CN1902157A - 选择性5－羟色胺再摄取抑制剂多晶型物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及盐酸舍曲林晶型II、III、IV和V以及其制备方法。根据本发明，可由舍曲林碱直接制备或由醋酸舍曲林制备盐酸舍曲林的各种多晶型物。

Description

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂多晶型物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种由舍曲林碱或醋酸舍曲林制备盐酸舍曲林的各种多晶型物的方法。该方法稳(rugged)，并适用于盐酸舍曲林各种晶型也就是II、III、IV和V晶型的大批量生产。
背景技术
具有式1的盐酸舍曲林，盐酸(1S-顺)-4-(3，4二氯苯基)-1，2，3，4-四氢化-N-甲基-1-萘胺，已经由美国食品和药品监督管理局批准用于治疗忧郁症、强迫症(obsessive-compulsive disorder)和惊恐障碍(panic disorder)，商标名为Zoloft。
                                式1
在第4,536,518号美国专利(“’518专利”)中描述了通过用氯化氢气体处理游离碱的乙酸乙酯/乙醚溶液制备熔点为243～245℃的盐酸舍曲林。但该专利未公开如此制备的盐酸舍曲林的固态性质。
在第5,734,083号美国专利中描述了一种称为多晶型物“T1”的盐酸舍曲林晶型的制备。
根据第5,248,699号美国专利(“’699专利”)，通过’518专利方法生产的盐酸舍曲林具有一种称为“晶型II”的结晶形式。’699专利公开了盐酸舍曲林的其他四种多晶型物，分别称为晶型I、III、IV和V，并采用单晶x-射线分析、粉末x-射线衍射、红外光谱以及差示扫描量热法对它们进行了特征鉴定。据’699专利报道，晶型II是通过使盐酸舍曲林从包括异丙醇、乙酸乙酯或己烷的有机溶剂中迅速结晶来生产的，并对制备盐酸舍曲林晶型I～V的方法进行了大概的描述。根据该专利，在由异丙醇、己烷、丙酮、甲基异丁基酮、冰醋酸，或优选地，乙酸乙酯组成的酸性溶液中，晶型I、II或IV的优先生成取决于结晶的速度。该专利只描述了通过使盐酸舍曲林从如上述列出的有机溶剂中迅速结晶来制备晶型II和IV的方法。
在第6,452,054号美国专利中描述了盐酸舍曲林的新多晶型物XI、XII、XIII、XIV、XV和XVI，它们的制备方法，应用它们治疗疾病的方法，应用它们制备其他盐酸舍曲林晶型(Form)的方法，以及含有这些新晶型的药物剂型。
在第6,495,721号美国专利中公开了制备盐酸舍曲林晶型II的新方法。盐酸舍曲林晶型II可直接由舍曲林碱或舍曲林扁桃酸盐制备。它也可由盐酸舍曲林制备。
第6,500,987号美国专利涉及盐酸舍曲林晶型II、III、V、VI、VII、VIII、IX和X，以及制备它们的新方法。
在第6,600,073号美国专利中描述了制备盐酸舍曲林晶型III、V、VI、VII、VIII、IX和X的新方法。
第0020183555号美国专利申请涉及一种制备盐酸舍曲林晶型II的方法，其包括以下步骤：将舍曲林碱或舍曲林扁桃酸盐溶解在有机溶剂中形成溶液，向该溶液中加入氯化氢，将该溶液加热到大约室温与大约回流温度之间的温度一段时间，使其能充分诱导盐酸舍曲林晶型II的形成；然后分离出盐酸舍曲林晶型II。
在第20030023117号美国专利申请中描述了盐酸舍曲林新的多晶型物XI、XII、XIII、XIV、XV和XVI、其制备方法、应用它们治疗疾病的方法、应用它们制备其他盐酸舍曲林晶型的方法、以及含有这些新晶型的药物剂型。
第20030055112号美国专利申请描述了盐酸舍曲林晶型II、III、V、VI、VII、VIII、IX和X以及制备它们的新方法。根据本发明，盐酸舍曲林多晶型物II可通过将盐酸舍曲林多晶型物VI混悬于非质子有机溶剂中制备。盐酸舍曲林多晶型物III可通过加热盐酸舍曲林多晶型物V和VI来制备。盐酸舍曲林晶型物V和VI可由盐酸舍曲林或舍曲林碱结晶来制备。盐酸舍曲林晶型VII可通过将氯化舍曲林多晶型物V混悬在水中，随后经过滤来制备。盐酸舍曲林晶型VIII和IX可通过将舍曲林碱混悬在水中、随后酸化并过滤制备。盐酸舍曲林晶型X可通过加热下将盐酸舍曲林混悬在苯甲醇中随后过滤来制备。
在第6,517,866号美国专利中涉及到各种舍曲林盐，如天冬氨酸舍曲林、醋酸舍曲林、乳酸舍曲林，以及它们的缓释剂型。
发明内容
本发明涉及一种制备盐酸舍曲林多晶型物II、III、IV和V的方法。
本发明进一步涉及一种新的、更为经济的制备盐酸舍曲林晶型II、晶型III、晶型IV和晶型V的方法，其包括如下步骤：在合适的溶剂中用氯化氢气体处理醋酸舍曲林——视溶剂和温度而定——以得到晶型II、晶型III、晶型IV或晶型V。
本发明进一步涉及一种制备盐酸舍曲林晶型V的方法，其包括如下步骤：将舍曲林碱溶解在醋酸中并用盐酸处理，以及分离盐酸舍曲林晶型V。
本发明提供新的由醋酸舍曲林制备盐酸舍曲林的方法。由舍曲林碱制备醋酸舍曲林的方法记载于第6,517,866号美国专利。
将舍曲林碱溶解在合适的溶剂中。合适的溶剂包括乙酸乙酯、甲苯、丙酮、1-甲基-丁基醚、己烷、环己烷、以及其混合物。加入冰醋酸来降低舍曲林碱溶液的pH值以析出醋酸舍曲林沉淀。最优选的溶剂是正己烷和甲苯。
具体实施方式
在本发明一个优选的具体实施方案中，将醋酸舍曲林混悬/溶解在合适的溶剂中并加入氯化氢使醋酸舍曲林转化成盐酸舍曲林。
可加入的氯化氢可以为气体形式或为与有机溶剂的液态形式，例如异丙醇和氯化氢的溶液、正丁醇和氯化氢的溶液、丙酮和氯化氢的溶液等。
在本发明的另一个具体实施方案中，为了制备盐酸舍曲林晶型II，在环境温度至范围在30℃到80℃的升高温度下，将醋酸舍曲林混悬/溶解在合适的溶剂如异丙醇、甲苯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或它们的混合物中，加入氯化氢调节反应混合物的pH至1～2。将氯化氢加入到含有醋酸舍曲林的合适的溶剂中是放热的，因此温度从环境温度升高到60℃～65℃。然后不施加外部冷却而使混合物在几小时内逐渐冷却到室温。在该期间产品可被从60℃～65℃冷却到25℃～20℃。将如此获得的产品进行分离，并于真空中在80℃下干燥得到盐酸舍曲林晶型II。冷却时间通常在2～6个小时范围之内，但也可以超出这个范围(例如：在该范围之上)，这取决于该批次的大小。
用于制备盐酸舍曲林晶型II的最优选的溶剂是异丙醇和甲苯的混合物。所述溶剂优选的比率范围是1％～95％的甲苯。更优选的比率范围是2％～8％的甲苯。最优选的比率范围是在异丙醇中含3％～5％的甲苯。
在本发明另一个优选的具体实施方案中，为了制备盐酸舍曲林晶型III，在环境温度至范围在30℃到80℃的升高温度下，将醋酸舍曲林混悬/溶解在合适的溶剂如异丙醇、甲苯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或其混合物中，加入氯化氢调节反应混合物的pH至1～2。将氯化氢加入到含有醋酸舍曲林的合适溶剂中是放热的，从而温度从环境温度升高到60℃～65℃。借助冰浴迅速冷却混合物，在15分钟内将温度降低至15℃～18℃。将如此获得的产品通过过滤分离，在真空中于约80℃下干燥，得到盐酸舍曲林晶型III。为了制备晶型III，可将混合物的温度冷却到15℃～25℃，优选地为15℃～20℃。冷却的时间可以是少于30分钟、少于15分钟、或者在15～30分钟。
用于制备盐酸舍曲林晶型III的最优选的溶剂是异丙醇和甲苯的混合物。所述溶剂优选的比率范围是1％～95％的甲苯。更优选的比率范围是2％～8％的甲苯。最优选的比率范围是在异丙醇中含3％～5％的甲苯。
在本发明另一个优选的具体实施方案中，为了制备盐酸舍曲林晶型IV，在环境温度至范围在30℃到80℃的升高温度下，将醋酸舍曲林混悬/溶解在合适的溶剂如异丙醇、甲苯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或者其混合物中，加入氯化氢调节反应混合物的pH至1～2。将氯化氢加入到含有醋酸舍曲林的合适溶剂中是放热的，从而温度从环境温度升高到60℃～65℃。借助冰浴迅速冷却混合物，在30分钟内将温度降低至15℃～18℃。将如此获得的产品进行分离，在流化床干燥器中于60℃下干燥，得到盐酸舍曲林晶型IV。为了制备晶型IV，可将混合物的温度冷却到15℃～25℃，优选地为15℃～20℃。冷却的时间可以为从30分钟到1小时，或者是小于30分钟。
用于制备盐酸舍曲林晶型IV的最优选的溶剂是异丙醇。优选地，用于制备盐酸舍曲林晶型IV的溶剂不包括甲苯。
在本发明另一个优选的具体实施方案中，为了制备盐酸舍曲林晶型V，将醋酸舍曲林混悬/溶解在水中，并加入盐酸调节反应混合物的pH至1～2。在约25℃下搅拌混合物2小时。分离如此获得的产品，并在真空中于60℃下干燥，得到盐酸舍曲林晶型V。
在本发明另一个优选的具体实施方案中，将舍曲林碱溶解在醋酸中。加入水作为稀释剂，并加入氯化氢水溶液调节反应混合物的pH至1～2。产品沉淀后，在分离产品前进一步用水稀释反应。分离如此获得的产品，并在流化床干燥器中于65℃下干燥，得盐酸舍曲林晶型V。
在本说明书中，术语“环境温度”优选地指20～35℃的温度。
以下实施例用于描述本发明方法，但决不是对本发明范围的限制。
实施例
参比实施例
醋酸舍曲林的制备
在室温搅拌下，将30克的舍曲林碱溶解在200ml甲苯中。将5ml的醋酸加入到澄清的甲苯溶液中，并在25℃下搅拌1小时得到稠的白色沉淀。过滤固体，重新混悬于100ml甲苯中30分钟并过滤。将产品在真空中于60℃下干燥5～6小时得到醋酸舍曲林。
醋酸舍曲林的制备
在室温搅拌下，将71克的舍曲林碱溶解在350ml正己烷中。将14ml醋酸加入到所述澄清的溶液中，在25℃下搅拌10分钟，于60℃回流30分钟后得稠的白色沉淀。过滤所沉淀的固体。将产品在流化床干燥器中于60℃下干燥3～4小时得到醋酸舍曲林。
实施例1
盐酸舍曲林晶型II的制备
将20克醋酸舍曲林混悬在100ml异丙醇和4ml甲苯的混合物中。将混合物加热到50℃得澄清溶液，通入干燥的氯化氢气体调节pH至1～2。反应放热从而温度升高至60℃。将反应物逐渐冷却至室温。将所沉淀的固体过滤并用异丙醇洗涤，于真空中80℃下干燥4～5小时得到盐酸舍曲林晶型II。
实施例2
盐酸舍曲林晶型III的制备
将20克醋酸舍曲林混悬在100ml异丙醇和4ml甲苯的混合物中。将混合物加热到50℃得澄清溶液，通入干燥氯化氢气体调节pH至1～2。反应放热从而温度升高至60℃。在15～20分钟内用冰浴使反应混合物迅速冷却至15℃～20℃。将所沉淀的固体过滤并用异丙醇洗涤，于真空中80℃下干燥4～5小时得到盐酸舍曲林晶型III。
实施例3
盐酸舍曲林晶型IV的制备
在室温下将50克醋酸舍曲林混悬在250ml异丙醇中。将混合物加热到50℃得到澄清溶液，通入干燥的氯化氢气体调节pH至1～2。搅拌下使反应混合物在30分钟内冷却至15～20℃。将所沉淀的固体过滤并用异丙醇洗涤，于流化床干燥器中在60℃下干燥4～5小时，得到盐酸舍曲林晶型IV。
实施例4
盐酸舍曲林晶型V的制备
在室温搅拌下，将10克醋酸舍曲林溶解在100ml水中。过滤溶液得澄清溶液。搅拌下向澄清滤液中滴加5ml浓盐酸以调节pH至1～2。在25℃下搅拌所沉淀固体1小时并过滤。于真空中在60℃下干燥8小时得到盐酸舍曲林晶型V。
实施例5
由舍曲林碱制备盐酸舍曲林晶型V
在室温下将300克舍曲林碱溶解在600ml醋酸中并搅拌得到澄清溶液。在25℃和搅拌下，于20分钟内将3000ml水加入到上述澄清溶液中。将反应混合物冷却至5～10℃，并搅拌1小时。在5～10℃下向上述澄清溶液中加入浓盐酸将pH调节至1～2。将反应混合物搅拌15分钟，在此期间析出盐酸舍曲林沉淀。加入600ml水，并在10～15℃下搅拌反应混合物1小时。过滤固体并于流化床干燥器中在60～70℃下干燥4～5小时，得盐酸舍曲林晶型V。
实施例6
盐酸舍曲林制剂的制备
将盐酸舍曲林(晶型II)和微晶纤维素一同过筛以制成预混合物A。把预混合物A与淀粉和羟基乙酸淀粉钠混合。用由纯化水和淀粉制备淀粉浆将其制粒。然后用微晶纤维素和硬脂酸镁润滑所得颗粒。将经润滑的颗粒压成片剂。然后使用通过分散Opadry绿04F51279和纯化水制备的薄膜包衣材料为所得片剂涂敷薄膜包衣。
组分见下表：
  SR.No. 成分  25mg/片浓度
  颗粒内
  1.   盐酸舍曲林(晶型II)  27.98
  2.   微晶纤维素  29.77
  3.   淀粉  7.50
  4.   羟基乙酸淀粉钠  4.00
  粘合剂
  5.   淀粉  2.50
  6.   纯化水  适量
  润滑剂
  7.   微晶纤维素  7.50
  8.   硬脂酸镁  0.75
  薄膜包衣
  9.   Opadry绿04F51279  2.00
  10.   纯化水  适量
实施例7
盐酸舍曲林制剂的制备
将盐酸舍曲林(晶型II)和微晶纤维素共同过筛制成预混合物A。将预混合物A与淀粉和羟基乙酸淀粉钠混合。用由纯化水和淀粉制备的淀粉浆将其制粒。然后用微晶纤维素和硬脂酸镁润滑所得颗粒。将经润滑的颗粒压成片剂。然后使用通过分散Opadry蓝04F50603和纯化水制备的薄膜包衣材料为所得片剂涂敷薄膜包衣。
组分见下表：
  SR.No.   成分   50mg/片浓度
  颗粒内
  1.   盐酸舍曲林(晶型II)   55.96
  2.   微晶纤维素   59.54
  3.   淀粉   15.00
  4.   羟基乙酸淀粉钠   8.00
  粘合剂
  5.   淀粉   5.00
  6.   纯化水   适量
  润滑剂
  7.   微晶纤维素   15.00
  8.   硬脂酸镁   1.5
  薄膜包衣
  9.   Opadry蓝04F50603   4.00
  10.   纯化水   适量
实施例8
盐酸舍曲林制剂的制备
将盐酸舍曲林(晶型II)和微晶纤维素共同过筛制成预混合物A。将预混合物A与淀粉和羟基乙酸淀粉钠混合。用由纯化水和淀粉制备淀粉浆将其制粒。然后用微晶纤维素和硬脂酸镁润滑所得颗粒。将经润滑的颗粒压成片剂。然后使用通过分散Opadry黄04F52565和纯化水制备的薄膜包衣材料为所得片剂涂敷薄膜包衣。
组分见下表：
  SR.No. 成分   100mg/片浓度
  颗粒
  1.   盐酸舍曲林(晶型II)   111.92
  2.   微晶纤维素   119.08
  3.   淀粉   30.00
  4.   羟基乙酸淀粉钠   16.00
  粘合剂
  5.   淀粉   10.00
  6.   纯化水   适量
  润滑剂
  7.   微晶纤维素   30.00
  8.   硬脂酸镁   3.00
  包膜剂
  9.   Opadry黄04F52565   8.00
  10.   纯化水   适量
应了解可对上面所描述的发明进行修改。

Claims (38)

1.一种制备盐酸舍曲林的方法，其包括：
a.将舍曲林碱或醋酸盐混悬/溶解到合适的溶剂中，
b.在25℃～65℃范围内的升高温度下，用无水或含水形式的氯化氢调节混合物的pH，
c.冷却反应混合物，
d.分离并干燥以得到盐酸舍曲林。
2.如权利要求1的方法，其通过以下步骤制备盐酸舍曲林晶型II：
a.将醋酸舍曲林混悬/溶解在合适的溶剂中，
b.在40℃～65℃范围内的升高温度下，用氯化氢气体调节混合物的pH，
c.冷却反应混合物，
d.分离并干燥盐酸舍曲林得到晶型II。
3.如权利要求2的方法，其中所述冷却步骤是在几个小时内逐渐实施，以将温度从60℃降低到25℃～20℃。
4.如权利要求2或3的方法，其中所述冷却步骤超过2小时。
5.如权利要求1的方法，其通过以下步骤制备盐酸舍曲林晶型III：
a.将醋酸舍曲林混悬/溶解在合适的溶剂中，
b.在40℃～65℃范围内的升高温度下，用氯化氢气体调节混合物的pH，
c.冷却反应混合物，
d.分离并干燥盐酸舍曲林得到晶型III。
6.如权利要求5的方法，其中所述冷却步骤在几分钟内迅速实施，以将温度从60℃降低到15℃～20℃。
7.如权利要求5或6的方法，其中所述冷却步骤小于1小时。
8.如权利要求1的方法，其通过以下步骤制备盐酸舍曲林晶型IV：
a.将醋酸舍曲林混悬/溶解在合适的溶剂中，
b.在40℃～65℃范围内的升高温度下，用氯化氢气体调节混合物的pH，
c.冷却反应混合物，
d.分离并干燥盐酸舍曲林得到晶型IV。
9.如权利要求8的方法，其中醋酸舍曲林混悬/溶解在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、或其混合物中。
10.如权利要求8或9的方法，其中所用的溶剂是异丙醇。
11.如权利要求8、9或10的方法，其中迅速实施所述冷却步骤以将温度从60℃降低到25℃～20℃。
12.如权利要求8、9、10或11的方法，其中所述冷却步骤在30分钟到1小时内实施。
13.如权利要求8至12中任一项的方法，其中所述盐酸舍曲林晶型IV在流化床干燥器中干燥。
14.如权利要求2至7中任一项的方法，其中所述醋酸舍曲林混悬/溶解在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯或其混合物中。
15.如权利要求2至7中任一项的方法，其中所用溶剂是异丙醇和甲苯的混合物。
16.如权利要求15的方法，其中以溶剂总体积的重量计甲苯占2～8％。
17.如权利要求2至16中任一项的方法，其中混合物的pH值被调节为1～2。
18.如权利要求17的方法，其中pH值是在45℃～65℃的温度下调节。
19.如权利要求1的方法，其通过以下步骤制备盐酸舍曲林晶型V：
a.将醋酸舍曲林混悬/溶解在合适的溶剂中，
b.在30℃～25℃范围内的环境温度下用盐酸水溶液调节混合物的pH，
c.分离并干燥盐酸舍曲林得到晶型V。
20.如权利要求19的方法，其中所述醋酸舍曲林混悬/溶解在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或其水混合物中。
21.如权利要求18的方法，其中所用的溶剂是水。
22.如权利要求19、20或21的方法，其中混合物的pH值被调节为1～2。
23.如权利要求22的方法，其中pH值是在25℃～35℃的温度下调节。
24.如权利要求1的方法，其通过以下步骤制备盐酸舍曲林晶型V：
a.将舍曲林碱混悬/溶解在合适的溶剂中，
b.用氯化氢水溶液调节混合物的pH，
c.冷却反应混合物，
d.分离并干燥盐酸舍曲林以得到晶型V。
25.如权利要求24的方法，其中所述舍曲林碱混悬/溶解在醋酸中。
26.如权利要求24或25的方法，其中所用的溶剂是醋酸。
27.如权利要求24、25或26的方法，其中混合物的pH值被调节为1～2。
28.如权利要求24至27中任一项的方法，其中逐渐实施所述冷却步骤以使温度由30℃降到5～0℃。
29.通过如权利要求1至28中任一项的方法制备的盐酸舍曲林。
30.通过如权利要求2至4或14至18中任一项的方法制备的盐酸舍曲林晶型II。
31.通过如权利要求5至7或14至18中任一项的方法制备的盐酸舍曲林晶型III。
32.通过如权利要求8至13、17或18中任一项的方法制备的盐酸舍曲林晶型IV。
33.通过如权利要求19至28中任一项的方法制备的盐酸舍曲林晶型V。
34.一种药物组合物，其包含如权利要求29的盐酸舍曲林以及药物学可接受的载体。
35.一种药物组合物，其包含如权利要求30的盐酸舍曲林晶型II以及药物学可接受的载体。
36.一种药物组合物，其包含如权利要求31的盐酸舍曲林晶型III以及药物学可接受的载体。
37.一种药物组合物，其包含如权利要求32的盐酸舍曲林晶型IV以及药物学可接受的载体。
38.一种药物组合物，其包含如权利要求33的盐酸舍曲林晶型V以及药物学可接受的载体。
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