CN1911465B - 无针射流注射式的药物输送装置 - Google Patents

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Abstract

一种用于输送药物的装置，包括：外壳；位于外壳一部分上的至少一个喷嘴；位于外壳中的药物源；以及用于提供高达大约2,000psi压力的能源，其通过至少一个喷嘴而将药物驱动出外壳。药物在微射流的推进下输送至组织。作为示例，这种装置尤其可用于例如皮肤和眼睛的药物输送应用。

Description

无针射流注射式的药物输送装置
技术领域
本发明大致涉及药物的输送，具体涉及一种用于在对组织造成最小损伤的条件下进行药物无针输送的新颖且有用的装置和方法，其适合于对人体敏感部位例如眼、鼻腔通道、口腔和人体其它部位输送药物。
背景技术
尽管医疗技术持续发展，尤其是治疗各种疾病如心脏病、血管病、眼科疾病、癌症、疼痛、过敏反应、外科整形和许多其它疾病和病况的医疗技术的持续发展，但是，仍有极大量的病人对于使用传统的外科和干涉疗法来治疗这些疾病或病况是不可行或者不足够的。对于许多病人而言，用药物等进行治疗是唯一可行的治疗方法。
近年来在药物治疗，尤其关于细胞或点位治疗、也称为“局部”药物输送方面取得了进展。不同于通常口服或静脉给予的内吸收治疗给药的是，局部药物输送或细胞或点位治疗的最大效果是基于能够精确且精密地将治疗药物输送到人体内的目标位置。
针式注射装置是对试剂或溶液局部输送或点位给药最普遍使用的装置。虽然已经在基于针管的药物输送/注射系统方面取得了进展，但是，这些系统具有显著的缺点和劣势。其中一种缺点是，使用针或其它穿刺装置来注入目标组织区域，这将不可避免地涉及在目标位置形成孔，从而在局部组织部位造成损伤和组织损害。
这种针式穿刺和注射装置的另一缺点在于，大量注入剂从针管或穿刺部件所产生的孔中漏出或渗出是非常普遍的。这些漏掉的注入剂时常在整个人体内吸收而释放或浪费了，从而使病人丧失了预定的疗效或药物剂量。这还会增加治疗费用，并且为了取得所需的效果而需要更多的注射量、时间和药剂。
此外，已经知道，针管注射或穿透到组织中可能会损伤或破坏组织细胞，结果，就增加了病人术后在局部位置和周围区域造成损伤、疼痛和不适的风险。这尤其是由于在注射期间难以精确地控制针的穿透作用所造成的。注射或穿透量越大，可能发生的细胞破坏和组织损伤就越大。基于针管的注射的另一缺点在于，尤其在需要多次注射的情况下，就无法仔细地跟踪每次注射点的位置以防止将药物意外地输送到未患病的组织，或者将药物重复输送到同一注射孔中。
其它已知的药物输送装置和方法不涉及基于针管的药物输送。相反，诸如留置于体内的导管等装置用于以稳定的、受控释放的方式来释放治疗试剂。这些类型的装置存在更大的内吸收地释放试剂的风险。另外，利用这些类型的装置，更难以评估目标区域施用的实际剂量。因而，这些类型的装置具有不太有效、可能不够安全和确实比一般已知的针管注射装置和技术更昂贵的缺点。
一般采用点位或局部药物输送的另一种情况是治疗外围血管疾病(例如深静脉血栓和栓基)。这样的一种治疗是静脉细胞溶解酶治疗，即溶解掉外围脉管系统(例如股骨和髂骨的动脉和静脉)中的血块(血栓)。细胞溶解酶治疗包括内吸收地注入血栓溶解剂，例如尿激酶、链激酶、人组织型纤溶酶原激活物重组体和tPA。其它近年来发展的疗法包括，通过使用留置于体内的注入导管而将血栓溶解剂直接输送到血栓位置。为了有效地促进血栓细胞溶解，通常在许多个小时、甚至多达一天或多天的时间内注入血栓溶解剂，从而增加了必要的住院时间和治疗过程的总费用。
一种普遍用于在局部药物输送中取消针管的方法是使用传统的无针射流注射器。无针射流注射技术是将近40年前引入的，用于大量的免疫工作。今天，超过十五家公司研制并制造了用于皮内和透皮(皮下和肌肉)式药物输送的射流注射器。虽然这些现代的设计在尺寸、价格和方便性方面提供了超越其前身的巨大改进，但是，基本功能仍没有变化。基本说来，压缩气体在适度的高速下通过单个孔而用于驱动药物(液体或粉末)，从而通过刺穿皮肤而容许药物沉积在皮肤中或皮下。在WO 00/35520和美国专利6,406,455 B1(Willis等人转让给BioValve Technologies，Inc公司)中，公开了已知的无针射流注射器的一个示例。
此外，无针射流注射长期被推销成一种无痛治疗过程，但是对射流注射装置同传统针管及注射器相比较的临床研究已经显示，疼痛纪录与25号针管相当。这很大部分是由于注射流的尺寸、也即喷孔尺寸的原因。现有装置全部使用大约0.006”至0.008”直径的喷孔。这些传统的无针射流注射器已知只包含单个注射室，并通过单个塑性喷嘴而注入全部药物含量，该塑性喷嘴具有0.006”-0.008”或150-200微米(0.15mm-0.2mm)的典型孔径。这些注射器通常输送在0.100cc(100微升)至0.500cc(500微升)范围内、甚至多达1cc(1,000微升)体积的药物。目前的射流注射技术存在几个明显的限制。首先，与这些传统的无针射流注射器的相关注射时间通常是几分钟时长，如果病人移动(例如因为怕痛而畏缩)，或者如果注射器在注射期间震动而脱离注射位置，那么这将使病人置于撕开裂口的风险下。其次，所感觉的疼痛与传统的针管和注射器相当。这或许是为什么射流注射没有被更广泛接受的最主要的一个原因。再次，射流注射器倾向于输送所谓的“湿注射剂”，这种情况下，药物穿过注射位置而发生向回泄漏，所引起的结果与所输送剂量的精确度相关。
前两项疼痛和湿注射是喷孔尺寸(在目前的射流注射器中大约为0.006”)所引起的结果。从为使用户舒适和最大程度地减小或排除注入药物的任何“漏泄”来优化尺寸的任何努力而言，这种尺寸更多地是由于用于大量商业制造的塑料注射模的实际限制而造成的。这种针对制造性的非最佳性能的权衡导致了边缘产品，其不具备其应具有的市场接受度。
在美国专利No.6,716,190 B1(Glines等人)中介绍了一种特殊类型的传统针射流装置，其公开了一种用于将治疗和诊断试剂输送并注射到人体目标位置的装置和方法。这种装置和方法使用一种包括喷嘴组件的复杂系统，其具有安瓿体和在安瓿体的远端面中铣磨或机加工出的沟槽。这些沟槽用作集管，并设置成与储器孔正交。储器孔将包含在安瓿体中的内容物射出或排出到正交地设置的沟槽中，其将内容物引导至与该沟槽正交地设置的多个分散孔中。分散孔与沟槽正交，并定位在一般平直的面向目标的远端表面上。这种特殊的装置不仅复杂，而且其针对安瓿中的内容物而要求大约为1800至5000psi的高输送压力，在某些应用中，该压力范围大约为1800至2300psi。另外，分散孔具有大约0.1mm至大约0.3mm(100至300微米)的直径。即使这种装置并不使用针管，但是，使用这种装置和设备的所涉及的负面效果在于，它可能对输送点的组织造成过大的损伤，并且由于需要高的输送压力以及较大尺寸的分散孔，而会对最终用户或病人造成有害且不必要的疼痛和/或不适。因此，Glines等人的装置和方法并不适合于尤其在人体的敏感区内进行药物的微射流输送，例如在眼、鼻腔通道和口腔或人体的其它敏感区，特别是那些容易受到损伤、疼痛和不适的区域。
因此，人体中存在许多极其难以利用局部药物输送来进行治疗的敏感区和疾病病况。例如，存在需多难以治疗的眼病，并且对于病人来说，将药物输送到疾病部位即眼睛上通常是比较疼痛的或心理上不舒服的。这些极其难以治疗的疾病的有关例子包括与年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病、视网膜病、脉络膜血管再生(CNV)、黄斑水肿、葡萄膜炎等等。
对于这些类型的疾病，药物的内吸收施药通常造成在眼睛处低于治疗剂量的药物浓度，并且可能具有显著的副作用。因此，目前用于眼病的治疗通常涉及通过传统的针管和注射器而将药物直接注射到眼中，这对于病人来说是一种疼痛且不合适的输送方法。此外，长期的治疗需要反复的注射，这会导致眼中产生斑点和形成瘢疤、视网膜脱离和眼内炎。由于会出现这些并发症，因此，目前正在研究其它将药物输送到眼睛中的方法。药物输送的研究领域包括电离子透入疗法、免药物眼台植入疗法、光动力学疗法、“粘性的”滴眼液等等。并且已经确定，这些方法各自有其自身的限制。
例如，电离子透入疗法具有所输送的药物分子的尺寸的实际限制。例如，不能够期望它用来输送分子量超过20,000道尔顿的分子。然而，许多新的化合物、尤其某些有前景的蛋白质都恰好超过了这个尺寸，其范围大至150,000道尔顿。
另外，眼内植入体疗法需要用于植入和移植过程的外科治疗过程，其是相当昂贵且疼痛的，并且可能导致使眼睛形成瘢疤。植入体还具有对实际尺寸和可装载或放置在植入体上的药物量的进一步限制。
目前已知的光动力学疗法是一种未经证实的技术，其长期影响还不知晓，并且可能会对视网膜有害。作为备选，滴眼液长期被认为是将药物输送到眼睛中的最便利(并因此被认为更易于接受的)方法。然而，滴眼液会非常快速地冲洗出眼睛，并且只能提供很少量的含药输送。
结果，已经研制出了防止“冲洗”效应的“粘性”滴眼液，其是可提供粘膜粘性的滴眼液。但是，眼表面的细胞代谢的快速性被认为限制了这种输送方式的效果。此外，滴眼液输送机制是在巩膜上的被动扩散。而且，被动扩散不能输送分子量大于大约500道尔顿的药物。另外，输送是内吸收的，而不是定位输送到眼睛本身。
因此，目前还没有真正可接受的将活性治疗剂、尤其是新型大分子药物输送到眼睛以及其它人体敏感区的方法，这在治疗各种眼病以及与这些其它人体敏感区相关的疾病方面显示出很有前景。
迄今为止，目前还没有已知的装置或方法，其能够提供真正的与所涉及药物分子大小无关的药物无针输送，并能在对组织造成最小损伤的条件下提供真正的药物无针输送，并且适于将药物输送到人体敏感区诸如眼、鼻腔通道或口腔中。
迄今为止，还没有已知的能提供真正的无针药物输送的装置，该装置是在设计和结构方面简单且有效、成本低廉且易于制造的微射流输送装置。
发明内容
本发明涉及一种在对组织造成最小损伤的条件下用于药物无针输送的新颖且有效的装置和方法，其适合于对人体敏感部位输送药物，例如眼、鼻腔通道、口腔和人体的其它部位。
因此，本发明涉及一种用于输送药物的装置，其包括：
外壳；
至少一个位于外壳部分的喷嘴；
外壳中的药物源；
能源，其用于提供大约800至大约2,000psi的驱动压力，以便驱动药物通过至少一个喷嘴并离开外壳。
另外，当启动能源时，可在大约10毫秒至大约200毫秒的时间范围内驱动药物通过至少一个喷嘴。此外，该至少一个注射喷嘴具有在大约10μm至大约50μm之间的直径。
此外，本发明还涉及一种用于输送药物的装置，其包括：
输送管，该输送管具有位于其中的压力室；
至少一个位于输送管远端并与压力室流体相通的喷嘴；
与所述至少一个喷嘴相邻的药物源；
位于输送管近端的手柄；和
位于手柄中的能源，其用于提供大约800至大约2,000psi的驱动压力，以便驱动药物通过至少一个喷嘴并离开输送管。
另外，本发明还涉及一种用于制造射流注射药物输送装置的方法，其中，这种药物输送装置具有至少一个药物储器和至少一个注射喷嘴，其中，该方法包括这些步骤：
确定所需输送的药物；
确定所需输送的药物的体积；
确定至少一个药物储器的储器直径；
确定至少一个注射喷嘴的喷嘴直径；
确定用于输送药物的组织模型；
确定用于输送药物的组织模型中的穿透深度；和
在可变压力下将药物注射到组织模型中，直到实现所需的穿透深度。
此外，该方法还包括，确定药物输送装置实现所需穿透深度所用的最佳压力范围。用于根据本发明装置的最佳压力范围为大约800至大约2,000psi，并且用于本发明装置的至少一个喷嘴的尖端处的最佳压力范围为大约4,000至大约25,000psi。
本发明还涉及一种用于将药物输送到组织中的方法，该方法包括这些步骤：
提供一种药物输送装置，其具有至少一个喷嘴和容纳在该装置一部分中的药物；
确定用于将药物输送到组织中或组织上的位置；
将该装置的一部分放置在该位置上或靠近该位置；和
在以大约800至大约2,000psi的驱动压力进行微射流推进的作用下，通过该装置的至少一个喷嘴将药物输送到该位置处的组织中。
该方法还包括，利用至少一个喷嘴的尖端处高达大约4,000至25,000psi的压力，将药物输送到该位置处的组织中。
附图说明
以下将结合所附权利要求中的特殊性来阐述本发明的新颖特征。然而，就组织与操作方法而言，通过参考以下结合附图的详细描述，可以理解本发明本身以及其其它目的和优势，其中：
图1是根据本发明的微射流药物输送装置的一个实施例的透视图；
图2是根据本发明的图1装置的分解图；
图3是根据本发明的点火前状态下的图1装置的截面图；
图4是根据本发明的点火后状态下的图1装置的截面图；
图5是根据本发明的微射流药物输送装置的另一实施例的近端透视图，其尤其可用于例如眼用途的应用；
图6是根据本发明的图5装置的远端透视图；
图7A是根据本发明的图5装置的截面图；
图7B是根据本发明的图7A装置的一个备选实施例的截面图，其具有LED聚焦光；
图8是根据本发明的微射流药物输送装置的另一实施例的局部截面图，其尤其可用于例如鼻腔用途的应用；
图9是根据本发明的图8装置远端的局部放大侧视图；
图10是根据本发明的用于鼻腔用途的图8装置的图示；和
图11是显示了根据本发明的微射流药物输送装置的穿透深度相对于压力的研究的曲线图，该输送装置具有50μm的喷嘴直径和100μl的药物输送体积。
具体实施方式
本发明涉及一种新颖的药物输送装置、其制造方法和其使用方法。如最好在图1-10中所示，本发明是无针(少针)的微射流药物输送装置20，20a和20b，其制造方法和其使用方法这些都将在下面进行更详细的描述。根据本发明的药物输送装置20，20a和20b是一种无针射流注射装置，其通过高速注射非常细微的药物制剂流而将药物如液体药物制剂输送到病人身上。药物输送装置20，20a和20b提供了比传统的针管和注射器装置以及已知的无针注射装置更少疼痛的施药方法。根据本发明的药物输送装置20，20a和20b可应用于多种医疗应用，包括皮肤表层的、真皮的、眼内的、鼻内的、口腔的和一般转化粘液质的药物输送。
用语“药物输送装置”、“输送装置”、“无针药物输送装置”、“无针微射流药物输送装置”、“微射流药物输送装置”、“少针药物输送装置”、“少针微射流药物输送装置”、“无针射流注射装置”、“少针射流注射装置”、“射流注射装置”、“微射流装置”和“微射流”、包括这些用语任何部分的各种组合都具有相同的涵义，并可在本文中互换使用。
用语“活化剂制剂”和“药物制剂”和“制剂”指的是可选地与可接受药物的载体和另外的无活性成分相结合的药物或活化剂。制剂可以是固体、液体或半固体或半液体，或其组合形式。
用语“药物”、“试剂”、“活化剂”和“药物成分”在本文中可互换地使用，并指的是试剂、药物、化合物、物质成分或其混合物，包括其配方制剂，其提供了某些治疗效果，通常是有利的效果。这包括杀虫剂、除草剂、杀菌剂、抗微生物剂、除藻剂、杀鼠剂，杀真菌药物、杀菌素、抗氧化剂、植物生长促进剂、植物生长抑制剂、防腐剂、抗防腐剂、消毒剂、灭菌试剂、催化剂、化学反应剂、发酵试剂、食物、食物增补剂、营养剂、化妆品、药物、维生素、止繁殖剂、生育抑制剂、生育促进剂、微生物衰减剂以及有利于使用环境的其它试剂。如此处所用的这些用语还包括任何可在动物身上产生局部或全身效应或效果的生理学或药理学活性物质，这些动物包括温血哺乳类、人类和灵长类；鸟类；家庭或农场动物例如猫、狗、羊、山羊、牛、马和猪；实验室动物例如老鼠、鼠和豚鼠；鱼；爬虫类；动物园和野生动物等等。可进行输送的活性药物包括无机化合物和有机化合物，包括但不限于作用在末梢神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨格肌、心血管系统、平滑肌、血循环系统、骨结合部位、神经接合部位、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、内分泌系统、消化道和排泄系统，组胺系统和中枢神经系统上的药物。合适的试剂可选自例如蛋白质、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖类、糖蛋白、脂蛋白、多肽、类固醇、安眠药物和镇静剂、精神兴奋剂、安定药物、抗痉挛药物、肌弛缓药物、抗帕金森氏病治疗药、止痛药物、消炎药、局部麻醉剂、肌肉收缩剂、抗微生物剂、抗疟药、包括避孕药物的荷尔蒙试剂、拟交感神经药物、能够诱发生理效应的多肽和蛋白质、利尿剂、脂类调节剂、雄激素试剂、抗蠕虫药物、肿瘤药物、抗瘤药物、降血糖药物、营养剂和增补剂、生长增补剂、脂肪、眼药、抗肠炎试剂、电解液和诊断试剂。
可用于本发明中的药物或试剂的示例包括乙二磺酸甲哌氯丙嗪、硫酸亚铁、氨基乙酸、晶体木聚糖氢氯化物、普鲁卡因胺氢氯化物、硫酸苯丙胺、甲基苯丙胺氢氯化物、甲基苯异丙基苄胺氢氯化物、甲乙基高半胱氨酸、吩美嗪盐酸盐、氯化氨甲酰甲胆碱、醋甲胆碱、匹鲁卡品氢氯化物，硫酸阿托品，东莨菪碱溴化物、碘异丙米特、氯化环己基羟苯丙基三乙胺、苯乙基二胍氢氯化物、盐酸哌醛甲酯、茶碱维生素B、头孢菌素氢氯化物、二苯哌啶丁醇、盐酸敏克静、甲哌氯丙嗪马来酸盐、苯氧苯扎明、硫乙哌丙嗪马来酸盐、茴茚二酮、敌鼠钠盐、硝酸赤藓醇、地高辛、异氟磷、乙酰唑胺、甲醋唑胺、下氟噻嗪、氯磺丙脲、甲磺氮卓脲、氯地孕酮、氯苯丁醇、别嘌呤醇、阿斯匹林铝、氨甲蝶呤、乙酰磺胺异恶唑、氢化可的松、氢化可的松醋酸盐、醋酸可的松、地塞米松和其衍生物例如倍他米松、氟羟脱氢皮甾醇、甲基睾丸素、17-β-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇3-甲基醚、氢化泼尼松、17-β-羟孕酮醋酸盐、19-ρ-黄体酮、甲基炔诺酮、炔诺酮、炔诺酮、norethiederone、黄体酮、诺孕酮、炔异诺酮、消炎痛、甲氧萘丙酸、非诺洛芬、苏灵大、吲哚洛芬、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、心得安、噻吗心安、氨酰心安、烯丙心安、甲氰咪胺、长压宁、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羟苯丙氨酸、茶碱、葡萄糖酸钙、酮丙酸、布洛芬、头孢菌素、红霉素、氟哌啶醇、氯苯酰二甲基吡咯乙酸、乳酸亚铁、长春蔓胺、苯氧苯扎明、硫氮草酮、米力农、开博通、头孢羟唑钠甲酸酯、醛苯子、双氢克尿塞、雷尼替丁、氟联苯丙酸、联苯丁酮酸、氟洛芬、甲苯酰吡酸、烯氯苯乙酸、甲芬那酸、氟芬那酸、difuninal、印楝素酸、尼群地平、乳链菌肽、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻烷丙胺、加洛帕米、阿姆罗赫、米氟嗪、赖诺普利、依那普利、巯甲丙脯氨酸、雷米普利、依那普利拉、法莫替丁、对氨基苯、硫酸铝、丙炔替丁、tetratolol、米诺地尔、甲氨二氮卓、苯甲二氮卓、amitriptylin和丙咪嗪。其它示例为蛋白质和肽，其包括但不局限于胰岛素、秋水仙碱、胰高血糖素、促甲状腺激素、甲状旁腺和垂体激素、降钙素、肾素、促乳激素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、促卵泡激素、绒毛膜促性腺激素、促性腺激素释放激素、牛生长激素、猪生长激素、催产素、后叶加压素、促乳泌素、生长激素抑制素、赖氨酸加压素、肠促胰酶素、促黄体激素、LHRH、干扰素类、白细胞间介素、生长激素例如人生长激素、牛生长激素和猪生长激素、生殖抑制素例如前列腺素类、促生殖激素、生长刺激素、人胰岛素释放激素、抗增生/抗有丝分裂试剂，其包括天然产物例如长春花属生物碱(即长春花碱、长春新碱、和长春瑞滨)、紫杉醇、epidipodophyllotoxin(即足叶乙甙、替尼泊甙)、抗生素(放线菌素(放线菌素D)红比霉素、阿霉素和黄胆素)、对氨茴环霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素、酶类(左旋天门冬酰胺酶，其通过内吸收使左旋天门冬素新陈代谢，并夺去不具备合成其自身天门冬素能力的细胞)；抗血小板剂例如G(GP)IIbIIIa抑制剂和外连素受体拮抗剂；抗增生/抗有丝分裂烷化剂例如氮芥(二氯甲二乙胺、环磷酰胺等、苯丙氨酸、苯丁酸氦芥)、乙撑亚胺和甲基水银(六甲蜜胺和硫替派)、烷基磺酸盐白消安、nirtosoureas(卡氮芥(BCNU)和类似物、链脲霉素)、氮烯咪胺(DTIC)；抗增生/抗有丝分裂抗代谢物例如叶酸类似物(氨甲蝶呤)、嘧啶类似物(阿糖胞苷、5-氟去氧尿苷、和阿拉伯胞嘧啶糖苷)、嘌呤类似物和相关的抑制剂(乐疾宁、硫鸟嘌呤、戊糖苷和2-氯脱氧腺苷{克拉屈滨})；铂配位络合物(顺氯氨铂、卡波铂)、甲基下肼、羟基脲、邻氯苯对氯苯二氯乙烷、氨基导眠能；激素(即雌性激素)；抗凝血剂(肝磷脂、合成肝磷脂盐和其它凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如组织血纤维蛋白酶原激活蛋白、链激酶和尿激酶)、阿斯匹林、潘生丁、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌激素(breveldin)；抗炎药：例如肾上腺皮质类固醇类(皮质酮、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼龙、6α-甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松、和甲氟烯索)、非类固醇试剂(水杨酸盐衍生物即阿斯匹林；帕拉胶-氨基苯酚衍生物即醋胺酚；吲哚和茚醋酸(消炎痛、舒林酸和etodalac)、杂芳基乙酸(托美汀、双氯芬酸、和酮洛来克)、芳基丙酸(布洛芬和衍生物)、邻氨基苯酸(甲灭酸和甲氯灭酸)、烯醇酸(吡罗昔康、替诺昔康、苯基丁氮酮和羟基保泰松)、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、金硫葡萄糖、硫代苹果酸金钠)；免疫抑制剂：(环孢霉素、血流谱(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸酯)；血管能抑素：血管内皮生成因子(VEGF)，成纤细胞生长因子(FGF)、血小板源生长因子(PDGF)，促血红细胞生长素；血管紧张素受体阻断剂；一精氨酸；抗敏低聚核苷酸及其化合物；细胞周期抑制剂，mTOR抑制剂，生长因子信号转导激酶抑制剂、化学化合物、生物分子、核酸例如DNA和RNA、氨酸、肽、蛋白质或其化合物。
应该懂得，可以将一种以上的药物或试剂组合或混合在一起，并结合在本发明中或由本发明使用，而且用语“药物”、“试剂”或“药物”或“药物成分”的使用绝不排除使用两种或更多种这样的药物、试剂、活化剂和/或药物成分。
在图1-4中，显示了根据本发明的药物输送装置20的一个实施例。药物输送装置20是一种无针射流注射装置，其尤其可用于在微射流推进下将以非常细微的流所高速输送的药物注射到各类包括器官在内的身体组织中。作为示例，根据本发明的药物输送装置20对于为病人进行皮肤或经皮肤的药物输送尤其有用，即作为皮肤或经皮肤的药物输送装置，其用于在无针的条件下将药物输送到皮肤的各层或穿过皮肤层而进入病人的血液流和循环系统。然而，根据本发明的药物输送装置20并不限于皮肤或经皮肤的应用，它还可用于其它类型的组织和其它医疗、治疗和诊断应用。
药物输送装置20具有外壳24、位于外壳24近端的帽盖28，以及位于外壳24远端的喷嘴板30。属于射流注射喷嘴(也称为“微喷嘴”)的一个或多个喷嘴34设置在喷嘴板30中。如图1-4中所示，注射喷嘴34以从喷嘴板30外表面向外突出的较小突出体的形式而终止，从而为用户对喷嘴34在用户身体组织的表面上进行正确定位和对准提供了触觉反馈。如最好在图2，3和4中所示，外壳24还包括与一个或多个喷嘴34对准并且流体相通的一个或多个储器38。各储器38沿纵向设置在外壳24中，并用作药物40的药物储器或存储空间。
各储器在形状上设置成可接受推杆48和储器密封件54，该储器密封件54连接在或固定在各推杆48的远端。推杆48和储器密封件54在纵向上与各储器38直接对准，并且推杆48和储器密封件可移动地(可纵向移动地)定位在各药物储器38中。各储器密封件54设计成可防止药物40溢出或漏出药物储器38。因而，储器密封件54与药物储器38的内壁保持可移动且可密封的接触。
推杆48和储器密封件54可滑动地在各储器38中纵向移动。活塞44集成在或固定在各推杆48的近端，并用作对推杆48积累和施加驱动力的驱动平台。活塞44可作为单一装置固定在所有推杆48的近端，以便可以同时地在各储器38中操作和移动各推杆48，或者活塞44可单独地固定在各推杆48的近端，以便选择性地和单独地在储器38中操作和移动各推杆48。
在这个示例中，活塞44具有圆柱形的形状，以便牢固地装配在外壳24的内壁中，并可与其移动地接合，外壳24也是圆柱形的形状。活塞44具有在形状上适合于接受O形密封圈52的环形空间，O形密封圈52的形状也适合于牢固地装配在外壳24的内壁中，并与其和活塞44一起可移动地相接合。密封件52可以是任何类型的密封件，只要它能够防止气体、所排放的内容物或其它物质漏泄或渗透穿过活塞44即可。
如最好在图3中所示(药物输送装置20装载了药物40，并处于其点火前状态)，用于对活塞44释放驱动力的能源定位在外壳24中的活塞44的近端或上端，例如在根据本发明的一个实施例中，装料外壳60定位在外壳24的近端或上端部分。烟火装料64容纳在装料外壳60中。始爆器68定位在用于保持小部分炸药的烟火装料64附近，并将烟火能量或点火能量输送给烟火装料64，从而在激活始爆器68时用于对烟火装料64进行点火。
撞销70定位在帽盖28中，并可移动地与始爆器68相接合或可移动地与始爆器68相接触，从而激活始爆器68并点燃容纳在始爆器68中的炸药。撞销70可移动地连接在激活元件上，例如可移动地受到弹簧72偏压的激活按钮74。因而，在用户或病人的拇指用足够的向下压力按压在激活按钮74上时，该激活按钮可移动地偏压在帽盖28中的撞销70上，从而将撞销70驱动到始爆器70中。
如最好在图4中所示(在微射流推进下注入药物40之后，药物输送装置20处于其点火后的状态)，当压下激活按钮74时，撞销70撞击始爆器68，从而激活始爆器68，这又导致烟火装料64极其快速的燃烧。这种受控的爆炸提供了使活塞44和固定的推杆48在储器48中滑动推进所必需的驱动力，从而导致推杆48通过微射流推进而将药物40排出喷嘴34。
能源例如烟火装料64或压缩气体36(图8和图10)将足够的能量和驱动压力传递至主驱动活塞44和相关的推杆48上，该驱动压力范围为大约800至大约2,000psi。而在微喷嘴34的尖端，各微喷嘴尖端的能量和压力范围则为大约4,000至大约25,000psi，优选各微喷嘴尖端的压力范围为大约8,000至大约12,000psi，各微喷嘴尖端的压力更优选为大约10,000psi。
对于所有本发明的实施例，相同标号用于指示相同或相似的特征和部件。因此，图5，6，7A和7B显示了本发明的另一实施例，其尤其可用于眼睛和视觉应用，例如将药物40输送到病人眼睛100。因而，位于外壳24远端的喷嘴板30具有轮廓形远端31，其是在其中心部分具有开孔的凹环。在这个示例中，轮廓形远端31具有多个注射喷嘴34，其沿周向地设置在由轮廓形远端31所限定的轮廓(凹入区域)中，并离轮廓形远端31的外圆周(外周或外缘)的外表面边缘在近侧间隔开一定的距离。因此，在这个示例中，具有轮廓形远端31的喷嘴板30在形状上适合于接受病人的眼睛100，其中，眼睛100的瞳孔可位于轮廓形远端31的圆周环的中心部分(开孔空间)中。因而，如果需要，可在微射流推进下将药物40输送到眼睛100的瞳孔外侧的区域，例如图5中最佳地所示的玻璃体或巩膜。
图7B显示了药物输送装置20a的一个备选实施例，其中在喷嘴板30的轮廓形远端31的圆周环的中心部分(开孔空间)提供了发光二极管(LED)空穴76。LED80定位在LED空穴76中，用于在开关86的操作控制下使聚焦光(聚焦LED光)88发散，开关86可移动地定位在外壳24的外面部分(在这个示例中靠近外壳24的近端)。开关86用作功率开关，其用于激活LED80以投射聚焦光88，即，开关86用作用于LED80和光88的“接通”、“断开”开关。出于简便起见，未显示出将LED80操作式地连接在开关86上的触头、引线和导线，但本领域中的具有普通技术水准的人员应该很好地理解并认可这一点。
聚焦光88用于吸引病人的注意力，进行对准并使眼睛100的瞳孔聚焦，并用作病人注意力的焦点，从而使病人心理放松(基本上使病人分心)，同时在微射流的推进下将药物40输送到眼睛100中。因而，LED80和聚焦光88可用作降低通常与病人接收药物注射相关的压力水平和焦虑的措施，尤其在诸如眼睛100这种敏感区时。
作为备选，为了取代LED80，发光(包括自发光)的元件或特征或具有发光涂层的元件或特征、例如具有自发光涂层的小点，可用作焦点，并可用于吸引病人的注意力并使眼睛100的瞳孔聚焦，以用作病人注意力的焦点，从而使病人预先心理放松，同时在微射流的推进下接收注射的药物40。作为示例，氚涂层小点是这些合适代用品的其中一种。
图8，9和10显示了本发明的另一实施例，其中药物输送装置20b使用一种细长的圆柱形管作为输送管25，其内具有压力室27。手柄23连接在输送管25上，位于输送管25的近端部分。阀门33连接在输送管25和压力室27的近端，压缩气体(例如压缩的二氧化碳气体)源36包含在储筒36中，并连接在阀门33的另一端，且容纳在手柄23中。储筒36是小型的压缩气瓶，其包含有可达到并输送高达2,000psi压力的压缩气体，例如二氧化碳。阀门33可通过定位在手柄23方便位置上的激活按钮74来调节从储筒23释放到输送管25的压力室27中的压缩气体，激活按钮74例如定位在易于被病人或用户的食指垫够着的位置。
如果需要，可拆式地连接的盖(未显示)可利用手柄23来使用，从而提供对储筒36的直接接触，以便在耗费其内容物之后(在放空时)，用新填充的(满的)储筒36来更换储筒36，从而使药物输送装置20b成为可多次使用的装置或可重复使用的装置。
如图9所示，喷嘴板30和喷嘴34定位在输送管25和压力室27的远端，并设置成为从喷嘴板30的外表面向外延伸出来的突出体，以便为用户90提供对注射喷嘴34在用户身体组织表面上进行正确定位和对准时的触觉反馈，所述组织例如是位于鼻110的鼻孔内的组织(如图10所示)或位于病人口腔内(bucal应用)的组织，例如口部的齿龈或上腭，或者病人耳内的部位等等。因而，药物输送装置20b因其细长和低剖面的设计而适于将药物40输送到通向病人身体的较困难区域。
药物储器38、药物40、储器密封件54、推杆48、活塞44和O形密封圈52以与图1-7B的实施例所述相同或相似的方式或样式来设置和起作用，不同之处在于，这些特征在输送管25和压力室27的远端而定位在输送管25和压力室27中。
压力室27容许从储筒36中释放出压缩气体，并将气体沿着输送管25的整个长度从手柄23引导至活塞44，提供了使活塞44和相连推杆48通过储器48滑动前进所必需的驱动力，从而导致推杆48通过微射流推进而将药物40排出喷嘴34。
药物输送装置20(图1-4)、20a(图5，6，7A和7B)和20b(图8-10)在设计上比较紧凑，例如具有测量长度为大约2.00”且直径为0.600”(分别对于图1-4和图5，6，7A和7B的实施例而言)的外表面尺寸，并且重量非常轻，例如仅重几盎司。从人类工程学角度来说，可能需要增加尺寸或显著地改变几何形状，但是基本的功能仍保持与这些图中所呈现的功能是完全相同的。
作为备选，用于将驱动力释放给活塞44的能源是压缩气体，作为一个示例，例如为二氧化碳，其可释放地封装在储筒36(图8)中。此外，用于将驱动力释放给活塞44的能源可以是任何类型的能源，只要其能够在微射流的推进下根据以下和本说明书后面所述的要求来输送药物即可。例如，能源必须释放出足够的能量，以便在大约800至大约2,000psi的驱动压力下驱动主驱动活塞44和相关的推杆48。在微喷嘴34尖端，各微喷嘴尖端的能量和压力又为大约4,000至大约25,000psi，优选各微喷嘴尖端压力为大约8,000至大约12,000psi，各微喷嘴尖端压力更优选为大约10,000psi。
根据本发明，在微射流的推进下由药物输送装置20(图1-4)、20a(图5，6，7A和7B)和20b(图8-10)所输送的药物40的体积可进行定制、可调节且可变化，以便适应任何类型的药物输送、任何组织类型和任何类型的医疗应用。所输送药物的总体积可根据一定的范围两个调整，该体积范围根据药物输送装置20，20a和20b的结构或设计而为大约10微升(μl)或更少至大约1毫升(ml)或更多。
此外，喷嘴34的直径是可变的，其范围为大约10(μm)至大约50(μm)或更大，可产生药物40的非常细微的注射流，并最大程度地减少注射流所压迫的神经传感器的数量，从而降低对病人的损伤、疼痛和不适。根据本发明的药物输送装置20(图1-4)、20a(图5，6，7A和7B)和20b(图8-10)的新颖性和独特性的一个方面在于，所述药物输送装置使用一个或多个用作注射室的分散的药物储器38，其中，各储器包含药物40，其作为药物40全部剂量的总注射体积的一部分，如图3中最佳地所示(所示药物输送装置20处在输送药物40之前的点火前状态)。并且，各储器38具有极小直径的其自身专用喷嘴34。例如，各喷嘴34的直径为大约10μm至大约50微米μm或大约0.0004”至大约0.002”。因而，根据本发明的药物输送装置20(图1-4)、20a(图5，6，7A和7B)和20b(图8-10)将药物40的总输送体积分到多个分离的储器38中(对于那些根据本发明的具有一个以上注射储器38的实施例而言)，并在比诸如之前所述的传统射流注射器所能实现的注射速度更高的速度下，将包含在储器中的各药物体积输送到病人的组织中，如图4中最佳地所示(所示药物输送装置20处于在微射流推进下输送药物40之后的点火后的状态)。
因此，与根据本发明的药物输送装置20(图1-4)、20a(图5，6，7A和7B)和20b(图8-10)相关的一个优势在于，显著地减少了注入药物40所需的时间，其中，这种注射时间可缩短至40毫秒(msec)。甚至对于要求输送0.5cc(或0.5ml)的注射药物40的需求而言，药物输送装置20(图1-4)、20a(图5，6，7A和7B)和20b(图8-10)所能实现的注射时间为大约10毫秒至大约200毫秒(在一个示例中，对于大约0.5ml的某些类型的药物而言，该时间范围为大约40毫秒至大约100毫秒)。本发明的另一方面在于，由于射流面积随着直径的平方而下降，因此同已知的最细的传统皮下注射针管(超细的胰岛素针管，其具有直径为0.010”的31-号插管)比较而言，利用药物输送装置20(图1-4)、20a(图5，6，7A和7B)和20b(图8-10)注射时所影响的皮肤或组织的面积几乎减小了100倍。
在根据本发明的一个实施例中，药物输送装置20(图1-4)、20a(图5，6，7A和7B)和20b(图8-10)是单次使用的预装填的药物输送装置(设计为一次性使用的可丢弃装置，即单个病人只使用一次)，其不要求医护人员或病人进行提前准备或调整。因而，药物输送装置20(图1-4)、20a(图5，6，7A和7B)和20b(图8-10)在制造和供应时就是可以使用的。
作为备选，药物输送装置20(图1-4)、20a(图5，6，7A和7B)和20b(图8-10)也可以是可重复使用的装置(例如，主外壳24、带激活按钮74的帽盖28和输送管25以及带激活按钮74的手柄23都可以是可重复使用的，并可根据需要进行重新消毒)，其带有一次性使用的可丢弃的内组件，这类内组件可由病人或医护人员在给药前进行预装或重装填，插入到外壳24或手柄23以及输送管25(对于药物输送装置20b)中，并且在使用之后拆去和丢弃掉。在这种情况下，可丢弃的内部组件包括始爆器68、烟火装料64(或压缩气瓶36)、药物储器推杆48、药物储器38、注射喷嘴34。可重复使用的外壳24和输送管25以及手柄23和其它部件例如帽盖28和激活按钮74和74由合适的材料制成，例如能够根据需要而承受重复使用并重新消毒的金属或金属合金。
另外，在本发明的所有实施例中，注射喷嘴34可采用注射喷嘴34的阵列形式(在喷嘴板30和30a上呈现任何所需的图案)，其可设置成超出平面之外或处在不同的轨迹角度，以便例如将药物40的目标会聚流提供到组织中的特定目标点、即组织中用于接受药物40整个注射体积的单个目标点或组织中的多个所需目标点上。
微射流推进的药物输送和制造方法的优化
有两种机制可用于表征和测量根据本发明的药物输送装置20(图1-4)、20a(图5，6，7A和7B)和20b(图8-10)的性能。第一种机制是基于所谓的Hagen-Pouiselle方程的预测模型。根据本发明的性能标准，这个方程用于估算药物输送装置20(图1-4)、20a(图5，6，7A和7B)和20b(图8-10)的主要元件和部件不同设计、其使用方法以及操作药物输送装置所需的驱动力的影响。另外，在微射流推进下输送所需量的药物40所需的实际压力主要是通过体外和体内的实验凭经验来确定。例如，图11是代表这些相关的体外研究之一结果的曲线图，其用于确定根据本发明的微射流药物输送装置(20，20a和20b)的穿透深度相对于压力的关系，该输送装置具有50μm的喷嘴直径和100μl的药物容积。
在研制和制造根据本发明的药物输送装置20，20a和20b时，基于单个药物储器38的直径、注射喷嘴34的直径以及所排出药物40或药物制剂40的所需注射速度或质量流率，需要在压力/容积/长度之间进行权衡。此外，这些部件的设计也蕴含了注射的持续时间、所使用的药物储器38和喷嘴34的数量、主活塞44的尺寸以及甚至用于药物输送装置20，20a和20b的许多关键元件的构造材料所需的物理性质。
这种关系通过Hagen-Pouiselle方程进行建模如下：
            F＝8QμL(R2/r4)
其中：F＝注射作用力
Q＝药物制剂或注射剂的流率
μ＝药物制剂或注射剂的粘度
L＝注射喷嘴的长度
R＝药物储器的半径
r＝注射喷嘴的半径
为了演示这个方程的有效性，我们假设需要将500微升(1/2cc)水性药物制剂40(粘度μ＝1cps的药物溶液40)以5cc/秒的流率Q输送到皮下组织层。此外，假设我们使用50微米(0.002”)，或r＝25微米(0.001”)的注射微射流或喷嘴直径。虽然我们希望最大程度地减小药物储器的长度，但是我们还想最大程度地减小注射作用力。因而，虽然较短的长度较好，但是较小的直径也意味着较小的压力和较长的长度。因而，关于储器长度的方便尺寸应选择成适合于手持式微射流药物输送装置(20，20a和20b)，同时最大程度地减小注射作用力。因此，选择了直径为0.072”或R＝0.036”(0.914mm)的药物储器。喷嘴34的长度L由制造约束条件来确定(对于限定的长度，只能在给定材料上制成非常小的孔)。因此，假定合适的长度L为0.050”(1.27mm)。因而，Hagen-Pouiselle方程可估算出对于任何给定注射喷嘴所需的注射作用力如下：
利用：Q＝5cc/s
μ＝1cps
L＝0.050”＝0.127cm
R＝0.036”＝0.091cm
r＝25μm＝0.0025cm
可计算出F＝8QμL(R2/r4)＝10,218,121达因或大约23磅力。
药物储器38的数量通过用主驱动活塞44可施加的总作用力除以推进每个药物储器推杆48所需的作用力来确定(表达为整数)，在这个示例中，各药物储器推杆48同时用作单个的活塞。通过烟火装料64或压缩气瓶36所实现的实际压力限制在大约2,000psi。结果，假定主活塞44的直径为0.500”，且作用面积为(0.250”)2×π＝0.196平方英寸，那么可获得的最大驱动力为2,000psi×0.196平方英寸，即392磅作用力。由于驱动每个药物储器推杆48需要23磅作用力，并且可利用392磅的作用力，因此，可容纳的药物储器38的最大数目(作为一个整数)是392除以23，即总共十七(17)个储器38。
各药物储器38的长度被计算为各药物储器38的容积要求的结果。出于示例目的，设想使用了五(5)个储器。因而，假定需要通过这五(5)个储器38来输送总共500微升的药物，那么各储器38将输送100微升的药物40。假定储器直径为0.072”(1.83mm)，则各储器的长度将为100微升除以储器面积(π×(0.914mm)2)，即38.1mm长(1.50”)。
另外，注射流率Q已经限定为5cc/s(如上面所述)。因此，总的注射时间由注射完包含在各单个储器38中的药物40体积所需的时间来确定，该体积为100微升或1/10cc。因而，注射时间是0.10cc×流率Q的倒数，即20毫秒。
作为预测模型，Hagen-Pouiselle方程是用于初步分析和预测药物输送装置20，20a和20b的元件的必要设计参数的有效工具，但应该预计到，经验分析结果的确与预测分析有所不同。包括在饱和的聚醚(F127)溶液之上使用2mm厚炸药明胶所进行的体外测试以及包括在无毛豚鼠模型上测试根据本发明的药物输送装置的体内测试都已表明，需要将药物制剂40加压到大约8,000psi以实现微射流推进，即获得将药物制剂40通过喷嘴34输送到组织中达一定穿透深度处所必需的速度，这些组织例如是皮肤，其需要治疗用药，即在这个示例中进行皮下施药。
例如，假定药物储器38具有0.072”的直径，那么各药物储器38的横截面积是(0.036)2×π即0.004平方英寸。因为作用力F等于压力P×面积A，所以驱动推杆48以便在药物制剂40中获得8,000psi压力所需的作用力是8,000×0.004，即三十二(32)磅作用力。这是超过Hagen-Pouiselle所预测的23磅力的最小幅度的增加，但当然处于同一数量级。所增加的幅度大部分可解释为是储器密封件54和O形环52滑动时的摩擦力所造成的。
对于Hagen-Pouiselle方程继续使用示例中的数据，假设总的施药需要500微升的药物制剂40，并且对于该设计使用了五(5)个药物储器38，那么各储器38包含500/5即100微升的药物制剂40。因为各药物储器38需要三十二(32)磅的力，并且总共有五个药物储器，所以就可计算出驱动所有药物储器推杆48需要32×5即160磅的总作用力。因而，主驱动活塞44必须施加160磅的作用力。
假定主驱动活塞44直径为0.500”(注意，这个尺寸可根据应用和物理尺寸的实际人类工程学限制而可以更大或更小)，那么活塞44的面积是(0.250”)2×π即0.196”。因而，能源必须对主驱动活塞44施加F/A(160/0.196)即816psi的压力。这个压力需求完全处于烟火装料64或小型压缩气体源36的性能规格范围内。药物储器38长度和注射持续时间将仍然保持与Hagen-Pouiselle示例中所给出的相同。
主驱动活塞组件44用作图2，3，7A和7B中所示烟火装料64生成压力的积蓄器(或者作为如图8和图10中所示的压缩气体源36)，并将该压力转换成驱动力而分布到单个的推杆48上。推杆48集成在主驱动活塞44上，所以施加在活塞44的总负载按比例地传递到各推杆48上。在需要较大尺寸的主活塞直径的情况下，这会将任何给定的发动机爆燃压力转变成较大的作用力。例如，如果在我们之前的例子中，主活塞直径从0.500”增加至0.600”，那么最大2,000psi发动机爆燃压力所得的作用力将从2,000psi×0.196平方英寸＝392磅力增大至2,000psi×0.283平方英寸＝565磅力。这种有效驱动力的增大就允许使用更多的喷嘴34，导致会减小各喷嘴34中的容积，而这又会减少注射持续时间等等。
最后，喷嘴几何形状由所需的药物流直径、构造材料的拉伸/屈服强度和在成本高效规模经济节约下制造极小孔的实际限制来确定。虽然关于喷嘴几何形状方面，获得重量轻、紧凑的手持式药物输送装置20，20a和20b的一个目标是“越小越好”，但是，构造这种喷嘴34存在实际的限制。
在已知的传统无针药物注射器中，这些已知装置具有相对较大的孔(大约0.006”-0.008”)，这是因为在合适的热塑塑料中存在大量注射模制的实际限制(即，小于这个直径的中心销在高压下是不实用的，并且在大量生产中注射模制需要高的剪切力)。
如针对根据本发明的药物输送装置20，20a和20b所述，药物输送装置20，20a和20b使用10至50微米尺寸的喷嘴34，并且在比上述的已知的传统无针注射器高得多的操作压力下操作。
因此，根据本发明的药物输送装置20，20a和20b就利用了用于药物输送装置20，20a和20b部件的具有高拉伸强度和高爆破强度性能的材料。这类材料包括陶瓷、各种金属和金属合金、高强度热塑性工程塑料(例如PEEKTM、TorlonTM、UltemTM等等)以及其它材料。因而，本发明还涉及使用这种最具成本优势的材料组合，并最大程度地减少了部件的数量，即最大程度地减少了所需零部件的数量。
由于所使用的材料需能够承受位于喷嘴尖端的超过8,000psi的给定注射压力，因此，需要使用分离的喷嘴34，其由金属、金属合金或陶瓷(例如氧化铝或氧化锆)制成，并通过例如焊接或超声波焊接而装配在外壳24(图1-7B)或输送管25(图8)中。所有这些材料都可通过注射模制而成形，但是最后的喷孔将利用激光钻孔、超声钻孔，导线EDM机加工等方法而随后成形。虽然目前并不认为是切合实际的，但是，微注射模制的研究可使全面精加工的一体式喷嘴的模制完全可行，并且比目前包括二次精加工操作的工艺更具成本效率。然而，注射模制出高强度材料并结合利用激光束钻孔以生产出精密的、可重复的注射喷嘴34，这还应满足与本发明相关的工程和成本需求。
在根据本发明的另一示例中，图1-4显示了药物输送装置20的各种视图，其可用于使多个小体积药物40加速到合适的速度，以便例如透过皮肤而作为皮下药物输送过程的一部分输送到组织中。使用这个示例来显示药物输送装置20的功能基于这样的假设，其假定药物输送装置20设计将需要总共三十(30)个注射喷嘴34，各喷嘴34具有40微米的直径，并且所计算出的每个药物储器38的药物容积为3.3μl，或总的药物容积为30×3.3＝100μl。此外，假定用于输送药物40所需的速度为200m/s，那么从Hgen-Poeuille方程中可计算出各喷嘴34所需的作用力，得到用于各喷嘴34为大约10磅的值。假定为三十(30)个喷嘴34，那么所需的总加载力是30×10＝300磅力。假设主活塞44的表面积是1平方英寸，那么就需要300psi的压力来实现所需的性能参数。另外，利用小型的压缩气瓶36(图8和图10)或烟火装料64(图2，3，7A和7B)可实现该性能标准。烟火装料的优点在于，整个分配循环的压力分布是可控的，在不同时间提供可变的压力，以优化药物分配。另外，如同我们容易理解的那样，存在大量合适的能源，其可用于将药物40加速到所需速度的用途，以达到根据本发明的微射流推进的标准，并且这里提供的示例决不意味着对可用于本发明的能源种类有限制作用。
如在图11中的曲线图最佳地所示，对根据本发明的微射流药物输送装置(20，20a和20b)进行了体外研究，以确定用于穿透深度(cm)的最佳范围相对于压力(psi)的最佳范围的关系。喷嘴34的直径是大约50微米的直径，其中药物40的体积为大约100μl。如图11清晰所示，用于微射流药物输送装置(20，20a和20b)的输送压力可易于进行调整，以瞄准任何选定的组织。因而，微射流药物输送装置(20，20a和20b)可以一定的方式进行定制，以保证可基于根据图11所示曲线图的特定输送压力，将任何特定的药物输送到特定组织类型中特定穿透深度处。因此，这种定制方法甚至允许瞄准特殊的组织层进行药物输送。例如，根据图11所示的算法可精确地瞄准粘膜下层组织。
另外，本发明可使用任意数量的药物储器38和喷嘴34(在实用限制内)。如上所述，这可分别为从单个储器38和单个喷嘴34至多达五十(50)或更多个储器38和喷嘴34。
类似于制造用于喷墨印刷的喷嘴，标准半导体工艺可以很容易地制造出喷嘴34。因而，注射喷嘴34可以是大量生产的硅器件，其具有例如在3微米至10微米之间的孔径。注射喷嘴34可制成为硅晶片上的密集阵列形式，而后切割成所需的几何形状。硅晶片图案以及阵列的几何形状可设置成任何所需的设计形式。因此，微喷嘴阵列可制成任何所需的图案，例如圆形、椭圆形或半圆形的图案，并且具有所要求的注射喷嘴34的任何实际密度。通常，每次努力都致力于减小注射喷嘴34的尺寸，以及最大限度地增加可生产出这种硅晶片的注射喷嘴34的数量。
热塑性塑料微模制是一种新兴技术，其也可用于制造根据本发明的药物输送装置20，20a和20b。这种优势将是很明显的。虽然硅晶片是平坦的结构，但是，注射模制的塑料不是。因此，例如可将注射喷嘴34的阵列设置成脱离平面之外，这在形成定位成目标会聚的阵列时将提供巨大的好处。另一显著的优势是成本。同很容易就达到几美元成本的硅器件比较而言，热塑性塑料模制成的微喷嘴阵列只花费若干便士。
可用于构造微喷嘴34的其它方法包括在合适位置微机械加工出孔，其作为具有轮廓形远端31(环形杯状物)的喷嘴板30或喷嘴板30a的一部分，在玻璃、金属、陶瓷、塑料或其它合适材料上机械加工或形成孔，之后装配(如压配合)到轮廓形远端31(环形杯状物)中。与根据本发明的药物输送装置20，20a和20b的其它主要部件一样，微喷嘴34的设计或制造并非试图限于特定的实施例。
因而，总地说来，本发明涉及一种用于制作或制造根据本发明的药物输送装置20，20a和20b的方法。因此，这种方法包括几个关键步骤，例如确定所需输送的药物(可基于任何需要进行目标治疗的疗法或疾病状态)。另外，还要确定所需输送的药物的体积。此外，还要确定用于装置20，20a和20b的特征件的关键参数。这包括诸如预先确定的一个或多个药物储器38的直径和一个或多个注射喷嘴34的直径等参数。此外，还要确定用于待治疗的组织类型或疾病的组织模型。例如，该组织模型是用于该用途而可接受的任何合适的体外或体内模型。因而，该组织模型可基于材料的基础上，例如组织模型可以是合成的、自然的、哺乳动物的组织(包括任何动物或人体组织)、活组织、保存的组织等等。
另外，其它关键步骤还包括，确定用于输送药物的组织模型中的穿透深度。这包括瞄准被认为适合于进行药物40微射流注射的任何所需的或特殊的组织层。并且，通过利用根据本发明的药物输送装置20，20a和20b在可变压力下将药物40注射到组织模型中，从而可在组织模型中对药物40进行试验，直到实现所需的穿透深度或所需的组织层为止。
在使用根据本发明的方法时，为药物输送装置20，20a和20b确定实现所需穿透深度或所需组织层的最佳压力范围。如上所述，已经确定最佳压力范围在主活塞44处为小于或等于2,000psi，并且在注射喷嘴34尖端区域的最佳压力范围已经确定为小于或等于8,000psi。
根据本发明的方法还包括使用预测模型，通过确定所需注射作用力(F)来预测所需的最佳压力范围。根据如下公式来确定注射作用力(F)：F＝8QμL(R2/r4)；其中，Q＝药物流率；μ＝药物粘度；L＝注射喷嘴的长度；R＝药物储器的半径；和r＝注射喷嘴的半径。
使用方法
对于皮下或皮内输送，药物输送装置20(图1-4)处于其点火前状态，并且装载了待输送药物40的总体积，其中，药物输送装置20牢固地放置成贴在任何所需的注射位置上并与之垂直(通常为后臂、胃部或大腿)，将皮肤以传统的方式捏紧。因为注射喷嘴34以从喷嘴板30外表面向外突出的小突出体的形式而终止，因此，就为用户提供了在用户身体组织表面上对注射喷嘴34正确定位并对准在所需注射位置上的瞬时触觉反馈。
如图4中最佳地所示，当按下激活按钮74时，撞销70撞击始爆器68，从而激活始爆器68，其又造成烟火装料64极其快速的燃烧。这种受控的爆炸提供了使活塞44和相连推杆38在储器48中滑动推进所必需的驱动力，从而导致推杆48通过微射流推进而将药物40排出喷嘴34。
虽然上面所述的这个示例涉及皮下或经皮的药物输送，但是还存在用于药物输送装置20a和20b的其它示例，其可用于诸如眼内(药物输送装置20a)、口腔内(药物输送装置20b)、鼻内(药物输送装置20b)、耳内(药物输送装置20b)以及通常更广泛的粘膜内药物输送(药物输送装置20，20a和20b)等应用。还应该注意，“经皮肤”输送旨在包含所有输送的形式，例如：皮内、皮下和肌肉注射的形式。
在根据本发明的另一实施例中，药物输送装置20a(图5，6，7A和7B)尤其适合用于眼睛用途，并可输送用于眼内微注射所需的任何药物40(尤其是用于巩膜内或玻璃体内的注射)。已知可用于这些特殊应用的这类药物通常包括VEGF对抗剂、皮质激素类和抗血管增生药物。可通过根据本发明的药物输送装置20a(图5，6，7A和7B)来治疗的病症包括例如糖尿病、视网膜病、黄斑变性以及其它涉及眼内血管增生的疾病。
在这个实施例中，轮廓形远端或杯状物31放置在眼睛100的表面上或其上方，使杯状物31的开孔中心部分重叠在角膜上。微喷嘴或注射喷嘴34围绕轮廓形远端31的同心环间隔开，并设置成可与巩膜形成接触。在根据本发明的一个实施例中，喷嘴31设置成圆形或椭圆形的图案。然而，本发明可构思出，注射喷嘴34可设置或布置成任何所需的结构或图案。
当按下激活按钮74时，如图5所示，药物40的注射流穿透巩膜而伸入眼睛100内部，并进入水状体或玻璃体或眼睛100部分的任何其它所需的组织层内。在微射流推进下注入的药物40如图所示最好朝向眼睛100的后部来瞄准。如之前所述，目前许多有益的药物都是通过利用传统的针管和注射器直接注射到眼中来进行施药的。如可以理解的那样，这是有些风险的过程，并且需要熟练的眼科医生进行注射给药。对于与这些传统技术相关的病人而言存在很大的风险，包括视网膜脱离、反复注射之后形成瘢疤和甚至失明。另外，注射本身会令病人惊慌，并且需要病人在注射本身的几分钟过程中保持非常安静不动。
在本发明中，将药物40注射到眼睛100中是极其快速的。例如，假定对于具有20微升容积的药物储器38而言，在微射流的推进下注入药物40的流速为100m/s，那么利用根据本发明的药物输送装置20a，整个注射只需要大约10毫秒的时间。假设病人在注射期间想要来回移动他或她的眼睛100，并且假设眼睛运动以大约1cm/s的速度发生，那么眼睛在这个时间周期内只能够移动大约1/10毫米，这是一段不会在使用根据本发明的药物输送装置20a时导致不良后果的距离。因此，对于医生和病人而言，本发明还代表了一种将药物施用至眼睛100的更安全且更舒适的装置。
如本发明所设想的那样，根据本发明的药物输送装置20a(图5，6，7A和7B)提供了比传统技术和工艺更多的许多优势。例如，注射喷嘴34可设计成将注射流“瞄准”眼睛100中的特定区域(例如眼睛100的后部)。另外，药物40的穿透深度可受控制，而不依赖于医护人员的技巧。此外，利用根据本发明的药物输送装置20a(图5，6，7A和7B)，通过最大程度地减小能量和裂口(损伤)，就可以最大程度地减小对眼睛100造成损伤的风险，由于药物进入眼睛100组织时的微射流推进的极其快速(对于药物40的小剂量注射，估计快到大约10毫秒)的性质，而会使眼睛100产生这样的裂口(损伤)。
此外，药物输送装置20a具有调节射流注射能量和注射流几何形状的性能，其可用作一种控制药物输送到眼内的深度的措施。另外，微喷嘴几何形状的设计容许对射流直径、轨迹、凝聚力和焦点进行控制。另外，微喷嘴阵列设计的灵活性容许对任何给定药物、疾病或眼病位置的药物输送流截面形式进行优化。此外，药物输送装置20a提供了将药物40施用至眼睛100中的极其快速的措施，使得眼睛的运动不会带来危险因素。
另外，目前在临床前和/或临床研究中的许多药物40都是药力很强的药物，并且只需要对眼睛100进行周期性的小剂量给药。与迄今为止可利用的任何已知装置和技术相比，根据本发明的药物输送装置20a(图5，6，7A和7B)提供了更受控的、可重复的、安全且舒适的将这些药物40输送至眼睛100中的措施。
根据本发明的另一实施例是图10中所示的鼻内应用。因此，药物输送装置20b(图8-10)尤其可用于将CNS(中枢神经系统)药物40通过微射流注射而施用到病人90的鼻110的嗅球中。
在这个实施例中，药物输送装置20b(图8-10)用于在微射流的推进下直接将药物40注射到鼻110的粘膜下层空间内，并进入嗅叶的CSF中。出于这个目的，可将20mg或更大剂量的药物40极其快速地(＜50毫秒)注射到粘膜下层空间内，并且可精确地控制注射深度，从而将药物40精确地输送到这个区域，而没有穿透到非所需部位的任何危害。
在根据本发明的另一实施例中，药物输送装置20b也可用于药物40的口腔内输送，其中，可将药物微注射到口腔内任何所需的部位例如粘膜内，用于诸如治疗肿瘤等应用，即，在微射流的推进下将药物40进行目标输送，以治疗例如肿瘤。
在根据本发明的又一实施例中，药物输送装置20b用于药物40的耳内输送，这样可将药物40微注射到耳或耳道的任何所需部分，用于治疗例如各种耳朵疾病和病况或者影响听力的其它疾病。
另外，在根据本发明的其它实施例中，药物输送装置20b还用于难以接触到的人体区域，例如各种人体内管道、通道、腔或难以达到的表面。延长的输送管25便于接触到这些注射位置，以便在微射流的推进下将药物40注射到这些困难区域。
因而，如上所述，根据本发明的药物输送装置20，20a和20b具有许多新颖的特征和优势。为方便起见，将其中一些新颖的特征和优势总结如下：例如极小的喷嘴(0.002”或更小)；多个注射储器和喷嘴，其最大程度地减小了每次注射的体积和注射时间，因此所引起的疼痛更少；可定制的可变压力注射，包括达到深层组织的高压力注射和瞄准较浅层组织的低压力注射；将药物剂量浓缩到受限区域或将其扩展到更大表面区域的能力；分成小容量的高容量注射器，分离的注射器(可在更快输送时间内实现与传统射流注射器相当或更大的注射体积)；多种医疗应用(即皮肤、眼内、鼻内、intrabucal等等)；高效的操作，其包括与那些现有技术装置可实现的总能量需求相当的总能量需求，但利用本发明可使得为病人施药更快速并且在注射过程中的疼痛更少；输送多种药物的能力(即可将不同的药物容纳在不同的药物储器中，这对于目前可用的已知药物输送装置是不可能的事情)；以及在存储期间直到注射时分开赋形剂的能力，这就提高了药物40的长期稳定性。
目前，没有已知或现有技术可提供本发明所能提供的优势，包括安全、便于使用、在剂量和穿透深度上的精度、对病人的舒适性和可接受性。与本发明相关的其它优势包括，它可提供对小分子和大分子而言同样精密的目标输送，从而包括大分子例如大蛋白、细胞或其它生物分子和药物。并且另一优势在于，根据本发明的微射流药物输送装置在输送药物时极其快速，即大约≤10ms的药物输送速度，从而导致几乎无痛的注射。
本发明设想，喷孔尺寸的显著减小将导致病人疼痛减少。另外，本发明可实现射流注射技术的实用新用途，例如转化粘液质输送。
本发明的一个优势是可采用多个喷嘴，其设置成阵列形式，并具有位于各相邻喷嘴之间的空间，从而限定了可平置在皮肤上并因而保证了垂直度的二维平面结构。
另外，本发明提供了真正的与所涉及药物分子尺寸无关的药物无针输送，并能在对组织造成最小损伤的条件下提供真正的药物无针输送，并且适合于将药物输送到人体的敏感区域中，例如眼、鼻腔通道、口腔等。
此外，药物输送装置20，20a和20b在设计和构造方面是简单且有效的，廉价且易于制造。因此，根据本发明的微射流药物输送装置具有合适的设计，其非常适合于单个病人根据需要而使用一次性装置。
由于本说明书包括本发明的优选实施例，因此应该懂得，根据所公开的本发明的原理，在不脱离本发明的范围内，可在这里进行各种变化和改型。
虽然在这里已经显示并描述了本发明的优选实施例，但是本领域中的技术人员应该懂得，这些实施例仅仅是作为示例来提供的。在不脱离本发明的条件下，本领域中的技术人员可想到许多变型、变化和替代物。因此，本发明仅受所附权利要求的精神和范围的限制。

Claims (41)

1.一种用于输送药物的装置，包括：
外壳；
至少一个位于所述外壳部分的喷嘴；
所述外壳中的药物源；
能源，其用于提供800psi至2,000psi的驱动压力，以便驱动药物通过所述至少一个喷嘴而离开所述外壳；并且
其中，当激励所述能源时，药物在10毫秒至40毫秒的时间内，或者对于具有0.5毫升体积的药物而言在40毫秒至100毫秒的时间内，被驱动通过所述至少一个喷嘴。
2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述至少一个喷嘴具有在10μm至50μm之间的直径。
3.根据权利要求2所述的装置，其特征在于，还包括位于所述外壳上的用于激活所述能源的激活元件。
4.根据权利要求3所述的装置，其特征在于，还包括至少一个用于将药物包含在所述外壳中的储器，所述至少一个储器与所述至少一个喷嘴流体相通。
5.根据权利要求4所述的装置，其特征在于，所述至少一个储器包含体积在10μl至1ml范围内的药物。
6.根据权利要求5所述的装置，其特征在于，还包括用于驱动药物通过所述至少一个喷嘴的活塞。
7.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，还包括至少一个推杆，其连接在所述活塞上，并可移动地定位在所述至少一个储器内，用于驱动药物通过所述至少一个喷嘴。
8.根据权利要求7所述的装置，其特征在于，所述药物在4,000至25,000psi的压力下被驱动通过所述至少一个喷嘴的尖端。
9.根据权利要求8所述的装置，其特征在于，还包括所述外壳中的密封件，其定位在所述活塞的部分处。
10.根据权利要求9所述的装置，其特征在于，所述密封件包括O形密封圈。
11.根据权利要求9所述的装置，其特征在于，还包括位于所述至少一个推杆远端的储器密封件。
12.根据权利要求8所述的装置，其特征在于，所述能源包括烟火装料。
13.根据权利要求12所述的装置，其特征在于，还包括用于将所述烟火装料点火的始爆器。
14.根据权利要求13所述的装置，其特征在于，还包括操作式地连接在所述激活元件上以用于触发所述始爆器的撞销。
15.根据权利要求8所述的装置，其特征在于，所述能源包括压缩气体。
16.根据权利要求8所述的装置，其特征在于，所述至少一个喷嘴设置成可将药物输送至目标点。
17.根据权利要求8所述的装置，其特征在于，所述至少一个喷嘴包括设置在所述外壳远端的多个喷嘴。
18.根据权利要求17所述的装置，其特征在于，所述多个喷嘴设置成可将药物输送至目标点。
19.根据权利要求8所述的装置，其特征在于，所述装置是单个病人仅使用一次的装置。
20.根据权利要求8所述的装置，其特征在于，所述装置是可重复使用的装置。
21.根据权利要求8所述的装置，其特征在于，还包括位于所述外壳一端的喷嘴板。
22.根据权利要求21所述的装置，其特征在于，还包括所述喷嘴板上的轮廓形远端。
23.根据权利要求22所述的装置，其特征在于，所述轮廓形远端是圆环。
24.根据权利要求23所述的装置，其特征在于，所述圆环具有位于其中心部分的空穴。
25.根据权利要求24所述的装置，其特征在于，还包括位于所述空穴内的聚焦元件。
26.根据权利要求25所述的装置，其特征在于，所述聚焦元件是LED。
27.根据权利要求25所述的装置，其特征在于，所述聚焦元件是发光元件。
28.根据权利要求27所述的装置，其特征在于，所述发光元件是氚涂层。
29.根据权利要求21所述的装置，其特征在于，还包括所述外壳中的密封件，其定位在所述活塞的部分处。
30.根据权利要求29所述的装置，其特征在于，所述密封件包括O形密封圈。
31.根据权利要求30所述的装置，其特征在于，还包括位于所述至少一个推杆远端的储器密封件。
32.根据权利要求17所述的装置，其特征在于，所述能源包括烟火装料。
33.根据权利要求17所述的装置，其特征在于，所述能源包括压缩气体。
34.根据权利要求21所述的装置，其特征在于，所述至少一个喷嘴设置成可将药物输送至目标点。
35.根据权利要求22所述的装置，其特征在于，所述至少一个喷嘴包括设置在所述轮廓形远端上的多个喷嘴。
36.根据权利要求35所述的装置，其特征在于，所述多个喷嘴设置成可将药物输送至目标点。
37.根据权利要求36所述的装置，其特征在于，所述装置是单个病人仅使用一次的装置。
38.根据权利要求36所述的装置，其特征在于，所述装置是可重复使用的装置。
39.根据权利要求8所述的装置，其特征在于，所述至少一个喷嘴的尖端是从所述外壳的远端延伸出的朝外突出体。
40.根据权利要求8所述的装置，其特征在于，所述药物在8,000psi至12,000psi的压力下被驱动通过所述至少一个喷嘴的尖端。
41.根据权利要求40所述的装置，其特征在于，所述药物在10,000psi的压力下被驱动通过所述至少一个喷嘴的尖端。
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