CN1925844A - 含有依地普仑草酸盐的结晶组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有宽泛粒径分布或包括至少0.01％(w/w)的Z－4－(4－二甲基氨基－1－(4－氟苯基)－丁－1－烯基)－3－羟基甲基－苄腈的依地普仑草酸盐的结晶粒子，所述粒子适于直接压片。另外，本发明公开了含有所述依地普仑草酸盐的结晶粒子的新的药物单位剂型，以及生产所述依地普仑草酸盐的结晶粒子的方法。最后，本发明提供了用于减少在西酞普兰或者依地普仑的溶液中的含羟基的杂质的量的方法。

Description

含有依地普仑草酸盐的结晶组合物
技术领域
本发明涉及化合物依地普仑(escitalopram)(INN-命名)草酸盐的结晶制剂，依地普仑是已知的抗抑郁药西酞普兰(citalopram)的S-对映异构体，即，(S)-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈草酸盐。
背景技术
西酞普兰是公知的抗抑郁药，具有以下结构：
Figure A20058000694000071
其是选择性中枢活性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂，因此具有抗抑郁活性。
西酞普兰首次在DE 2,657,013(对应于US 4,136,193)中公开，该专利公开描述了通过一种方法制备西酞普兰，并简述了可用于制备西酞普兰的其它方法。制备的西酞普兰分别作为草酸盐、氢溴酸盐和盐酸盐以结晶形式被分离。另外，西酞普兰碱以油状物的形式获得(B.P.175℃/0.03mmHg)。该专利公开还简述了含有西酞普兰的盐的片剂的生产。西酞普兰分别以氢溴酸盐和盐酸盐的形式上市。
依地普仑，其药学活性以及结晶依地普仑草酸盐在美国专利4,943,590中公开。简述了制备依地普仑的药学制剂的方法。
西酞普兰作为片剂在若干国家上市，片剂通过压缩经过造粒的西酞普兰氢溴酸盐、乳糖和其它赋形剂制备。
普遍认可使用具有重现性的组合物制备片剂要求所有的干组分具有良好的流动性。在有些情况下，当活性成分具有良好的流动性，则片剂可通过直接压缩各组分制得。然而，在很多情况下，活性物质的粒径较小，活性物质内聚或具有较差的流动性。
此外，具有较小粒径的活性物质与具有较大粘径的赋形剂混合时，通常在压片过程中发生分离或反混合(de-mix)。
小粒径和流动性差的问题通常通过增大活性物质的粒径得以解决，通常通过将单独的活性成分、或将活性成分与填料和/或其它常规片剂组分的组合进行造粒。
一种造粒方法为“湿法”造粒。使用该方法时，混合干燥的固体(活性成分、填料、粘合剂等等)并用水或其它润湿剂(如醇)润湿，从润湿的固体形成团块或颗粒。继续进行湿法造粒过程直到获得所需的均一粒径，并对经过造粒的产品进行干燥。
可以代替“湿法”造粒使用的方法是“熔融”造粒，该方法还被称作为“热塑”造粒法，其中使用低熔点固体作为造粒剂。最初，将干燥的固体混合并加热直到粘合剂熔融。当粘合剂液化并遍布于整个粒子表面时，粒子将彼此附着并形成颗粒。粘合剂在冷却时固化，形成干粒子产品。
湿法造粒和熔融造粒都是能源消耗量大的单元操作，要求复杂和昂贵的设备以及专门技术。
然而，如果活性成分具有适当的流动性，则可以免除造粒步骤，可通过直接压缩制备片剂，这是相对便宜的生产方法。
制备西酞普兰氢溴酸盐所用的方法产生具有约2-20μm极小粒径的产品，正如许多具有较小粒径的其它粒子产品那样，该产品具有非常差的流动性。因此，为了在压片过程中实现西酞普兰氢溴酸盐的适当的定量给料，考虑必需生产具有较大粒径和改善的流动性的西酞普兰氢溴酸盐颗粒。
上市的西酞普兰片剂是由经过造粒的西酞普兰氢溴酸盐和各种赋形剂制备的片剂。
我们发现依地普仑与西酞普兰外消旋物具有明显不同的溶解性和成盐性。例如，目前已知的唯一的药学结晶盐是草酸盐，而西酞普兰外消旋物还形成结晶氢溴酸盐和盐酸盐。结晶依地普仑氢溴酸盐目前在W02004/056791 A1中公开。
依地普仑草酸盐产品，该产品如美国专利4,943,590所述从丙酮结晶制得，与上述的西酞普兰氢溴酸盐产品一样，该产品具有约2-20μm的极小粒径，同样具有较差的流动性。
WO03/000672公开了通过在酸性条件下关环反应从化合物R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4′-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)-苄腈制备外消旋的以及对映纯的西酞普兰的方法。
WO03/011278公开了具有至少40μm粒径的依地普仑草酸盐的结晶粒子。还公开了制备所述结晶粒子的方法和包括所述结晶粒子的药物组合物。
本发明的发明人现在令人惊讶地意识到，如果根据WO03/000672公开的方法制备的依地普仑根据WO03/011278公开的方法作为草酸盐形式沉淀，则获得的粒径显著小于那些从S-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4′-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)-苄腈经由在碱性条件下的不稳定酯的关环反应和在相同沉淀条件下沉淀获得的依地普仑的粒径。
本发明的发明人另外还意识到，依地普仑草酸盐结晶粒径的减少与特定杂质Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈的存在有关，与经由在碱性条件下的不稳定酯的关环反应相比，该杂质是酸性关环反应所特有的。
鉴于直接压片与涉及造粒步骤的方法相比更简单和更便宜的事实，仍需要大的依地普仑或其药学可接受的加成盐的晶体。
实验室研究和全面研究目前已得到了生产依地普仑草酸盐的大结晶粒子(即，粒径可与填料粒径相比的粒子)的新颖和创造性的方法，通过在草酸盐结晶之前减少依地普仑溶液中Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基-甲基-苄腈的量的新颖和创造性的方法进行。所述粒子可用于直接压缩片的生产。也可用所述大颗粒对胶囊以准确剂量进行装囊。
发明目的
本发明的一方面提供具有宽泛粒径分布的依地普仑草酸盐的结晶粒子，所述粒子适用于直接压片中。
本发明的第二方面提供具有至少0.01％(w/w)的Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈的依地普仑草酸盐的大结晶粒子，所述粒子适用于直接压片中。
本发明的第三方面提供含有依地普仑草酸盐结晶粒子的新的药物单位剂型，其中所述粒子具有宽泛的粒径分布并且所述单位剂型可为优选通过直接压片制备的片剂，或为胶囊。
本发明的第四方面提供生产具有宽泛粒径分布的依地普仑草酸盐的大结晶粒子的方法。
本发明的第五方面提供生产依地普仑草酸盐的大结晶粒子的方法，包括在依地普仑溶液中减少含羟基的杂质的量并使得到的依地普仑以草酸盐的形式结晶。
本发明的第六方面提供用于减少西酞普兰或者依地普仑溶液中含羟基的杂质的量的方法。
发明详述
本发明特别地包括以下单独或组合的方面。
依地普仑草酸盐的结晶粒子在中值粒径和在95％分位点处的粒径的比小于0.42，优选小于0.40。这种粒子适用于固体单位剂型中。
依地普仑草酸盐的结晶粒子的中值粒径为至少20μm，E-或Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈的含量为至少0.01％(w/w)，晶体的中值粒径优选为至少40μm，更优选在50-200μm范围内。这种粒子适用于固体单位剂型中。
依地普仑草酸盐的结晶粒子的中值粒径为至少20μm并从溶液中结晶，其中在结晶前E-或Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈的含量相对于依地普仑为至少0.01％(w/w)，晶体的中值粒径优选为至少40μm，更优选在50-200μm范围内。这种粒子适用于固体单位剂型中。
固体单位剂型包括依地普仑草酸盐的结晶粒子，其中所述依地普仑草酸盐的结晶粒子如上所述根据本发明制备。
包括依地普仑草酸盐的结晶粒子的固体单位剂型从如上所述根据本发明的依地普仑草酸盐的结晶粒子制备。
如上所述的依地普仑草酸盐的结晶粒子的生产方法包括以下步骤：
a)用羟基清除剂处理含依地普仑和一种或多种含羟基的杂质的溶液；
b)从所述含羟基的杂质和所述羟基清除剂的反应产物中分离出依地普仑；
c)如果依地普仑未处于其草酸盐形式下，则任选将依地普转化成其草酸盐的形式；
d)如果依地普仑未处在溶剂体系中，则任选将依地普仑转移到适于结晶法的溶剂体系中；和
e)从第一温度到第二温度逐渐冷却在所述适当的溶剂体系中的依地普仑草酸盐的溶液，同时保持受控冷却模式，并在所述冷却期间通过加入依地普仑草酸盐的晶体对所述依地普仑草酸盐的溶液引晶，然后在所述第二温度保持一定时间。
如上所述的依地普仑草酸盐的结晶粒子的生产方法包括以下步骤：从第一温度到第二温度逐渐冷却在适当的溶剂体系中的依地普仑草酸盐的溶液，同时保持受控冷却模式，并在所述冷却期间通过加入依地普仑草酸盐的晶体对所述依地普仑草酸盐的溶液引晶，然后在所述第二温度保持一定时间，其中所述依地普仑的溶液包括相对于结晶批料总重量为至少1ppm，特别是至少10ppm，更特别是至少0.01重量％的E-或Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基-甲基-苄腈。
减少西酞普兰或依地普仑中的含羟基的杂质的量的方法包括以下步骤：
a)用羟基清除剂处理含西酞普兰或依地普仑与一种或多种所述杂质的溶液；
b)从所述含羟基的杂质和所述羟基清除剂的反应产物中分离出所述西酞普兰或者依地普仑。
将依地普仑、填料和其它药学可接受的赋形剂直接压缩成片具有较大的优点，避免了造粒和干燥步骤。此外，由于免除了造粒步骤，不再需要加入粘合剂。
本文使用的“依地普仑草酸盐”是指包括依地普仑、草酸和任选的水的任意加成盐。这种盐的例子是依地普仑的草酸氢盐，即，包括每分子草酸为一分子依地普仑的盐，以及依地普仑的草酸盐，即，每分子草酸为二分子依地普仑的盐。
本文使用的“结晶粒子”是指单个结晶、集合体和团粒的任何组合。
本文使用的“直接压片”是指通过压缩活性成分和赋形剂的单一混合物制备的固体单位剂型，活性成分不需经历目的在于将它们包埋在较大粒子中并改善其流动性的中间造粒步骤。
本文使用的“粘合剂”是指可用于湿法或干法造粒并在造粒产品中充当粘合剂的试剂。
本文使用的“粒径分布”是指通过在Sympatec Helos设备中在1bar的分散压力下通过激光衍射测量的当量球径的累积体积尺寸分布。“中值粒径”、“MPS”和“X50”每个相应地是指所述粒径分布的中位数或者50％分位点处的值。“X10”和“X95”分别相应地是指10％和95％的分位点处的值。“X10/X50”和“X50/X95”分别是指X10与X50、X50与X95的比。
粒径分布可为单峰型，即，密度体积尺寸分布仅仅含有一个峰；双峰型，即，密度体积尺寸分布含有两个峰；或多峰型，即，密度体积尺寸分布含有超过两个的峰。如果结晶粒子是单一的晶体和集合体或者团粒的混合物，则粒径分布可特别地为双峰型或者多峰型。
本文使用的“回流温度”是指溶剂或者溶剂体系在大气压力下回流或沸腾的温度。
本文使用的“冷却模式”是指结晶体批料的温度-时间函数
本文使用的“冷却速率”是指每时间单位的温度降低。
本文使用的“羟基清除剂”是指可与羟基反应并将羟基转变成另一取代基的分子或者反应物。羟基清除剂优选被选择为使得由羟基转变成的取代基促进从依地普仑或者西酞普兰中分离出转变的分子或者杂质。羟基清除剂优选选自在温和条件下与羟基迅速反应而对西酞普兰或者依地普仑无影响的那些物质。羟基清除剂的例子为环酐、POCl3、PCl5、POBr3、PBr5、POI3、PIs、BCl3、BBr3和BI3，所有这些物质将酸性基团引入到杂质分子中，从而可通过从有机溶剂被提取到碱性水溶液中而与西酞普兰和/或依地普仑分离。
因此，在本发明的一个方案中，依地普仑草酸盐的结晶粒子的中值粒径为至少20μm，特别是至少40μm，优选在50-200μm范围内。
因此，在本发明的具体实施方案中，依地普仑草酸盐的结晶粒子的粒径分布为双峰型或多峰型，并且在最低粒径处的峰位于至少20μm，特别是至少40μm，优选在50-200μm范围内的粒径。
在一个方案中，依地普仑草酸盐晶体包括相对于依地普仑为至少0.01％(w/w)的E-或Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈。在具体实施方案中，E-或Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈在晶体中的含量为0.01到0.3％，更特别地为0.02到0.2％，最特别地为0.03到0.1％。
在具体实施方案中，含羟基的杂质为Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈。
在另一具体实施方案中，含羟基的杂质为E-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈。
依地普仑草酸盐晶体的流动性、分离性和反混合性和由此的用于直接压片的适合性除了依靠中值粒径之外，还依靠粒子的侧分布。对于某些目的，如湿法造粒具有宽泛的粒径分布是有利的。小粒子在湿法造粒期间可能溶解然后在干燥时在较大晶体之间固化并由此赋予造粒产品以强度。此外，在某些压片方法如干法造粒(压实)中，希望具有宽泛的粒径分布，从而增加粒子的充填效率，并由此增加固有的结合能力。
本发明的另一方面提供减少西酞普兰、依地普仑或者R-和S-西酞普兰的非外消旋混合物中的含羟基的杂质的量的方法。将含有含羟基的杂质如E-或Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈的西酞普兰、依地普仑或者R-和S-西酞普兰的非外消旋混合物溶于适当的溶剂如无水甲苯中。将一定量的足够清除含羟基的杂质的羟基清除剂如环酐如琥珀酸酐添加到溶液中，然后在适当的温度如45℃下搅拌混合物，搅拌持续适当的阶段如120分钟。然后以适当的方式从西酞普兰、依地普仑或者R-和S-西酞普兰的非外消旋混合物中分离杂质。本领域的技术人员了解这种方法。如果杂质变成酸性化合物，如通过与环酐，优选与环状C4-8-酐，更优选与琥珀酸酐反应，可通过在有机溶剂和水相之间、特别是在有机溶剂和碱性水相之间进行分离。水和碱如氨水被添加以达到适当的pH，如pH＝10,5-11,0。分离各相，有机相用水洗涤。蒸发有机相，得到西酞普兰、依地普仑或者R-和S-西酞普兰的非外消旋混合物。
在本发明的具体实施方案中，提供减少西酞普兰中含羟基的杂质的量的方法。
在本发明的另一个同样具体的方案中，提供减少依地普仑中含羟基的杂质的量的方法。
在本发明的又一同样的具体实施方案中，提供减少R-和S-西酞普兰的非外消旋混合物中的含羟基的杂质的量的方法。
在本发明的另一方面，上述的并适用于固体单位剂型中的依地普仑草酸盐的结晶粒子从依地普仑草酸盐在适当的溶剂体系中的溶液中结晶。所述结晶粒子可特别地具有中值粒径和在95％分位点处的粒径的比小于0.42，优选小于0.40；和/或具有至少20μm，优选至少20μm，更优选在50-200μm的范围内的中值粒径。在具体实施方案中，所述结晶粒子具有中值粒径为至少20μm且E-或Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈的含量为至少0.01％(w/w)。所述溶剂体系可以包括一种或多种醇和任选的水，优选溶剂体系为乙醇。依地普仑草酸盐优选溶于温度在50℃到溶剂体系的回流温度之间、优选60℃到回流温度之间，更优选从70℃到回流温度之间的溶剂体系，适当地，依地普仑草酸盐在回流温度溶解。依地普仑的药学可接受的盐的使用量和溶剂的使用量优选相当于溶质：溶剂的重量比在0.05∶1到0.6∶1的范围内，更优选在0.1∶1到0.5∶1的范围内，最优选在0.2∶1到0.4∶1的范围内。依地普仑草酸盐的溶液逐渐地冷却到晶体从母液析出的温度，为0-20℃，优选0-15℃，更优选7-15℃，同时保持受控冷却模式，使得在初始冷却阶段内的冷却速率不超过0.6℃/分钟，优选维持冷却速率在0.2-0.4℃/分钟范围内，所述的初始冷却阶段延长直到结晶体批料的温度低于60℃，优选低于50℃，更优选低于40℃，可适当地在整个冷却过程中保持该冷却速率。结晶批料通过在冷却期间添加至少一次依地普仑草酸盐的晶体而引晶，以避免与依地普仑草酸盐有关的过度的过饱和现象并引起自发结晶形成小的结晶粒子。引晶优选重复进行，从而确保在冷却期间结晶依地普仑草酸盐的恒定存在；适当地，结晶批料可进行半连续式引晶，直到开始结晶。结晶批料任选在所述第二温度保持一定时间，在此期间可发生晶体生长。在具体实施方案中，所述保持时间为至少1小时，优选4-24小时，更优选6-12小时。最后，使用常规的分离技术如过滤从母液分离出依地普仑草酸盐的结晶粒子。
在具体实施方案中，依地普仑草酸盐从中结晶的溶液包括至少0.01％的E-或Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈。在具体实施方案中，E-或Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基-甲基苄腈在晶体中的量为0.01到0.5％，更优选0.01到0.3％，甚至更优选0.02到0.2％，最优选0.03到0.1％。
在具体实施方案中，含羟基的杂质为Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈。
在另一具体实施方案中，含羟基的杂质为E-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈。
在另一具体实施方案中，将要作为依地普仑草酸盐结晶的依地普仑是一生产方法的产品，该生产方法包括上述的用于通过与羟基清除剂反应而减少含羟基的杂质的含量的方法。
上述的用于减少含羟基的杂质的量的方法和结晶可以彼此组合和/或与用于分离外消旋的西酞普兰和/或S-或R-西酞普兰的方法组合，所述分离方法将具有超过50％的异构体之一的R-和S-西酞普兰的混合物分离成为外消旋的西酞普兰级分和/或含有少量的另一种异构体的S-西酞普兰或R-西酞普兰级分，根据引入本文作为参考的WO03/000672的方法所述。
这种组合包括但不限于：羟基清除，然后依地普仑草酸盐结晶；羟基清除，然后分离外消旋的西酞普兰和依地普仑，然后依地普仑草酸盐结晶；分离外消旋的西酞普兰和依地普仑，然后羟基清除，然后依地普仑草酸盐结晶；和分离外消旋的西酞普兰和依地普仑，然后依地普仑草酸盐结晶。
在本发明的一个方案中，依地普仑通过包括在酸性条件下R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4′-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-(羟基甲基)-苄腈的关环反应方法制备，如引入本文作为参考的WO03/000672所公开的。
在本发明的一个方案中，本发明涉及从依地普仑草酸盐的结晶粒子和药学可接受的赋形剂的混合物制备的片剂，其中所述依地普仑草酸盐的结晶粒子如上所述根据本发明制备。所述片剂可通过以下制片方法之一生产：直接压片、干法造粒(压实)、湿法造粒或熔融造粒。在具体实施方案中，片剂通过直接压片制备。在另一个具体实施方案中，片剂通过干法造粒(压实)制备。在又一个具体实施方案中，片剂通过湿法造粒制备。在又一个具体实施方案中，片剂通过熔融造粒制备。
在具体实施方案中，片剂进行包衣。
在另一个方案中，本发明涉及通过将依地普仑草酸盐的结晶粒子和药学可接受的赋形剂的混合物填充到胶囊中制备固体单位剂型，其中所述依地普仑草酸盐的结晶粒子如上所述根据本发明制备，优选胶囊为硬明胶胶囊。
优选本发明的固体单位剂型不含有粘合剂。
本发明的固体单位剂型可以含有以依地普仑碱计算的1-60％w/w的活性成分，特别是以依地普仑碱计算的4-40％w/w的活性成分，更特别是以依地普仑碱计算的1-30％w/w的活性成分，更特别是以依地普仑碱计算的4-20％w/w的活性成分，和最特别是以依地普仑碱计算的6-10％w/w的活性成分。适当地，本发明的固体单位剂型可以含有以依地普仑碱计算的8％w/w的活性成分。
本发明的固体单位剂型可含有选自以下的填料：乳糖或其它糖，如山梨醇、甘露醇、葡萄糖和蔗糖，磷酸钙(二元的、三元的、含水的和无水的)，淀粉，改性淀粉，微晶纤维素，硫酸钙和/或碳酸钙。在优选方案中，本发明的固体单位剂型不含乳糖。
适当地，填料为微晶纤维素如ProSolv SMCC90(由PenwestPharmaceuticals生产)或Avicel PH 200(由FMC Corporation生产)。
除了活性成分和填料之外，固体药物单位剂型可包括各种其它常规的赋形剂，如崩解剂和任选的少量的润滑剂、着色剂和甜味剂。
本发明使用的润滑剂可适当地为选自金属硬脂酸盐(镁、钙、钠)、硬脂酸、蜡、氢化植物油、滑石和胶态氧化硅中的一种或多种。
优选地，润滑剂选自滑石、硬脂酸镁或者硬脂酸钙中的一种或多种。适当地，润滑剂为滑石和硬脂酸镁的组合。固体单位剂型中硬脂酸镁的重量百分数优选为0.4％到2％，更优选0.7％到1.4％。
在具体实施方案中，固体单位剂型基本上不含乳糖。
崩解剂包括淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲纤维素、交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素、改性玉米淀粉、预胶化淀粉和天然淀粉。适当的崩解剂为crosscarmellose如由FMC生产的Ac-Di-Sol。
任选地，本发明的固体药物单位剂型可进行包衣。适当地，包衣为基于常规涂层混合物如由Colorcon生产的Opadry OY-S-28849的薄膜包衣。
本发明的固体药物单位剂型可通过常规方法使用具有驱动式喂料能力的压片机制备。
本发明的填充的硬明胶胶囊可通过常规方法使用适合填充粉末的胶囊填充器制备。
实施例
在下文中，本发明通过实施例进行说明。然而，这些实施例仅仅意在说明本发明，不能将其认为是对本发明的限制。
实施例1：通过琥珀酸酐清除含羟基的杂质
将含有0.6％的Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈的R-和S-西酞普兰(55,5g)的混合物溶于无水甲苯(145,0g)。将琥珀酸酐(0,5g)添加到溶液中，混合物在45℃搅拌120分钟，添加水(230ml)和氨水(25重量％)(3ml)(pH＝10,5-11,0)。分离各相并用水(3×120ml)洗涤甲苯相。蒸发甲苯相，得到53,0g(95％)。产品含有0,06％的Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈。
实施例2：以生产规模进行依地普仑草酸盐的结晶
根据如下所述的过程，许多的依地普仑草酸盐的粗品批料以生产规模进行重结晶。各批料包括：
a)依地普仑的制备为：根据WO03/000672所述进行R-形的二醇前体的酸性关环反应、然后根据实施例1所述的方法通过生产规模方式清除含有羟基的杂质，然后如WO03/000672所述分离外消旋的西酞普兰和依地普仑。这些批料含有Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈，通常相对于依地普仑为0.05％(w/w)。这些批料称为R-二醇批料。
b)依地普仑的制备，如美国专利4,943,590所述通过经由在碱性条件下的活化酯的形式从S-形的二醇前体的关环反应制备。这些批料不含有Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈。这些批料称为S-二醇批料；
生产过程：
将100kg到300kg的依地普仑草酸盐粗品添加到第一反应器(R1)中，将相对于每千克(Kg)依地普仑草酸盐粗品为4,1-4,3L的乙醇加入到R1中，溶液混合并加热到沸点(～80℃)。当所有物质溶于溶液中时，将其通过过滤器转移到第二反应器(R2)中，开动R2上的搅拌器(40-60rpm)，溶液再一次被加热到沸点。当所有物质溶于R2中时，开始自动冷却，根据表1的冷却速率逐渐进行冷却。
表1：在依地普仑草酸盐重结晶期间自动冷却的冷却速率选点
  间隔[℃]   速率[℃/分钟]
  Above 70.0   0.151
  70.0-66.0   0.250
  66.0-60.0   0.300
  60.0-56.4   0.327
  56.4-52.0   0.400
  52.0-47.6   0.550
  47.6-35.0   0.700
  35.0-10.0   0.830
当温度每降低3℃，加入0.02-0.04千克的依地普仑草酸盐用于溶液的引晶，直到观察到结晶。溶液自动冷却到15℃。
将悬浮液泵送到过滤器干燥器中，在其中进行洗涤和干燥，如果不立即转移悬浮液，则必需保持温度在0-15℃。滤饼真空干燥，当滤饼干燥时，其用相对于每千克依地普仑草酸盐粗品装料为1,1-1,2L的乙醇洗涤，滤饼再次干燥，将滤饼加热进行最终干燥，持续12小时，温度＝50-60℃，压力＜0.13Bar(绝对)。
腾空过滤器干燥器并将依地普仑草酸盐转移用于解聚，在晶体干燥期间形成的团粒进行解聚。干燥后的依地普仑草酸盐进行研磨，以使晶体彼此分离。在研磨期间，单个晶体的尺寸和形状不发生变化。得到的依地普仑草酸盐批料具有的粒子特征如表2所示。
              表2：依地普仑草酸盐晶体的粒子特征
              S-二醇批料               R-二醇批料
    批料     X50     X10/X50     X50/X95     批料     X50     X10/X50     X50/X95
    1     171     0,13     0,44     47     93     0,12     0,33
    2     153     0,07     0,43     48     91     0,11     0,33
    3     158     0,09     0,43     49     74     0,11     0,26
    4     171     0,15     0,44     50     116     0,14     0,39
    5     166     0,10     0,47     51     74     0,09     0,29
    6     165     0,13     0,46     52     93     0,11     0,38
    7     163     0,10     0,47     53     92     0,17     0,38
    8     171     0,15     0,44     54     90     0,20     0,37
    9     171     0,15     0,47     55     108     0,09     0,39
    10     166     0,11     0,47     56     100     0,09     0,39
    11     174     0,11     0,46     57     98     0,08     0,36
    12     162     0,07     0,44     58     102     0,09     0,33
    13     180     0,11     0,46     59     76     0,11     0,30
    14     165     0,11     0,44     60     92     0,10     0,36
    15     178     0,13     0,48     61     96     0,08     0,35
    16     162     0,12     0,47
    17     138     0,14     0,43
    18     168     0,11     0,44
    19     166     0,11     0,46
    20     160     0,12     0,44
    21     121     0,07     0,36
    22     141     0,08     0,41
    23     166     0,08     0,43
    24     126     0,08     0,42
    25     123     0,09     0,42
    26     159     0,11     0,44
    27     156     0,12     0,46
    28     147     0,12     0,46
    29     169     0,12     0,47
    30     181     0,08     0,44
    31     147     0,07     0,39
    32     184     0,09     0,45
    33     173     0,10     0,43
    34     161     0,09     0,42
    35     171     0,11     0,44
    36     159     0,12     0,43
    37     160     0,13     0,45
    38     157     0,11     0,45
    39     153     0,08     0,44
    40     163     0,10     0,44
    41     157     0,11     0,45
    42     156     0,12     0,45
    43     129     0,10     0,40
    44     139     0,12     0,40
    45     150     0,12     0,42
    46     195     0,09     0,46
比较例1
通过分别混合经由在碱性条件下的不稳定酯形式的关环反应制备的依地普仑和草酸的乙醇溶液使依地普仑草酸盐粗品沉淀获得湿滤饼，将含有大约35kg的依地普仑草酸盐悬浮在322L乙醇中，将该物质加热溶解至回流，蒸馏除去150L乙醇，冷却，将混合物从回流温度冷却到15℃，冷却速率为0.2-0.5℃/分钟，温度间隔为80-40℃。在冷却期间，混合物用依地普仑草酸盐引晶，在75、65和60℃(10g/次)进行。在分离结晶依地普仑草酸盐之前将结晶混合物在15℃保持10小时。通过过滤结晶混合物，用乙醇洗涤滤饼并干燥滤饼，获得纯的依地普仑草酸盐(27.7kg，79％)。得到的依地普仑草酸盐的粒径分布如表3所示。
表3：依地普仑草酸盐晶体和ProSolv SMCC90
      的粒径分布(Sympatec Helos)
  分位点(％)  比较例1(μm)   ProSolv SMCC90(μm)
  90  455   291
  50  163   130
  10  13   37
比较例2
通过依地普仑草酸盐的大结晶粒子的直接压片制备的片剂
片剂成分：
片芯
依地普仑草酸盐    2554g   (10.2％w/w)
滑石              1400g   (5.6％w/w)
ProSolv SMCC90    19896   (79.6％w/w)
Ac-Di-Sol         900g    (3.6％)
硬脂酸镁          250g    (1.0％w/w)
薄膜包衣
Opadry OY-S-28849，white 625g(2.5％w/w芯重量)
将得自实施例1的依地普仑草酸盐结晶粒子和滑石过筛通过710μm筛，并以6rpm在100升Bohle PTM 200混合器中混合15分钟。加入ProSolv SMCC90和Ac-Di-Sol并继续混合15分钟，硬脂酸镁过筛通过710μm筛并被加入并继续混合3分钟，
在装有长方形的带压纹和刻痕的5,5×8毫米冲孔的Korsch PH230压片机上对25千克得到的混合物进行压片(125.000片/小时)，片芯重量设定为125毫克。名义产量为200.000片。压片机运转直到混合物水平面正好位于驱动进料器之上，即，尽可能长时间地持续压片，从而在最后量的混合物中鉴定可能的分离趋势。生产的片剂具有满意的技术性能。
本领域的技术人员可容易地意识到本发明的晶体可用于以类似方式进行的片剂生产中。

Claims (46)

1.依地普仑草酸盐的结晶粒子，特征在于中值粒径和在95％分位点处粒径的比小于0.42。
2.权利要求1的依地普仑草酸盐的结晶粒子，特征在于中值粒径和在95％分位点处粒径的比小于0.40。
3.权利要求1或2的依地普仑草酸盐的结晶粒子，特征在于中值粒径为至少20μm。
4.权利要求3的依地普仑草酸盐的结晶粒子，特征在于晶体的中值粒径为至少40μm，优选在50-200μm的范围内。
5.权利要求3或4的依地普仑草酸盐的结晶粒子，特征在于依地普仑草酸盐的结晶粒子的粒径分布为双峰型或多峰型，并且在最低粒径处的峰位于至少20μm，特别是至少40μm，优选在50-200μm范围内的粒径。
6.依地普仑草酸盐的结晶粒子，特征在于中值粒径为至少20μm并且E-或Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈的含量为至少0.01％(w/w)。
7.权利要求6的结晶粒子，特征在于晶体的中值粒径为至少40μm，优选在50-200μm的范围内。
8.权利要求6或7的依地普仑草酸盐的结晶粒子，特征在于中值粒径和在95％分位点处粒径的比小于0.42，优选小于0.40。
9.依地普仑草酸盐的结晶粒子，特征在于中值粒径为至少20μm，并且在结晶前在依地普仑草酸盐从中结晶的溶液中的E-或Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基甲基-苄腈的含量相对于结晶批料总重量为至少0.01％(W/W)。
10.权利要求9的结晶粒子，特征在于晶体的中值粒径为至少40μm，优选在50-200μm的范围内。
11.权利要求9或10的依地普仑草酸盐的结晶粒子，特征在于中值粒径和在95％分位点处粒径的比小于0.42，优选小于0.40。
12.包括权利要求1-11中任一项的依地普仑草酸盐的结晶粒子的固体单位剂型。
13.由权利要求1-11中任一项的依地普仑草酸盐的结晶粒子生产的固体单位剂型。
14.权利要求12或者13的固体单位剂型，特征在于所述固体单位剂型是依地普仑草酸盐和药学可接受的赋形剂的混合物通过直接压片、干法造粒(压实)、湿法造粒或熔融造粒制备的片剂。
15.权利要求14的固体单位剂型，特征在于片剂经过包衣。
16.权利要求12或者13的固体单位剂型，特征在于所述固体单位剂型通过在硬明胶胶囊中填充依地普仑草酸盐和药学可接受的赋形剂的混合物制备。
17.权利要求12-16中任一项的固体单位剂型，特征在于其不含粘合剂。
18.权利要求12-17中任一项的固体单位剂型，特征在于所述固体单位剂型含有以依地普仑碱计算的1-60％w/w的活性成分，特别是以依地普仑碱计算的1-30％w/w的活性成分，更特别是以依地普仑碱计算的4-20％w/w的活性成分，和最特别是以依地普仑碱计算的6-10％w/w的活性成分。
19.权利要求12-18中任一项的固体单位剂型，特征在于所述固体单位剂型含有选自以下的填料：乳糖，糖，优选山梨醇、甘露醇、葡萄糖和/或蔗糖，磷酸钙，优选二元的、三元的、含水的和/或无水的磷酸钙，淀粉，改性淀粉，微晶纤维素，硫酸钙和/或碳酸钙。
20.权利要求19的固体单位剂型，特征在于填料为微晶纤维素，如ProSolv SMCC90或者Avicel PH 200。
21.权利要求12-20中任一项的固体单位剂型，特征在于所述固体单位剂型含有选自以下的润滑剂：金属硬脂酸盐(镁、钙、钠)、硬脂酸、蜡、氢化植物油、滑石和胶态氧化硅。
22.权利要求21的固体单位剂型，特征在于润滑剂是选自滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙中的一种或多种。
23.权利要求22的固体单位剂型，特征在于润滑剂是滑石和硬脂酸镁的组合。
24.权利要求23的固体单位剂型，特征在于以固体单位剂型的重量计硬脂酸镁的重量百分比优选为0.4％到2％，优选0.7％到1.4％。
25.权利要求12-24中任一项的固体单位剂型，特征在于其基本上不含乳糖。
26.制备权利要求1-11中任一项的依地普仑草酸盐的结晶粒子的方法，包括如下步骤：
a)用羟基清除剂处理含依地普仑和一种或多种含羟基的杂质的溶液；
b)从所述含羟基的杂质和所述羟基清除剂的反应产物中分离出依地普仑；
c)如果依地普仑未处于其草酸盐形式下，则任选将依地普仑转化成其草酸盐的形式；
d)如果依地普仑未处在适于结晶法的溶剂体系中，则任选将依地普仑转移到这样的溶剂体系中；和
e)从第一温度到第二温度逐渐冷却在所述适当的溶剂体系中的依地普仑草酸盐的溶液，同时保持受控冷却模式，并在所述冷却期间通过加入依地普仑草酸盐晶体对所述依地普仑草酸盐的溶液引晶。
27.制备权利要求1-11中任一项的依地普仑草酸盐的结晶粒子的方法，包括从第一温度到第二温度逐渐冷却在适当的溶剂体系中的依地普仑草酸盐的溶液，同时保持受控冷却模式，并在所述冷却期间通过加入依地普仑草酸盐的晶体对所述依地普仑草酸盐的溶液引晶，其中所述依地普仑的溶液包括相对于结晶批料总重量为至少1ppm，特别是至少10ppm，更特别是至少0.01重量％的E-或Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羟基-甲基-苄腈。
28.权利要求26-27中任一项的方法，特征在于所述溶剂体系包括一种或多种醇和任选的水。
29.权利要求28的方法，特征在于溶剂体系为乙醇。
30.权利要求26-29中任一项的方法，特征在于溶质∶溶剂的重量比在0.05∶1到0.6∶1，优选0.1∶1到0.5∶1，更优选0.2∶1到0.4∶1的范围内。
31.权利要求26-30中任一项的方法，特征在于所述第一温度为50℃到溶剂体系的回流温度，优选60℃到回流温度，更优选70℃到回流温度。
32.权利要求26-31中任一项的方法，特征在于所述第二温度为0-20℃，优选0-15℃，更优选7-15℃。
33.权利要求26-32中任一项的方法，特征在于所述受控冷却模式包括其中保持冷却速率在固定范围内的初始冷却阶段。
34.权利要求33的方法，特征在于所述初始冷却阶段覆盖了直到温度低于60℃，优选低于50℃，更优选低于40℃的阶段。
35.权利要求33-34中任一项的方法，特征在于所述冷却速率保持在0-0.9℃/分钟，优选0-0.6℃/分钟，更优选0.2-0.4℃/分钟的范围内。
36.权利要求26-35中任一项的方法，特征在于所述引晶在初始冷却期间进行两次或多次。
37.权利要求26-36中任一项的方法，特征在于在所述保持时间后的结晶粒子通过常规的固/液分离技术，优选通过过滤，从母液被分离。
38.权利要求26-37中任一项的方法，特征在于依地普仑通过包括R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4′-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)-苄腈在酸性条件下的关环反应制备。
39.减少西酞普兰、依地普仑或者R-和S-西酞普兰的非外消旋混合物中的含羟基的杂质的量的方法，该方法包括以下步骤：
c)用羟基清除剂处理包括西酞普兰、依地普仑或者R-和S-西酞普兰的非外消旋混合物以及一种或多种所述杂质的溶液；和
d)从所述含羟基的杂质与所述羟基清除剂的反应产物分离出所述西酞普兰、依地普仑或者R-和S-西酞普兰的非外消旋混合物。
40.根据权利要求39减少在依地普仑中的含羟基的杂质的量的方法。
41.根据权利要求39减少在西酞普兰中的含羟基的杂质的量的方法。
42.减少在R-和S-西酞普兰的非外消旋混合物中的含羟基的杂质的量的方法。
43.权利要求26和39-42中任一项的方法，其中羟基清除剂选自环酐。
44.权利要求43的方法，其中羟基清除剂为环状C4-8-酐，优选琥珀酸酐。
45.权利要求39-44中任一项的方法，其中从含羟基的杂质与所述羟基清除剂的反应产物分离出西酞普兰或者依地普仑通过以下进行：将所述含羟基的杂质与所述羟基清除剂的反应产物从所述西酞普兰或者依地普仑在有机溶剂中的溶液中提取到水溶液中，特别是提取到碱性水溶液中。
46.权利要求39-45中任一项的方法，特征在于依地普仑和/或西酞普兰通过包括R-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4′-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟基甲基)-苄腈在酸性条件下的关环反应制备。
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