用等量乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯液，减压回收溶剂，干燥即得白芍提取物。

实施例6：制备白芍提取物：白芍10000份

取白芍，粉碎成过3号筛的粗粉，用0.7倍量50％乙醇浸润0.5h后均匀装入渗漉筒中，边装边压(以防产生裂隙或气泡)，装毕在顶端压一重物，加入50％乙醇，浸泡6h，流出速度为2mL/min下渗漉提取，收集渗漉液，将渗漉液减压回收至干，置于真空干燥箱60℃干燥，即得白芍提取物。

实施例7：灯盏花素0.1份  赤芍10份

取赤芍加10倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉两次，第一次使含醇量为60％，第二次使含醇量为80％，回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；将赤芍提取物与灯盏花素混合均匀，加注射用水搅拌使之溶解，煮沸后加入0.2％(W/V)的针用活性炭，保持微沸20分钟，稍冷过滤，滤液加注射用水至规定量，调pH值6.5～7.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，粗滤，精滤，分装，温度-45℃，预冻时间10h，开始抽真空，并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，即得冻干无菌块状物。经检测，制剂中的苷类成分、野黄芩苷和其他所有可测成分之和占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的26％。

实施例8：灯盏花素10份  赤芍提取物2500份

取灯盏花素加入到一定量注射用水中，加入柠檬酸钠或碳酸氢钠或碳酸钠调节pH值为7～7.5使溶解，再取赤芍提取物，加注射用水搅拌使之溶解，加入到上述灯盏花素溶液中，混合均匀，调节pH值为6.5～7.5，加入0.1％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液加注射用水至规定量，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶中，灭菌，分装，即得注射用浓溶液或直接用于注射给药的小容量注射液。

实施例9：灯盏花素0.5份  赤芍500份

赤芍粗粉用10倍量80％乙醇热回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.05～1.15，真空干燥即得赤芍提取物，加3倍量注射用水搅拌使之溶解，滤过，滤液保留；取灯盏花素加入到一定量注射用水中，加入柠檬酸钠或碳酸氢钠或碳酸钠调节pH值为7～7.5使溶解，将上述两种溶液混合均匀，加入规定量的葡萄糖，调节pH值为6.5～7.5，加入0.3％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，5℃放置过夜，精滤，滤液加注射用水至规定量，分装，灭菌，即得葡萄糖静脉输液剂。

实施例10：灯盏花素0.2份  赤芍100份

取赤芍加10倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉两次，第一次使含醇量为60％，第二次使含醇量为80％，回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；取灯盏花素加入到一定量注射用水中，加入柠檬酸钠或碳酸氢钠或碳酸钠调节pH值为7～7.5使溶解，取赤芍提取物，加注射用水搅拌使之溶解，加入到上述灯盏花素溶液中，混合均匀，加入规定量的氯化钠，调节pH值为6.5～7.5，加入0.5％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，4℃放置过夜，精滤，滤液加注射用水至规定量，分装，灭菌，即得氯化钠输液剂。经检测，制剂中苷类成分的含量占扣除辅料量和水分量后的总固体量的1.1％

实施例11：灯盏花素50份  赤芍提取物10000份

取灯盏花素、赤芍提取物和改性淀粉人工拌混，再置高速粉碎机中强烈拌混，然后加入经80目过筛的糊精，置V型混和机中混合2小时左右，药粉混匀后，加入30％乙醇制成软材，用摇摆式制粒机经20目尼龙筛制粒，60-70℃干燥，干燥后用16目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得片剂。

实施例12：灯盏花素20份  白芍提取物3000份

取灯盏花素、白芍提取物人工拌混，再置高速粉碎机中强烈拌混，用90％乙醇制粒，干燥，加糊精适量，拌匀，制成颗粒，真空干燥，分装，即得颗粒剂。

实施例13：灯盏花素30份  赤芍8000份

取赤芍细粉，置圆底烧瓶内，以8倍量70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，提取液过滤，减压回收至干，残渣以适量水加热溶解，抽滤，滤液加入一预先准备好的大孔吸附树脂上(干膏和树脂的比例为1∶15～20)，慢慢滴加完后，先用水洗脱至还原糖的反应呈阴性，改用40％乙醇洗脱，最初部分单独收集，后继续收集40％乙醇洗脱液，最后部分单独收集。合并中间40％乙醇洗脱液，减压浓缩成浸膏，低温真空干燥，得赤芍提取物，加入灯盏花素和适量淀粉人工拌混后，置高速粉碎机中强烈拌混，混匀后的药粉加入2倍量聚乙二醇4000，混合均匀，75～85度加热熔融，搅拌均匀，转移至滴丸机，以二甲基硅油为冷却剂，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油，即得滴丸剂。

实施例14：灯盏花素0.5份  赤芍提取物500份

取灯盏花素和赤芍提取物人工拌混，再置高速粉碎机中强烈拌混，混匀后的药粉加淀粉、硬脂酸镁适量，粉碎成细粉，过筛，混匀，装入胶囊，即得胶囊剂。

实施例15：灯盏花素0.1份  白芍10000份

取白芍，粉碎成粗粉，用0.7倍量50％乙醇浸润0.5h后均匀装入渗漉筒中，边装边压(以防产生裂隙或气泡)，装毕在顶端压一重物，加入50％乙醇，浸泡6h，流出速度为2mL/min下渗漉提取，收集渗漉液，将渗漉液减压回收至干，置于真空干燥箱60℃干燥，得白芍提取物，加入灯盏花素和适量改性淀粉，置高速粉碎机中强烈拌混，以蜂蜡为助悬剂，大豆油为稀释剂，滴制法制丸，即得软胶囊剂

实施例16：灯盏花素10份  赤芍提取物800份

取灯盏花素和赤芍提取物人工拌混，再置高速粉碎机中强烈拌混，加入甘露醇、甜菊苷适量，压制成片，即得口崩片。

实施例17：灯盏花素0.5份  赤芍提取物100份

取灯盏花素和赤芍提取物人工拌混，再置高速粉碎机中强烈拌混，混匀后的药粉加入乙醇，滚圆法制丸，再用甘草炭包衣即得微丸剂。

实施例18：灯盏花素10份  白芍提取物500份

取灯盏花素和白芍提取物人工拌混，再置高速粉碎机中强烈拌混，混匀后的药粉加入适量CMC-Na与低取代羟丙基纤维素混匀，加水湿润，制料、整粒，压片，即得分散片。

Claims (11)

1、一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量组分计算，它由灯盏花素0.1～50份与赤芍1～10000份经提取精制而成；或是由相应重量份灯盏花素与相应重量份药材经提取后得到的赤芍提取物制作而成。

2、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量组分计算，它由灯盏花素0.2～20份与赤芍100～5000份经提取精制而成；或是由相应重量份灯盏花素与相应重量份药材经提取后得到的赤芍提取物制作而成。

3、按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量份数计算，它由灯盏花素0.5～10份与赤芍500～2500份经提取精制而成；或是由相应重量份灯盏花素与相应重量份药材经提取后得到的赤芍提取物制作而成。

4、按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括：直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物；口服制剂包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其他药剂学上所有可以接受的剂型。

5、按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：制剂中含有苷类成分和黄酮类成分，按照重量百分比计算，其中苷类成分的含量不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的1％；野黄芩苷的含量应为制剂中标示量的80％～120％，注射剂中的苷类成分、野黄芩苷和其他所有可测成分之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的25％。

6、按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：取赤芍，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥得药材粗提物，也可进一步采用水沉、醇沉、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，得药材精提物，将药材粗提物或药材精提物与灯盏花素混匀，制备成不同的制剂。

7、按照权利要求6所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：取赤芍，加水煎煮1～5次，合并提取液，浓缩，加入乙醇醇沉，回收乙醇，浓缩，干燥得赤芍提取物，将赤芍提取物和灯盏花素混合均匀，加入辅料制备成不同的制剂。

8、按照权利要求7所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：注射剂是这样制备的：取赤芍加5～15倍水煎煮1～5次，每次0.5～4小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉两次，第一次使含醇量为50％～70％，第二次使含醇量为80％～90％，回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物，将赤芍提取物和灯盏花素混合均匀，加入不同的辅料制备成各种注射剂。

9、按照权利要求7所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：冻干无菌块状物是这样制备的：取赤芍加10倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入乙醇醇沉两次，第一次使含醇量为60％，第二次使含醇量为80％，回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得赤芍提取物；将赤芍提取物与灯盏花素混合均匀，加注射用水搅拌使之溶解，煮沸后加入0.2％(W/V)的针用活性炭，保持微沸20分钟，稍冷过滤，滤液加注射用水至规定量，调pH值6.5～7.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，粗滤，精滤，分装，温度-45℃，预冻时间10h，开始抽真空，并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，即得。

10、按照权利要求6～9中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：制剂中所采用的辅料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐温、泊洛沙姆、糊精、淀粉、改性淀粉、CMC-Na、维晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甘草炭、甜菊苷、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蜡、硬脂酸镁、二甲基硅油、液体石蜡中的一种或几种。

11、按照权利要求6～9中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：赤芍提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的；赤芍及其提取物还可以是相同比例的白芍及其提取物。