CN1895259A - 一种心血管治疗药物注射液的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种心血管治疗药物注射液的制备工艺：药液经阳离子交换树脂调节药液的pH后，用双微孔膜过滤，灌装于无菌容器即可达到临床用药的安全标准。此工艺可达到简便、节省能源和原料、安全、有效的有益效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种心血管治疗药物注射液的制备工艺。
背景技术
果糖二磷酸钠(FDP)是一种存在于人体并在新陈代谢中起重要作用的细胞代谢产物，能促进糖的代谢，提供细胞能量，增强红细胞的抗氧能力，增强细胞内钾离子浓度，减轻细胞内酸中毒，加强心肌细胞收缩功能，因而是急性心肌梗塞、心肌缺血、休克等急性心血管治疗药物。70年代，由意大利福斯卡玛公司进行研制。1988年该药经卫生部批准进入国内市场，并被列入“八五”国家级科技攻关计划。1995年被卫生部批准为国家四类新药，其剂型为果糖二磷酸三钠盐的粉针制剂。但是此种剂型具有以下不足之处，使用前将注射用水注入瓶内，溶解后静脉滴注，无疑这增加了二次污染的几率；其次果糖二磷酸三钠盐在水溶液特别是碱性水溶液中不稳定。随着用药量的不断增加，并为克服以上缺点不少医药厂家开始研制果糖二磷酸钠注射液。北京市药品检验所检验报道(张彤，代红，姚瑛；果糖二磷酸钠注射液及注射用果糖二磷酸钠同品种质量(不溶性微粒)考察。首都医药，2002年7月，71页)果糖二磷酸钠注射液在不溶性微粒方面要好于果糖二磷酸钠的粉针制剂。但是目前果糖二磷酸钠的制备工艺仍存在以下缺点与不足：一、为防止果糖二磷酸钠在水溶液中分解，须将注射液pH调成弱酸性，这将引入大量的酸根离子，临床使用血管刺激性较大，部分患者难以忍受，降低了药物使用安全性；二、目前果糖二磷酸钠注射液采用非灭菌玻璃瓶包装，灌装后的注射液需要灭菌，实验证明果糖二磷酸钠注射液100℃灭菌30分钟，果糖二磷酸钠在高温灭菌过程中产生的5-羟甲基糠醛及磷酸盐超标。温度越高，灭菌时间越长以上检查指标超标越严重，而若降低灭菌温度和缩短时间又会增加注射液的染菌几率，同样不能保证用药安全。
发明内容
为克服以上缺点与不足，我们发明了一种用阳离子交换树脂调节溶液pH值，采用微孔滤膜过滤法除菌，并用无菌容器灌装的果糖二磷酸钠注射液制备工艺。具体工艺过程如下：
用注射用水正进洗树脂柱，洗完后，保持树脂液面，备用；原药液配制罐中加入40％注射用水，降温至50℃以下，加入果糖二磷酸钠固体原料，搅拌使完全溶解，将配好的浓溶液过阳离子交换树脂柱进行吸附交换；药液全部上柱后用注射用水顶洗，吸附流速控制在0.5～12倍树脂体积/小时，吸附过程中监测药液的pH值。将接收到的药液加入到调配罐与果糖二磷酸钠原料和/或其溶液混合调节pH值到3.0～4.5之间。加入0.1％的活性炭，搅拌均匀，过滤脱炭至澄明，检查pH值应在3.0～4.5之间，0.45微米微孔滤膜+0.22微米无菌微孔滤膜过滤，全检，灌装于无菌容器，即得。
本发明工艺可有效提供可药用pH，如提供pH 3.0～4.5，优选约3.5～4.0，更优选3.7～3.9。为提供有效pH可将从树脂柱中接收到的药液与果糖二磷酸钠原料和/或其溶液混合调节pH。这样调节pH值有两个优点：一、避免了使用酸调节pH的缺点，即避免了由于使用大量的酸而引入大量的酸根离子给临床用药带来的不确定的杂质源；二、这样还有一个显著优点就是可降低钠离子浓度，有利于减轻心血管病人的心脏负荷。
药品的使用安全性和有效性相比，安全性占首要地位。因此本发明工艺采取双微孔膜过滤，也给本发明带来两个显著优点，即采用双微孔膜过滤不仅节省了高温灭菌的能源消耗，而且，还避免了果糖二磷酸在灭菌过程中产生有害物质5-羟甲基糠醛。此外，为保证微孔膜过滤后的无菌药液灌装后即可达到临床用药的标准，灌装时所用包装应为无菌玻璃输液瓶或无菌塑料输液瓶或无菌非PVC多层共挤输液袋，从而保证临床用药的安全性和有效性。
本发明工艺的显著特点——工艺简便、节省能源和原料、安全、有效可通过以下实施例来说明，并且以下实施例仅用来说明此技术方案的实施过程，本领域的普通技术人员可根据药液量和实际情况进行调解过程参数。
具体实施方式1
用注射用水正进洗树脂柱，洗完后，保持树脂液面，备用；调配罐中加入注射用水48kg，降温至50℃以下，加入果糖二磷酸钠固体原料30kg，搅拌使完全溶解，将配好的药液过阳离子交换树脂柱进行吸附交换；药液全部上柱后用2倍树脂体积的注射用水顶洗，吸附流速控制在280L/小时；用接收到的药液加入到调配罐调节其中药液的pH3.0；加入0.1％的活性炭，搅拌均匀，过滤脱炭至澄明；0.45微米微孔滤膜+0.22微米无菌微孔滤膜过滤，全检合格，灌装于无菌容器，即得。
具体实施方式2
用注射用水正进洗树脂柱，洗完后，保持树脂液面，备用；调配罐中加入注射用水48kg，降温至50℃以下，加入果糖二磷酸钠固体原料30kg，搅拌使完全溶解，将配好的药液过阳离子交换树脂柱进行吸附交换；药液全部上柱后用2倍树脂体积的注射用水顶洗，吸附流速控制在280L/小时；用接收到的药液加入到调配罐调节其中药液的pH到3.9；加入0.1％的活性炭，搅拌均匀，过滤脱炭至澄明；0.45微米微孔滤膜+0.22微米无菌微孔滤膜过滤，全检合格，灌装于无菌容器，即得。
具体实施方式3
用注射用水正进洗树脂柱，洗完后，保持树脂液面，备用；调配罐中加入注射用水48kg，降温至50℃以下，加入果糖二磷酸钠固体原料30kg，搅拌使完全溶解，将配好的药液过阳离子交换树脂柱进行吸附交换；药液全部上柱后用2倍树脂体积的注射用水顶洗，吸附流速控制在280L/小时；用接收到的药液加入到调配罐调节其中药液的pH到4.5，加入0.1％的活性炭，搅拌均匀，过滤脱炭至澄明，0.45微米微孔滤膜+0.22微米无菌微孔滤膜过滤，全检合格，灌装于无菌容器，即得。
Claims (5)
1、一种心血管治疗药物注射液的制备工艺，含有以下步骤：以果糖二磷酸钠为原料，注射用水溶解，过阳离子交换树脂柱，药液全部上柱后用注射用水顶洗；用接收到的药液加入到调配罐与果糖二磷酸钠原料和/或其溶液混合调节药液的pH值至所需pH；微孔滤膜过滤、除菌，全检，灌装于无菌容器。
2、根据权利要求1所述的一种心血管治疗药物注射液的制备工艺，其特征在于：所用阳离子交换树脂柱是指氢型阳离子交换树脂柱。
3、根据权利要求1或权利要求2所述的一种心血管治疗药物注射液的制备工艺，其特征在于：果糖二磷酸钠溶液经过阳离子交换树脂柱后，钠离子与氢离子发生交换。
4、根据权利要求1所述的一种心血管治疗药物注射液的制备工艺，其特征在于：用接收到的药液加入到调配罐，在调配罐中与果糖二磷酸钠原料和/或其溶液混合调节pH至所需pH 3.0～4.5，优选3.5～4.0，更优选为3.7～3.9。
5、根据权利要求1所述的一种心血管治疗药物注射液的制备工艺，其特征在于：灌装所用无菌容器为经灭菌的玻璃输液瓶或无菌塑料输液瓶或无菌非PVC多层共挤输液袋，优选无菌塑料输液瓶或无菌非PVC多层共挤输液袋，更优选为无菌非PVC多层共挤输液袋。
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