CN1907277A - 短叶老鹳草素在肿瘤生长和增殖抑制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了短叶老鹳草素(Brevlin)在制备肿瘤生长或增殖的抑制剂中的应用。体内和体外实验证明：短叶老鹳草素具有显著的抑制人类肿瘤细胞生长或增殖作用，同时对正常细胞的毒性较小，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及短叶老鹳草素(Brevilin)的用途，特别涉及短叶老鹳草素在制备肿瘤生长和增殖抑制剂中的应用。
背景技术
鹅不食草(Centipeda minima(L.)A.Br.et Aschers.)系菊科石胡荽属植物，又名石胡荽、鸡肠草。鹅不食草始载于南唐《食性本草》，在我国著名的药典《本草纲目》中亦有记载，“鹅不食草可以通鼻气，利七窍，吐风痰，塞鼻息自落”。鹅不食草生长于海拔300～1900米的阴湿处，主产于我国浙江、湖北、江苏、广东等地。在国外主要分布于印度平原和锡兰岛。
鹅不食草主要成分包括有挥发性油类，甾体类，萜类化合物和黄酮类等主要有效成分。药理研究证明，它有广泛的药理作用，如抗炎，抗原生生物，抗菌抗过敏等作用。
萜类化合物是鹅不食草的主要化学成分之一，很多萜类化合物具有重要的生理活性，比如，山金车内酯C和D具有相似的抗枯草杆菌作用，MIC值为150微克/毫升。鹅不食草挥发油0.05毫升/千克和0.01毫升/千克剂量组对小鼠急性炎症均有明显抑制作用。
有关短叶老鹳草素的公开专利和发表的文献大致可分为二类：
第一类是关于利用植物化学的方法研究短叶老鹳草素分离提取或者在植物中的含量，Bohlmann F，Chen ZL.New guaianolides from Centipeda minima.KeXue TongBao 1984；29(7)：900-3。刘宇 杨艳芳 吴和珍 刘焱文.RP-HPLC法测定鹅不食草中短叶老鹳草素的含量，中药材2005，6(28)：473-474报道鹅不食草中短叶老鹳草素的含量为3毫克/克。
第二类是关于短叶老鹳草素生物活性的研究，在这些报道中短叶老鹳草素具有抗原生虫活性，如疟原虫和阿米巴虫等，Sharma P，Sharma J D.A Review of Plant Species Assessedin vitro for Antiamoebic Activity or both Antiamoebic and Antiplasmodial Properties.Phytother.Res.2001 15，1-17.
目前，在相关检索中并未发现关于短叶老鹳草素用于制备抗癌药物的专利，然而，当前肿瘤化疗治疗领域急需解决的问题是寻找出新的低毒、高效抗癌药物资源。
发明内容
本发明的目的在于针对肿瘤治疗领域急需解决的问题，寻找出新的低毒、高效抗癌药物资源。提供应用短叶老鹳草素(Brevilin)或其与药理学上允许的添加成分相组合而制成的肿瘤生长和增殖抑制剂。
本发明提供的肿瘤生长和增殖抑制剂，应用分子结构如下式的短叶老鹳草素，作为肿瘤生长和增殖抑制剂中的有效成分。
本发明提供的肿瘤生长和增殖抑制剂，为短叶老鹳草素(Brevilin)或其与药理学上允许的添加成分相组合而成的抑制剂。所述抑制剂剂型为经口给药的固型制剂：散剂，丸剂，片剂或胶囊剂，或为非经口给药的外用剂，软膏，贴敷剂，注射剂。
本发明的肿瘤生长和增殖抑制剂中的短叶老鹳草素由鹅不食草提取或向SIGMA(西格玛)公司购买，纯度大于等于99％时，药效更好。
本发明中所说的肿瘤为医学上所属的各类肿瘤，包括良性肿瘤和恶性肿瘤。而所说的恶性肿瘤包括：恶性黑色素瘤，恶性淋巴瘤，消化器官的肿瘤(胃癌，肠癌，肝癌，胆囊癌，胆道癌，胰腺癌)，肺癌，乳癌，睾丸癌，卵巢癌，子宫癌，前列腺癌，上颚癌，舌癌，口腔癌，咽喉癌，甲状腺癌，脑部肿瘤，各类肉瘤，骨肉瘤，白血病，神经系统肿瘤，膀胱肿瘤，皮肤癌，皮肤附属器官癌和皮肤转移癌。
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂，小剂量即产生抑制多种肿瘤细胞生长的作用且具有剂量依赖性，可将它们作为治疗肿瘤的药物，应用于肿瘤的化学治疗中。
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂，在低浓度的情况下具有抑制肿瘤细胞增殖的作用，说明不仅具有杀灭肿瘤细胞的作用而且可以遏制肿瘤细胞的无限增殖能力，因而可以发挥更进一步更大程度治疗肿瘤的效果。
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂，对不同的人类癌细胞和人类正常细胞有不同的细胞毒性，尤其是对癌细胞的IC50要比正常细胞的IC50低很多，而且两者差异显著(p＜0.05)。
本发明的肿瘤生长和增殖的抑制剂，低毒，适合于人和哺乳类动物经口或非经口给药。
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂，在剂型方面无特定的限制，可作为经口给药的散剂，丸剂，片剂，胶囊剂等固型制剂，也可作为非经口给药的外用剂，软膏，贴敷剂，注射剂。
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂，通常能与不影响药理学作用的辅助料配合制成经口或非经口给药的制剂。
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂，可经水溶剂(如蒸馏水)，水溶性制剂(如生理盐水)，脂溶剂(如胡麻油)等溶剂用常规法调制。
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂，通常能与药理学上允许的稀释剂，着色剂，安定剂，界面活性剂，助溶剂，缓冲剂，矫味剂，香料，保存剂或糖衣剂相组合，用于经口或非经口剂型。
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂，在剂型上通常能与药理学上允许的稀释成分和成型成分相组合，用于经口或非经口剂型。
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂经口剂型，是指片剂，丸剂，颗粒剂，散剂或胶囊。非经口剂型是指静脉注射剂，肌肉注射剂，皮下注射剂，浴剂，直肠，肛门或阴道给药。
本发明的显著的优点和技术上的进步：
本发明提供的具有抑制多种人类肿瘤细胞生长和增殖作用的天然化合物，克服了传统上中药服用计量大且疗效不稳定的缺陷，用现代生物技术作为发明的手段，明确了有效成分，运用纯化合物作为抗肿瘤药物，减少了未知成分引起负作用的可能性。该种化合物具有显著的抑制人类肿瘤细胞生长和增殖作用(体内和体外实验)，同时对人类正常细胞的细胞毒性较小，具有良好的应用前景。
附图说明
表1为不同浓度的短叶老鹳草素对A375，A431，95D，MKN45，BEL-7402，LoVo细胞的抑制作用。
表2为不同浓度的短叶老鹳草素对293，L02细胞的细胞毒性作用。
图1为不同药物及浓度抑制C57小鼠体内肿瘤生长的比较。
图2为短叶老鹳草素结构式。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明内容作进一步说明。所举之例并不限制本发明的保护范围：
实施例1
短叶老鹳草素对肿瘤细胞的毒性作用：
短叶老鹳草素为从鹅不食草中分离得到的纯天然产物，纯度大于99％，用DMEM(杜氏改良依格培养基，Dulbecco’s modified Eagle medium，DMEM)培养液稀释成所需浓度。采用噻唑蓝(MTT)快速比色法测定短叶老鹳草素对A375，A431，95D，MKN45，BEL-7402，LoVo，HL60细胞的毒性作用。将对数生长期细胞(106细胞/毫升)，接种于96孔培养板，每孔0.2毫升，分别加入设定浓度的短叶老鹳草素处理，每浓度平行4孔，对照组加等量体积的培养液，置37℃，5％CO2及饱和湿度的培养箱培养1-4天，实验终止前4小时每孔加入5毫克/毫升MTT 10微升，培养结束后每孔加入0.04当量的二甲基亚砜(DMSO)，每孔150微升，振荡10分钟，待MTT还原产物完全溶解，用BioRad 550型酶标仪，以550纳米为实验波长，655纳米为参照波长测定其吸收度，计算肿瘤细胞的抑制率和药物对细胞的抑制率，并以药物的不同浓度和细胞的抑制率作图，确定细胞的半数抑制浓度(IC50)。实验结果如下表1所示。
表1不同浓度的Brevilin对A375，A431，95D，MKN45，BEL-7402，LoVo细胞的抑制作用
| 细胞株 | LoVo | A431 | A375 | BEL-7402 | 95D | MKN45 | HL60 |
| IC50(微摩尔/升)EC50(微摩尔/升)指数 | 32.94.357.5 | 42.92.9714.4 | 66.92.3128.9 | 91.97.7411.8 | 44.72.4518.3 | 19.40.6629.3 | 13.60.5823.44 |
注：A375- 95D- LoVo-
A431-人表皮鳞状癌细胞，HL60-人急性早幼粒白血病细胞，MKN45-人胃癌细胞，BEL-7402-人肝癌细胞，LoVo-结肠癌细胞，95D-人肺巨细胞癌高转移株细胞，A375：人恶性黑色素瘤。
表2不同浓度的Brevilin对293，L02细胞的细胞毒性
| 细胞株 | 293 | L02 |
| IC50(微摩尔/升) | 70.2±1.16 | ＞160 |
注：293-人体正常胚胎肾细胞，L02-肝细胞。
以上实施例说明，短叶老鹳草素对不同种类的肿瘤细胞均具有良好的杀灭作用，而且这种抑制效果还具有剂量依赖性。
实施例2
短叶老鹳草素对正常L02细胞的毒性作用：
短叶老鹳草素为从鹅不食草中分离得到的纯天然产物，纯度大于99％，用DMEM培养液稀释成所需浓度。采用噻唑蓝(MTT)快速比色法测定短叶老鹳草素对L02细胞的毒性作用。将对数生长期细胞(106细胞/毫升)接种于96孔培养板，每孔0.2毫升，分别加入设定浓度的短叶老鹳草素处理，每浓度平行4孔，对照组加等量体积的培养液，置37℃，5％CO2及饱和湿度的培养箱培养1-4天，实验终止前4小时每孔加入5毫克/毫升MTT 10微升，培养结束后每孔加入0.04当量二甲基亚砜(DMSO)，每孔150微升，振荡10分钟待MTT还原产物完全溶解，用BioRad 550型酶标仪，以550纳米为实验波长，655纳米为参照波长测定其吸收度，计算肿瘤细胞的抑制率和药物对细胞的抑制率，并以药物的不同浓度和细胞的抑制率作图，确定细胞的半数抑制浓度(IC50)。实验结果如下表2所示。
以上实施例说明，短叶老鹳草素对人类肿瘤细胞的细胞毒性较大，对正常细胞的细胞毒性较弱，即GA-Me和GA-T对某些人类肿瘤细胞具有一定的靶向抑制作用。
实施例3
短叶老鹳草素抑制C57小鼠体内肿瘤生长活性的比较：
短叶老鹳草素为从鹅不食草中分离得到的纯天然产物，纯度大于99％。雄性，荷瘤C57小鼠两只，剥离小鼠的实体瘤，剪碎并用酸磷缓冲液(pH 7.4)研磨，80目筛网过滤。配成细胞悬浮液备用。雄性C57按体重随机分组，前肢腋下注射肿瘤细胞悬浮液(1×106个/毫升)，在接种同时不同的药物腹腔每日注射，阴性对照为生理盐水(PBS)。以抗癌药物为阳性对照，给药8天，后处死，剥离小鼠的实体瘤称重。与对照比较计算抑制率。药物的不同浓度对肿瘤的抑制率的影响的实验结果如图1所示。
以上实施例说明，短叶老鹳草素在体内也能抑制肿瘤的生长，同时也具有剂量依赖性。
Claims (3)
1、短叶老鹳草素在制备肿瘤生长和增殖抑制剂中的应用，其特征在于，分子结构如下式的短叶老鹳草素，用作制备肿瘤生长和增殖抑制剂中的有效成分。
2、如权利要求1所说的短叶老鹳草素在制备肿瘤生长和增殖抑制剂中的应用，其特征在于，短叶老鹳草素或其与药理学上允许的添加成分相组合制备成肿瘤生长和增殖抑制剂，所述抑制剂剂型为经口给药的固型制剂：散剂，丸剂，片剂或胶囊剂，或为非经口给药的外用剂，软膏，贴敷剂，注射剂。
3、如权利要求1或2所说的短叶老鹳草素在制备肿瘤生长和增殖抑制剂中的应用，其特征在于，所说的短叶老鹳草素的纯度大于等于99％。
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