CN1878774A - 葫芦脲的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备葫芦脲(cucurbiturils)的方法。该方法包括由2－11个连接的甘脲或甘脲类似物组成的低聚物与一种或多种选自甘脲、甘脲类似物和/或甘脲或甘脲类似物的低聚物的化合物在酸存在下反应，制得葫芦脲。该方法可以用于制备可变取代的在葫芦脲的特定位置上具有特定取代单元的葫芦脲。本发明还提供由本发明方法制得的葫芦脲。本发明还提供新的葫芦脲。

Description

葫芦脲的制备方法
发明领域
本发明涉及制备葫芦[4-12]脲的方法。
发明背景
葫芦脲(cucurbiturils)是基于甘脲或甘脲类似物的低聚物的一类大环化合物。
″葫芦脲″是对环状低聚物的命名，该环状低聚物由六个(6)通过亚甲基桥连的甘脲分子接在一起而形成。然而，在本说明书中所使用的术语″葫芦脲″还被用于是指一类化合物。为了避免混淆，在本说明书中，化合物葫芦脲是指″未取代的葫芦[6]脲″。
未取代的葫芦[6]脲在1905年由R.Behrend，E.Meyer和F.Rusche在文献(Leibigs Ann.Chem.，339，1，1905)中首先被描述。未取代的葫芦[6]脲的大环结构在1981年首先由W.A.Freeman等在(″Cucurbituril″，J.Am.Chem.Soc.，103(1981)，7367-7368)中被描述。未取代的葫芦[6]脲的化学式为C36H36N24O12并且是一种具有中心空腔的大环化合物。
取代的葫芦脲十甲基葫芦[5]脲在1992年由Flinn等首次被合成和鉴定(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1992，31，1475)。
各种未取代的和取代的葫芦[4-12]脲如Day等在申请人的国际专利申请号PCT/AU00/00412(WO 00/68232)中所述那样被合成，该国际专利申请在此引入作为参考。
WO 00/68232描述了由甘脲、取代甘脲或甘脲和取代甘脲的混合物来制备各种葫芦[4-12]脲。WO 00/68232还描述了由甘脲的二醚类似物或甘脲的二醚类似物和甘脲的混合物来制备葫芦[4-12]脲(实施例2和实施例122)。在WO 00/68232中所述的所有制备葫芦[n]脲的方法包括甘脲和/或一种或多种甘脲类似物反应形成葫芦脲。
美国专利号6,365,734也描述了一类葫芦[4-20]脲及制备这些葫芦[4-20]脲的方法。在美国专利号6,365,734中所述的所有制备葫芦[4-12]脲的方法包括甘脲反应以形成未取代的葫芦[4-20]脲，或取代的甘脲反应以形成取代的葫芦[4-20]脲，其中如下所定义的构成葫芦[4-20]脲的式(B)的所有单元是相同的。
现有技术中所述的大部分葫芦脲是未取代的或均匀取代的葫芦脲，也就是说，葫芦脲其中如下所定义的构成葫芦脲的式(B)的所有单元是相同的。WO 00/68232中所述的葫芦脲的制备方法可以用于制备如下所定义的″可变取代的葫芦脲″。如果WO 00/68232中所述的葫芦[n]脲的制备方法用来制备如下所定义的″可变取代的葫芦脲″，那么将典型地制备大量不同的可变取代的葫芦脲。例如，在WO 00/68232的实施例122(2)中，生成了葫芦[s，u]脲，其中s和u是1，4；2，3；3，2；4，1；1，5；2，4；3，3；4，2；5，1；1，6；2，5；3，4；4，3；5，2；6，1。
葫芦[n]脲包含带两个入口的刚性中心空腔，这两个入口与中心空腔相通。这些入口被极性基团包围并且其直径比中心空腔的内径还要窄。
葫芦[4-12]脲选择性地络合各种分子。例如，该中心空腔选择性地包封气体和挥发性分子。葫芦[4-12]脲还可以与分子在中心空腔的极性末端选择性地形成络合物。葫芦[4-12]脲可以首先用于与气体、挥发物以及其它分子一起形成络合物，然后再释放所述的气体、挥发物以及其它分子。这些性质使得葫芦[4-12]脲具有各式各样的用途。这些用途例如包括：
●截留和除去污染物，
●用作香味剂，随时间缓慢释放香味，
●截留讨厌的气味或有毒蒸汽，以及
●化学提纯或分离技术，例如，在色谱柱中。
提供可供选择的葫芦[4-12]脲的制备方法将是有利的。
发明概述
本发明人现已发现了葫芦[4-12]脲的许多用途，使用″可变取代的葫芦脲″是有利的，即使用如下所定义的构成葫芦脲的式(B)的单元是不同的葫芦[4-12]脲是有利的。
本发明人现已发现，在构成葫芦[4-12]脲的式(B)的单元中，在R1、R2、R3和/或R5处的基团数目和类型，以及葫芦脲内那些基团的相对位置，改变了该葫芦脲的溶解度。例如，四甲基葫芦[2，4]脲比未取代的葫芦[6]脲在水中具有更大的溶解度。本发明人还已发现，在构成葫芦[4-12]脲的式(B)的单元中，在R1、R2、R3和/或R5处的基团数目和类型对葫芦脲与其它化合物形成络合物的程度产生影响。例如，本发明人现已发现，对于甲烷的结合常数，二甲基葫芦[1，4]脲比十甲基葫芦[5]脲大三倍，对于二烷的结合常数，未取代的葫芦[6]脲比四甲基葫芦[2，4]脲高两倍。为了制备具有理想溶解度以及理想络合性能的葫芦脲用于特定用途，需要制备在葫芦脲的特定相对位置处的R1、R2、R3和R5具有特定基团的葫芦脲。
此外，对于某些应用，理想的是使用可变取代的葫芦[4-12]脲，其中在葫芦脲中仅有一个或少数几个R1或R2基团不是H，这样所述取代的葫芦脲与具有相同的聚合程度的未取代的葫芦脲具有类似的形成络合物的能力，但该取代的葫芦脲具有特定数目和位置的取代基，该取代基可与其它化合物反应，例如，以使葫芦脲与固体载体结合或使葫芦脲与另一个葫芦脲结合。
WO 00/68232中所述的制备葫芦[4-12]脲的方法可以用于制备某些可变取代的葫芦[4-12]脲。然而，当可变取代的葫芦[4-12]脲通过WO 00/68232中所述的方法制备时，可能生成大量不同取代的葫芦脲，由此导致所需可变取代的葫芦脲的收率变低。对于某些应用，在使用该可变取代的葫芦脲前，需要从制得的葫芦脲的混合物中分离所需的可变取代的葫芦脲。
因此，本发明人现已发现，提供一种制备葫芦[4-12]脲的方法将是有利的，与制备葫芦脲的现有技术方法相比，其能更大程度地控制葫芦脲中R1、R2、R3和R5处的特定基团的相对位置。此外，本发明人现已发现了这样一种方法。
一方面，本发明提供一种制备葫芦[n]脲的方法，该方法包括步骤：
(a)混合
(1)式(1)的化合物
Figure A20048003339200101
其中：
在该化合物中，对于式(A)的每个单元
Figure A20048003339200111
R1和R2可以相同或不同并且每个是单价基团，或
R1、R2和它们相连的碳原子一起形成任选取代的环状基团，或
式(A)的一个单元的R1和式(A)的相邻单元的R2一起形成化学键或二价基团，以及
每个R3独立地选自＝O、＝S、＝NR、＝CXZ、＝CRZ和＝CZ2，其中Z是吸电子基团例如-NO2、-CO2R、-COR、-CN或-CX3，X是卤素，以及R是H、任选取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基或任选取代的杂环基；
每个R5独立地选自H、烷基和芳基；
R7和R8可以相同或不同并且独立地选自H和-CHR5OR5，或R7和R8一起形成基团-CHR5-O-CHR5-，其中每个R5是独立地选择并且如上所定义；
R9和R10可以相同或不同并且独立地选自H和-CHR5OR5，或R9和R10一起形成基团-CHR5-O-CHR5-，其中每个R5是独立地选择并且如上所定义；以及
x是1-10的整数；
(2)式(2)的一种或多种化合物
Figure A20048003339200112
其中R1、R2、R3和R5如上面式(1)中所定义；
R11和R12可以相同或不同并且独立地选自H和-CHR5OR5，或者R11和R12一起形成基团-CHR5-O-CHR5-，其中每个R5独立地选择并且如上所定义；
R13和R14可以相同或不同并且独立地选自H和-CHR5OR5，或R13和R14一起形成基团-CHR5-O-CHR5-，其中每个R5是独立地选择并且如上所定义；以及
y是0或1-9的整数，并且x+y＝10或更小；和
(3)酸；以形成混合物；
以及
(b)将该混合物暴露于对式(1)的化合物以及式(2)的一种或多种化合物有效的条件下以生成葫芦[n]脲。
另一方面，本发明提供一种通过本发明方法制得的葫芦[n]脲。
R1和R2可以选自非常宽范围的取代基，这一点对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。本发明方法不局限于R1和R2是特定基团的情况。
当R1和R2是单价基团时，R1和R2典型地独立地选自-R、-OR、-NR2，其中每个R独立地选择，-NO2、-CN、-X、-COR、-COX、-COOR、 其中每个R独立地选择，
Figure A20048003339200122
其中每个R独立地选择，-SeR、-SiR3，其中每个R独立地选择，-SR、-SOR、
Figure A20048003339200123
-SO2R、-S-S-R、-BR2，其中每个R独立地选择，-PR2，其中每个R独立地选择，
其中每个R独立地选择，
Figure A20048003339200125
其中每个R独立地选择，-P+R2，其中每个R独立地选择，以及金属或金属络合物，
其中R是H、任选取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基、或任选取代的杂环基，以及X是卤素。在一些实施方案中，R是H、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10链烯基或任选取代的C5-10芳基。
本发明的方法可以制备两种或多种不同的葫芦脲的混合物。根据本发明，至少一种葫芦脲由至少一种式(1)的化合物以及至少一种式(2)的化合物生成。在一些实施方案中，由本发明的方法制备的至少一些葫芦[n]脲由一种式(1)的化合物和一种式(2)化合物生成。在一些实施方案中，由本发明的方法制备的至少一些葫芦[n]脲由超过一种的式(1)化合物和一种式(2)的化合物生成，或由一种式(1)的化合物和超过一种的式(2)化合物生成。
典型地，式(2)的一种或多种化合物中的至少一种不同于式(1)的化合物。
典型地，R7＝R8、R9＝R10、R11＝R12和R13＝R14。
典型地，步骤(a)包括将式(1)的化合物加入到式(2)的一种或多种化合物中并混合，然后将这些化合物与酸混合。然而，在本发明的一些实施方案中，式(1)的化合物与酸混合，然后将所得混合物加入到式(2)的一种或多种化合物中。或者，在本发明的一些实施方案中，式(2)的一种或多种化合物与酸混合，接着加入式(1)的化合物和式(2)的其余化合物(如果有的话)并混合。
典型地，步骤(b)包括将混合物加热至20℃-120℃一段时间，以足以使式(1)的化合物和式(2)的一种或多种化合物生成葫芦[n]联脲。
在一些实施方案中，步骤(b)进一步包括将一种或多种在式(1)和(2)的化合物之间可以形成式-CHR5-的桥的一种或多种化合物混合到混合物中。本领域熟练技术人员知道，可以形成式-CHR5-的桥的化合物，通过与基团R7-R14反应或替换基团R7-R14以形成式-CHR5-的桥，该桥和与R7-R14连接的氮原子连接来形成这些桥。这种化合物可以通过将该化合物加入到混合物中以与混合物混合。或者，在所有这些组分混合在一起形成混合物之前，该化合物可以与式(1)的化合物、一种或多种式(2)的化合物和/或酸混合。
本领域熟练技术人员知道，在本发明的一些实施方案中，为了在本发明方法的步骤(b)中制备葫芦脲，在混合物中不必要包括在式(1)和(2)的化合物之间可以形成式-CHR5-的桥的化合物。例如，在混合物的式(1)和(2)的化合物中，如果所有基团R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14不是H，那么在没有这种化合物存在的情况下，式(1)和(2)的化合物可以反应生成葫芦[n]脲。
然而，如果所有基团R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14是H，那么在混合物中必须包括这种化合物，以使式(1)和(2)的化合物形成葫芦[n]脲。
典型地，在混合物中在式(1)和(2)的化合物中，如果基团R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14是H的那些与不是H的那些的摩尔比大于1，那么在式(1)和(2)的化合物之间可以形成式-CHR5-的桥的化合物被包括在混合物中。
另一方面，本发明提供下式的葫芦[n]脲：
Figure A20048003339200141
其中：
在葫芦[n]脲中，对于式(B)的每一单元：
Figure A20048003339200142
R1和R2可以相同或不同并且每个是单价基团，或
R1、R2和它们相连的碳原子一起形成任选取代的环状基团，或
式(B)的一个单元的R1和式(B)的相邻单元的R2一起形成化学键或二价基团，
每个R3独立地选自＝O、＝S、＝NR、＝CXZ、＝CRZ和＝CZ2，其中Z是吸电子基团，X是卤素，以及R是H、任选取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基或任选取代的杂环基，和
每个R5独立地选自H、烷基和芳基；
以及n是4-12的整数，
以及其中在葫芦[n]脲中至少一个R3是＝CXZ、＝CRZ或＝CZ2。
定义
注意到WO 00/68232和美国专利号6,365,734以及发明人的其它工作中所述的葫芦脲，葫芦脲的类型比WO 00/68232或美国专利号6,365,734任何一篇中所述的都宽。
在此所使用的术语“葫芦脲”是指式(C)的化合物：
Figure A20048003339200151
其中：
在该化合物中，对于式(B)的每一单元：
R1和R2可以相同或不同并且每个是单价基团，或
R1、R2和它们相连的碳原子一起形成任选取代的环状基团，或
式(B)的一个单元的R1和式(B)的相邻单元的R2一起形成化学键或二价基团，
每个R3独立地选自＝O、＝S、＝NR、＝CXZ、＝CRZ和＝CZ2，其中Z是吸电子基团，例如-NO2、-CO2R、-COR、-CN或-CX3，X是卤素，以及R是H、任选取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基或任选取代的杂环基，和
每个R5独立地选自H、烷基和芳基；
以及n是聚合度，即，化合物中式(B)的单元数。
当R1和R2是单价基团时，R1和R2典型地独立地选自-R、-OR、-NR2，其中每个R独立地选择，-NO2、-CN、-X、
-COR、-COX、-COOR、
Figure A20048003339200161
其中每个R独立地选择，
Figure A20048003339200162
其中每个R独立地选择，-SeR、-SiR3，其中每个R独立地选择，-SR、-SOR、
Figure A20048003339200163
-SO2R、-S-S-R、-BR2，其中每个R独立地选择，-PR2，其中每个R独立地选择，
Figure A20048003339200164
其中每个R独立地选择，
Figure A20048003339200165
其中每个R独立地选择，-P+R2，其中每个R独立地选择，以及金属或金属络合物，
其中R是H、任选取代的直链、支链或环状、饱和或不饱和的烃基或任选取代的杂环基，以及X是卤素。
为了区分不同的葫芦脲，本发明人采取术语“葫芦[n]脲”，其中n是葫芦脲的聚合度，即，在葫芦脲的大环中式(B)的单元数。例如，含八个相互连接的式(B)单元的环状低聚物表示为葫芦[8]脲。
本发明涉及葫芦[n]脲，其中n是4-12的整数。除非另有说明，在此所使用的术语“葫芦脲”和“葫芦[n]脲”是指葫芦[n]脲，其中n是4-12的整数。
在此所使用的术语“未取代的葫芦脲”和“未取代的葫芦[n]脲”是指葫芦脲，其中在葫芦脲中的式(B)的所有单元中，R3是＝O以及R1、R2和R5是H。
在此所使用的术语“可变取代的葫芦脲”和“可变取代的葫芦[n]脲”是指葫芦脲，其中构成葫芦脲的式(B)的单元不是全部相同的。
可变取代的葫芦[n]脲可以由式(B)的一些未取代的单元(其中R3是＝O以及R1、R2和R5是H)和式(B)的一些取代的单元(其中R3不是＝O和/或R1、R2和R5中的一个或多个不是H)组成。为了区分这些化合物，使用术语“葫芦[s，u]脲”，其中s等于式(B)的取代单元的数目以及u等于式(B)的未取代单元的数目，以及s加u等于n。
为了在可变取代的葫芦[n]脲中标明式(B)的取代单元的相对位置，使用希腊字母α来表示以第一优先给出的式(B)的取代单元，使用按字母顺序的希腊字母来表示在葫芦[n]脲的大环中的式(B)的所有其它单元。例如，具有分别被X和Y取代的式(B)的两个单元的葫芦[6]脲，当式(B)的取代单元位于该葫芦脲的相反侧时，可以标识为名称αX，δY-葫芦[2，4]脲。下列表示法用于说明这样一种葫芦[6]脲，当从葫芦脲的其中一个入口观察时：
Figure A20048003339200171
在此所使用的术语″甘脲类似物″是指式(5)的化合物：
Figure A20048003339200172
其中
R1和R2可以相同或不同并且每个是单价基团，或
R1、R2和它们相连的碳原子一起形成任选取代的环状基团，
以及R3和R11-R14如上面式(2)中所定义。
典型地，当R1和R2是单价基团时，R1和R2独立地选自-R、-OR、-SR、-NR2，其中每个R独立地选择，-NO2、-CN、-X、
-COR、-COX、-COOR、 其中每个R独立地选择， 其中每个R独立地选择，-SeR、-SiR3，其中每个R独立地选择，-SR、-SOR、
Figure A20048003339200175
-SO2R、-S-S-R、-BR2，其中每个R独立地选择，-PR2，其中每个R独立地选择，
Figure A20048003339200176
其中每个R独立地选择， 其中每个R独立地选择，-P+R2，其中R独立地选择，以及金属或金属络合物，
其中R是H、任选取代的直链、支链或环状、饱和或不饱和的烃基、或任选取代的杂环基，以及X是卤素。
优选实施方案的详细说明
如上所定义的式(C)的各种葫芦[4-12]脲是新的。特别地，下列的式(C)的葫芦[4-12]脲没有在现有技术中公开，其中：
1.葫芦脲中的一个或多个R3基团不是＝O、＝S或＝NH；或
2.在葫芦脲中的每个R3基团是＝O、＝S或＝NH，R3基团中的至少一个是＝S或＝NH，在葫芦脲中不是所有的R1、R2、R3或R5基团都是相同的；或
3.在葫芦脲中的每个R3基团是＝O、＝S或＝NH，在葫芦脲中的R5基团的一个或多个不是H，在葫芦脲中不是所有的R1、R2、R3或R5基团都是相同的。
本发明的方法涉及制备葫芦脲：使用至少一种化合物，该化合物包含通过式-CHR5-桥连的两个或更多个式(A)单元(式(1)的化合物)。由于此化合物包含两个或更多个式(A)的单元，在该化合物中的特定R1、R2、R3和R5基团具有相对于彼此固定的位置，其保留在由此化合物制得的葫芦脲中。因此，当本发明的方法用于制备可变取代的葫芦脲时，与现有技术方法(其包括使甘脲类似物反应以生成葫芦脲)相比，导致生成较少种类的各种不同的可变取代的葫芦[n]脲。因此，与现有技术制备葫芦脲的方法相比，本发明的方法可以更大程度上控制制得的取代葫芦脲的类型。
本领域熟练技术人员可以知道，如果式(1)和(2)化合物中的基团R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14不是氢，那么式(1)和(2)的化合物可以彼此反应生成所述方法步骤(b)中的葫芦脲。然而，如果这些基团所有都是H，或者如果，在生成葫芦脲的式(1)和(2)的化合物中，这些基团是H的总数大于不是H的总数，那么在式(1)和(2)化合物之间可以形成式-CHR5-的桥的化合物必定包括在混合物中，以便使式(1)化合物与一种或多种式(2)化合物形成在本发明方法的步骤(b)中的葫芦脲。
在式(1)、(2)、(3)、(4)和(5)中，当R1和R2是单价基团时，R1和R2例如可以选自H、任选取代的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等)、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基(例如，苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基)、-OR、-SR或-NR2。
在一些实施方案中，当R1和R2是单价基团时，R1和R2包括小于30个碳原子。R1和R2例如可以选自1-30个碳原子的烷基、1-30个碳原子的链烯基、5-30个碳原子的环烃基、4-30个碳原子的具有一个或多个杂原子如O、N或S的环状基团、6-30个碳原子的芳基和5-30个碳原子的具有一个或多个杂原子如O、N或S的芳基。
R1和R2例如可以是烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。R1和R2还可以是羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、烷基氨基或烷硫基。
由R1、R2和与其相连的碳原子一起形成的任选取代的环状基团的例子包括5-30个碳原子的任选取代的饱和或不饱和环烃，3-30个碳原子典型地4-30个碳原子的具有一个或多个杂原子如O、N或S的任选取代的饱和或不饱和环状基团。
当在式(1)或式(2)化合物中的式(A)相连单元的R1和R2，或在葫芦脲中的式(B)的相邻单元，一起形成二价基团时，该二价基团例如可以是二价任选取代的直链或支链的、饱和或不饱和的包含一个或多个碳原子的烃基。该二价基团可以由一个或多个杂原子如O、N或S组成或含有一个或多个杂原子如O、N或S。
当R是任选取代的烃基或任选取代的杂环基时，该烃基或杂环基可以被一个或多个取代基取代。类似地，当R1、R2和它们相连的碳原子一起构成任选取代的环状基团时，该环状基团可以被一个或多个取代基取代。该任选的取代基可以是任何基团，例如可以是任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、卤素(例如F、Cl、Br或I)、羟基、烷氧基、羰基、酰基卤、硝基、羧酸、羧酸酯、氨基、亚氨基、氰基、异氰酸酯、硫醇、硫醇酯、硫代酰胺、硫脲、砜、硫醚、亚砜或磺酸基或金属或金属络合物。该任选的取代基还可以是硼烷，含磷基团如膦、烷基膦、磷酸酯或磷酰胺，含硅基团或含硒基团。
典型地，Z选自-NO2、-CO2R、-COR、-CN和-CX3，其中X是卤素(例如F、Cl、Br或I)以及R是H、烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、链烯基、炔基、芳基、杂芳基或饱和或不饱和的杂环基。
可以在式(1)和(2)化合物之间形成式-CHR5-的桥的化合物典型地选自式R5COR5的化合物或式R5OC(R5)2OR5的化合物，其中R5如上所定义以及每个R5基团独立地选择，三烷、任选取代的3，4-二氢吡喃或任选取代的2，3-二氢呋喃。任选取代的3，4-二氢吡喃或任选取代的2，3-二氢呋喃可以被基团如烷基、链烯基、炔基、芳基或卤素取代。式R5COR5的化合物例如可以是甲醛。
R5是H、烷基或芳基。当R5是烷基时，R5典型地是C1-5烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等。当R5是芳基时，R5例如可以是苯基。
到目前为止制得的大部分葫芦[4-12]脲是葫芦[4-12]脲，其中在构成葫芦脲的所有式(B)单元中R3是＝O以及R5是H。
在一个实施方案中，本发明提供一种制备葫芦[4-12]脲的方法，该方法包括下列步骤：
(a)混合
(1)式(3)的化合物
Figure A20048003339200201
其中：
在该化合物中，对于式(D)的每个单元：
Figure A20048003339200202
R1和R2可以相同或不同并且每个是单价基团，或
R1、R2和它们相连的碳原子一起形成任选取代的环状基团，或
式(D)的一个单元的R1和式(D)的相邻单元的R2一起形成化学键或二价基团；
R7和R8可以相同或不同并且独立地选自H和-CH2OH，或R7和R8一起形成基团-CH2-O-CH2-；
R9和R10可以相同或不同并且独立地选自H和-CH2-OH，或R9和R10一起形成基团-CH2-O-CH2-；
以及x是1-10的整数；
(2)式(4)的一种或多种化合物
其中：
R1和R2如上面式(3)所定义；
R11和R12可以相同或不同并且独立地选自H和-CH2OH，或R11和R12一起形成基团-CH2-O-CH2-；
R13和R14可以相同或不同并且独立地选自H和-CH2OH，或R13和R14一起形成基团-CH2-O-CH2-；
以及y是0或1-9的整数，并且x+y＝10或更小；
以及
(3)酸；以形成混合物；以及
(b)将该混合物暴露于对式(1)化合物和式(2)的一种或多种化合物有效的条件下以生成葫芦[n]脲。
在本发明的这样一种实施方案中，如果使用可以在式(4)和(5)的化合物之间形成式-CHR5-桥的化合物，那么该化合物选自甲醛、低聚甲醛、三烷、2，3-二氢吡喃或2，3-二氢呋喃。
典型地，在本发明方法的步骤(a)中形成的混合物还包含模板化合物。在此所使用的术语“模板化合物”是指一种化合物，其影响通过本发明方法制备的不同聚合度的葫芦[n]脲的相对数量。例如，当向混合物中加入模板化合物时，可能改变葫芦[5]脲与葫芦[6]脲的比例，当该比值与使用不含模板化合物或含不同模板化合物的混合物但是其它方面在相同条件下制得的葫芦[5]脲与葫芦[6]脲的比例相比时。
典型地，模板化合物是盐。然而，现已发现，许多其它化合物也可以作为模板化合物。
任何化合物，其可以改变通过本发明的方法制得的不同聚合度的葫芦脲的比例，可以被用作模板化合物。模板化合物可以是有机化合物、有机化合物的盐或无机化合物。可用作模板化合物的合适化合物包括氯化铵、氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化铷、氯化铯、溴化铵、溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化铷、溴化铯、碘化锂、碘化钠、碘化钾、碘化铷、碘化铯、硫酸钾、硫酸锂、四丁基氯化铵、氯化四乙铵、o-碳硼烷、硫代乙酰胺、N-(1-萘基)乙二胺、2，2′-联喹啉、对溴苯胺、牛磺酸、四唑蓝(blue tetrazolium)、2-氨基-3-甲基苯甲酸、吲哚-3-醛、半胱氨酸、4-乙酰氨基苯胺、对氨基苯酚、乙酰胺、4-氨基乙酰苯、4-二甲氨基苯甲醛、2-氨基苯并咪唑、二-(4，4′-联吡啶)-α，α′-二甲苯、红磷和对甲苯磺酸锂。本发明人相信，许多其它化合物可以适合用作模板化合物，因此上述列举不应该被认为是穷举的。酸的阴离子也可以被认为是模板化合物。
模板化合物可以单独加入到反应混合物中，或者可以将两种或多种模板化合物加入到反应混合物中。
如果盐被用作模板化合物，那么该盐优选是金属卤化物、卤化铵、金属硫酸盐或金属甲苯磺酸盐。优选的盐的阴离子相应于所用酸的阴离子。例如，如果使用的酸是盐酸，那么优选的盐是金属氯化物或氯化铵。类似地，当酸是氢碘酸时，优选使用含碘盐，以及当酸是氢溴酸时，优选使用含溴盐。
酸优选是强无机酸或强有机酸。原则上，可以使用任何酸。该酸用于催化反应的发生。
优选的酸包括硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氘代硫酸、磷酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。可以理解，这种列举不是穷举的，可催化该反应的任何酸都可用于本发明的方法中。
酸优选浓度为至少5M。在包含式(1)的化合物、一种或多种式(2)的化合物和酸的混合物中，酸的浓度优选至少是5M。
典型地，该混合物不是无水混合物。
该混合物可以进一步包含溶剂。所述的溶剂例如可以选自三氟乙酸、甲磺酸、1，1，1-三氟乙醇或离子性液体。
本发明方法的步骤(b)典型地包括将该混合物加热至20℃-120℃一段时间，以足以使式(1)的化合物和式(2)的一种或多种化合物形成葫芦[n]脲。典型地，该温度是60℃-110℃，最优选是80℃-110℃。最好避免使混合物沸腾。不需要在回流下加热，但是可以使用。现已发现，该混合物通常应该加热到60℃或以上的温度以制备葫芦[n]脲，在80℃-100℃的温度范围内获得的收率增加。
式(1)和(2)化合物的制备
(a)取代的甘脲和甘脲类似物
式(2)包含如上所定义的式(5)的甘脲类似物。
式(5)包含下式的甘脲：
式(5)还包含下式的取代甘脲：
Figure A20048003339200232
许多取代甘脲在文献中是已知的。特别提及的是Harro Petersen在Synthesis，1973，249-293中的综述，其内容在此引入作为参考。这篇综述中列出了约30种取代甘脲。由于该文献已经公开了取代甘脲的若干其它例子，人们相信，基本上任何α-或β-二酮可以用于制备取代或未取代的甘脲。
在WO 00/68232中公开了其它的取代甘脲。
甘脲类似物可以通过本领域已知的方法制备，例如Harro Petersen在Synthesis，1973，249-293中所述的综述那样制备。
甘脲类似物例如可以如下列反应方案中所述的那样制备：
方案1
Figure A20048003339200241
方案2
Figure A20048003339200242
其中每个R1、R2和R3基团独立地选择，并且如上面式(2)中所定义，以及X是离去基团如卤素或硫醚。
方案1的反应可以在下列条件下进行：
a)在水中在室温下反应若干天；
b)在酸性水中在有或者没有共溶剂存在下反应；
c)在烃溶剂中在酸催化剂存在下反应，同时反应的水通过共沸蒸馏除去；
d)在烃溶剂中在路易斯酸存在下在有或者没有除去反应期间生成的水的情况下反应。
方案1例如可以用来制备下列取代的甘脲(在化合物1.2中，X是卤素)。这些化合物是新的，并且构成本发明的另一方面。
Figure A20048003339200251
在方案2中，制备二胺中间体的反应在酸水中在有或者没有共溶剂存在下进行。二胺中间体制备甘脲类似物的反应是在碱性条件下进行。方案2的制备其中一个R3基团是＝NH以及另一个R3是＝O的甘脲类似物的反应例子描述在I.J.Dagley and M.Kony，Heterocycles 1994，38，595中。
方案2例如可以用来制备甘脲类似物1.11和1.12。
Figure A20048003339200252
(b)其中R7-R10不是H的式(1)化合物以及其中R11-R14不是H的式(2)化合物
其中R11和R12一起形成基团-CHR5-O-CHR5-以及R13和R14一起形成基团-CHR5-O-CHR5-的式(2)化合物可以通过如下制备：将其中R11-R14是H的式(2)化合物与三烷、式(R5)2CO的化合物或式R5OC(R5)2OR5的化合物以及酸混合，其中R5如上所定义以及每个R5独立地选择，接着将该混合物加热至约20℃-60℃。典型地，当使用强无机酸或强有机酸时，将该混合物加热到20℃-40℃之间。然而，如果使用较弱酸如三氟乙酸，那么可以将该混合物加热至约60℃。
其中一些或全部R11-R14是-CHR5OR5的式(2)化合物可以通过如下制备：使其中R11-R14是H的式(2)化合物与式XHR5COR5的化合物在碱性条件下反应，其中X是卤素以及每个R5独立地选择并且如上所定义。该反应典型地在室温下进行，但也可将反应混合物加热至约40℃。
相同方法可以用于制备其中R7和R8一起形成基团-CHR5-O-CHR5-，以及R9和R10一起形成基团-CHR5-O-CHR5-的式(1)化合物，以及其中一些或全部R7-R10是-CHR5OR5的式(1)化合物。
实施例1
向悬浮在7M盐酸(1.27mL)中的3a-(4-(1-氯丁烷)-6a-甲基甘脲(化合物1.7)(1g，4.2mmol)中加入40％的甲醛(15mL)，接着将混合物在室温下搅拌18小时。过滤收集所得析出的二醚，用水洗涤，接着干燥。
实施例2
在室温下，向溶于浓硫酸(7mL)中的3a-(对-碘苯基)-6a-甲基甘脲(化合物1.2其中X＝I)(1g，1.8mmol)中加入40％的甲醛(1.7mL)。20-30分钟后，将混合物倒入到冰水中，过滤收集析出的二醚，在80℃真空干燥，收率80％。
实施例3
在室温下，向溶于浓硫酸(7mL)中的3a，6a-二苯基甘脲(1g，1.8mmol)中加入40％的甲醛(0.7mL)。20-30分钟后，将混合物倒入到冰水中，过滤收集析出的二醚，接着在80℃真空干燥，收率95％。
实施例4
在室温下，向溶于浓硫酸(6mL)中的3a，6a-二(对-碘苯基)甘脲(1g，1.8mmol)中加入40％的甲醛(0.54mL)。20-30分钟后，将混合物倒入到冰水中，过滤收集析出的二醚，接着在80℃真空干燥。
实施例5
在室温下，将3a，6a-环戊并甘脲(1g，5.49mmol)加入到二甲亚砜(1mL)、水(2mL)和40％甲醛(1.6mL)的混合物中，接着用1M的NaOH将混合物的pH值调节到9。12小时后，将混合物倒入到甲醇(15mL)中，过滤收集析出的四醇(化合物2.6)，接着在80℃真空干燥，收率82％。
实施例6
向溶于三氟乙酸(2mL)中的3a-(4-丁-2-烯)-6a-甲基甘脲(化合物1.3)(1g，0.48mmol)中加入40％的甲醛(1.46mL)，接着将混合物于60℃加热12小时。蒸除溶剂，得到二醚，收率70％。在小于1小时的短反应时间下形成了醇和醚的混合物。
甘脲的二醚类似物也可以在无水条件下制备，类似于A.Wu，A.Chakraborty，D.Witt，J.Lagona，F.Damkai，M.A.Ofori，J.K.Chiles，J.C.Fettinger，and L.Isaacs J.Org.Chem.2002，67，5817-5830中的方法，该文献在此引入作为参考。
(b)式(1)或(2)的低聚物
甘脲类似物可以用于制备式(1)和(2)的低聚物，其中所述的式(1)和(2)包含通过式-CHR5-的桥连接的式(A)的2-11个单元。该低聚物可以通过如下制备：将一种或多种甘脲类似物与酸混合，以及如果需要的话，可与在这些化合物之间可形成式-CHR5-的桥的化合物混合，接着加热该混合物。可以形成式-CHR5-的桥的化合物可以是三烷、式R5COR5的化合物或式R5OC(R5)2OR5的化合物，其中R5如上所定义以及每个R5独立地选择。
本发明人现已发现，使用合适的反应温度和反应时间，可以制备包含通过式-CHR5-的桥连接的式(A)的2-11个单元的低聚物，没有与低聚物反应以生成葫芦脲。典型地，该低聚物通过如下制备：将反应混合物加热至低于50℃的温度一段时期，加热时间小于约20小时。
这种方法典型地导致生成包含不同式(A)单元数目的低聚物的混合物。如果需要的话，通过结晶或色谱法，可将具有特定长度的低聚物从混合物中的其它低聚物中分离出来。然而，在很多情况下，主要形成一种特定长度的低聚物，并且在这种情况下，在本发明的方法中使用该低聚物前，不必将该低聚物从形成的其它低聚物中分离出来。
下列实施例的某些化合物由下面的结构表示：
2.1二醚二聚体
Figure A20048003339200282
2.2二聚体         2.3二醚二聚体
Figure A20048003339200283
2.4三聚体
Figure A20048003339200284
2.5二醚           2.6四醇
实施例7
向溶于三氟乙酸(15mL)中的3a-异丙基甘脲(1g，5.4mmol)中加入40％的甲醛(1.62mL)，接着将混合物在50℃下或回流下加热24小时。蒸除溶剂，主要得到二醚二聚体(化合物2.3)，其进行提纯后使用或以粗产物形式使用。
实施例8
向溶于三氟乙酸(15mL)中的烷基醚化(alkyltethered)的二甘脲(化合物1.9)(500g，1.9mmol)中加入40％的甲醛(0.855mL)，接着将该混合物在50℃或回流下加热24小时。蒸除溶剂，主要得到二聚体，其进行提纯后使用或以粗产物形式使用。
实施例9
向溶于三氟乙酸(15mL)中的3a-(4-(1-氯-4-甲基丁烷)甘脲(化合物1.6)(1g，4.2mmol)中加入40％的甲醛(1.26mL)，接着将该混合物在50℃或回流下加热24小时。蒸除溶剂，得到二醚形式的二聚体衍生物。
实施例10
在室温下，将3a-(4-(1-氯-4-甲基丁烷)甘脲的甲醛二醚衍生物(化合物1.6)(1g，2.9mmol)和未取代的甘脲二聚体(化合物2.2)(1.8g，5.8mmol)在浓HCl(5mL)中混合。30分钟并至多1小时后，将该均相混合物倒入到MeOH(10mL)中，收集沉淀，干燥，主要得到五聚物。
实施例11
将3a，6a-二苯基甘脲的甲醛二醚衍生物(2.9g，7.7mmol)、未取代的甘脲二聚体(化合物2.2)(4.7g，15.4mmol)和K2CO3(530mg)在甲磺酸(40mL)中在室温下混合20分钟，接着在50℃下混合10分钟。将该均相混合物倒入到MeOH(60mL)中，收集沉淀，干燥，主要得到五聚物。
实施例12
将二甲基甘脲的甲醛二醚衍生物(化合物2.5)(1g，5.9mmol)和未取代的甘脲二聚体(化合物2.2)(0.91g，2.95mmol)在浓HCl(2mL)中在室温下搅拌30分钟至1小时，然后将均相混合物倒入到MeOH(10mL)中，收集沉淀，干燥，主要得到二醚四聚物。
实施例13
将3a，6a-环戊并甘脲的四醇衍生物(化合物2.6)(1g，3.3mmol)加入到未取代的甘脲(937mg，6.6mmol)在浓HCl(2mL)中的溶液中，接着混合物在室温下搅拌30分钟。将该均相混合物倒入到MeOH(10mL)中，收集沉淀，干燥，主要得到三聚体。
实施例14
将二甲基甘脲的二醚(化合物2.5)(1g，3.9mmol)、甘脲(1.1g，7.75mmol)和LiCl(250mg)的混合物一起研磨，得到一种精细粉末。向这种混合物中加入8M HCl(10mL)，混合物在环境温度下搅拌1小时，此后所有固体物质都已溶解。然后，将混合物在50℃加热12-24小时。冷却后，在真空中抽出溶剂。用甲醇和稀酸溶液的组合进行重结晶，得到纯化合物形式的1.2g三聚体(化合物2.4)。
葫芦[4-12]脲的合成
实施例15
将未取代的甘脲二聚体(化合物2.2)(357mg，1.2mmol)和二甲基甘脲的二醚(化合物2.5)(148mg，0.58mmol)混合并一起研磨成精细粉末，然后加入到浓盐酸(14mL)中。混合物在室温下搅拌1小时以形成五聚物，然后加入低聚甲醛(35mg)，接着将混合物于100℃加热2-3小时。将该酸在真空中蒸发，得到主要产品形式的二甲基葫芦[1，4]脲。
实施例16
将未取代的甘脲二聚体(化合物2.2)(2.36mg，7.7mmol)和二甲基甘脲的二醚(化合物2.5)(1.96mg，7.7mmol)和LiCl混合并一起研磨成精细粉末，然后加入到浓盐酸(12mL)中。混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物于100℃加热2-3小时。所述酸在真空中蒸发，得到作为主要产品的α，δ-四甲基葫芦[2，4]脲，＞80％。产物在Dowex阳离子交换树脂上提纯，用甲酸和1M HCl的混合物洗脱。
实施例17
3a-异丙基甘脲二聚体二醚(化合物2.3)(1g，2.5mmol)和未取代的甘脲(720mg，5.0mmol)在7M盐酸(12mL)中混合。混合物在室温下搅拌1小时。将混合物于100℃加热2-3小时。所述酸在真空中蒸发，得到作为主要产品的α，β，δ，ε-四异丙基葫芦[4，2]脲。
实施例18
将未取代的甘脲二聚体(化合物2.2)(183mg，0.6mmol)、丁基亚氨甘脲(butylimideglycoluril)的二醚(210g，0.64mmol)和对甲苯磺酸(925g)在一起研磨。将混合物于110℃加热2-3小时。将甲醇加入到热混合物中并冷却。过滤收集沉淀。色谱提纯，得到作为主要产品的α，δ-二丁基亚氨葫芦[2，4]脲。
实施例19
将未取代的甘脲二聚体(136mg，0.44mmol)、3a-(对-碘苯基)-6a-甲基甘脲(化合物1.2其中X＝I)的二醚(264mg，0.62mmol)和浓盐酸(1mL)在一起研磨。将混合物于110℃加热2-3小时。将甲醇加入到热混合物中并冷却。过滤收集沉淀。在Sephadex SP上提纯，得到作为主要产品的α，δ-二(对-碘苯基)二甲基葫芦[2，4]脲。
实施例20
将未取代的甘脲二聚体(化合物2.2)(1g，3.3mmol)和3a，6a-环戊并甘脲的四醇(化合物2.6)(1g，3.3mmol)研磨成精细粉末，然后加入到浓盐酸(12mL)中。混合物在室温下搅拌1小时。将混合物于100℃加热2-3小时。所述酸在真空中蒸发，得到作为主要产品的α，δ-二环戊并葫芦[2，4]脲，80％。
实施例21
将未取代的甘脲二聚体(化合物2.2)(135mg，0.44mmol)和LiCl(9mg)加入到浓HCl(10mL)中，接着在室温下搅拌20分钟。将二甲基甘脲的二醚(化合物2.5)(55.9mg，0.22mmol)和3a-苯基-6a-甲基甘脲的二醚(化合物1.2其中X＝H)(140mg，0.22mmol)的混合物一起研磨成均匀固体，接着加入到所述的混合物中。在室温下20分钟后，将所述混合物于100℃加热3小时。所述酸在真空中蒸发，得到作为主要产物的α-苯基-α-甲基-δ-二甲基葫芦[2，4]脲。
实施例22
将3a，6a-二苯基甘脲的甲醛二醚衍生物(2.9g，7.7mmol)、未取代的甘脲二聚体(化合物2.2)(4.7g，15.4mmol)和K2CO3(530mg)在甲磺酸(40mL)中在室温下混合20分钟，接着在50℃混合10分钟。然后，加入低聚甲醛(460mg)，将混合物于100℃加热2.5小时。将冷却后的均匀混合物倒入到MeOH(170mL)中，过滤收集产物，用MeOH洗涤，干燥，得到7.6g产品混合物，主要是二苯基葫芦[1，4]脲。
实施例23
将化合物1.12(500mg，2.2mmol)和低聚甲醛(295mg)的混合物在回流下在三氟乙酸(10mL)中加热数小时。通过蒸除溶剂获得的产物没有提纯就直接使用。所述产物与甘脲二聚体(化合物2.2)(670mg)混合，接着在环境温度下加入7M HCl(15mL)。30分钟后，将混合物于90℃加热3小时。然后，将混合物冷却，接着加入甲醇以析出产物。1H NMR显示出葫芦脲的特征质子共振，在4.1和5.1ppm处出现双峰，此外，在2.3ppm出现甲基质子共振。二烷结合表明已经形成了葫芦[6]脲，该葫芦[6]脲含有式(B)的一些单元，其中R3基团之一是＝C(COCH3)2。
实施例24
将甘脲二聚体(化合物2.2)(1.2g，3.9mmol)、二甲基甘脲的二醚(化合物2.5)(1g，3.9mmol)和LiCl(250mg)的混合物一起研磨，得到一种精细粉末。向此混合物中加入浓HCl(10mL)，混合物在环境温度下搅拌1小时。向此混合物中加入三聚物化合物2.4(1.95g，3.9mmol)，接着再继续搅拌1小时。然后，将混合物于100℃加热3小时。在真空中蒸除溶剂，得到固体残渣，其在Dowex阳离子交换树脂上提纯。分离得到1.1g结晶固体形式的α、γ、ξ-六甲基葫芦[3，4]脲。
本发明可以用于制备在构成葫芦脲的式(B)的单元中在特定相对位置具有特定R1、R2、R3和R5基团的葫芦脲。这使得可以制备具有合适溶解度和络合性能或具有与其它化合物反应的特定数目和相对位置的取代基的葫芦脲，以供葫芦脲的指定用途。
从上面实施例中可以明显看出，本发明的方法可以制备良好收率的特定葫芦脲，包括特定可变取代的葫芦脲。现有技术中制备可变取代的葫芦脲的方法典型地导致生成大量不同的葫芦脲，由此典型地较低收率的获得所需可变取代的葫芦脲。
在本发明的一些实施方案中，本发明的方法生成不同葫芦脲的混合物。如果需要的话，通过本发明方法制得的各种葫芦[4-12]脲，可通过WO00/68232中所述的分离方法，从任何由所述反应制得的其它葫芦[4-12]脲中分离出来。
由本发明方法制得的葫芦[n]脲的潜在用途是巨大的，包括科研上、工业上、分析上和药物上的应用。作为一类，与环糊精相比，葫芦[n]脲是有利的，因为这两种分子体系都具有极性末端的疏水性腔。然而，葫芦脲在热力学上比环糊精更稳定，并且不像环糊精，葫芦脲对强酸是稳定的。环糊精在许多应用中被广泛使用，包括缓释药物、塑料薄膜中的气味捕获剂以及模拟酶的合成。可以相信，葫芦[n]脲将应用于相似的领域，其中能有效地用于将分子或化合物装入葫芦[n]脲的中央空腔中或将分子结合在空腔的极性末端。这些用途包括：
环境(水、土壤和空气)
■通过结合污染物并将它们除去来修复。
■在废物释放到环境中之前例如通过结合潜在的污染物来预防。
■在可生物降解的聚合物中使用。
家庭及公共卫生
■混入聚合物中作为香料，随时间慢慢地释放香味。
■混入聚合物中捕获令人不快的或有毒的气味。
■封装(encapsulation)漂白和增白剂。
食品用途
■香味增强剂。
■香味优化剂(掩饰令人不快的气味)。
■除去多酚以减轻果汁变色。
制药用途
■缓释药物，限制副作用并降低给药频率。
■增加药物在体内或贮存(shelf)时的稳定性。
■解毒作用，例如减轻对胃的刺激或通过封装来处理化学变应原。
农业/园艺用途
■除草剂和杀虫剂的缓慢释放。
■农业化学品耐光和热的稳定作用。
制造业用途
■酶/催化剂的模拟物(mimics)。
■反应产物的区域选择性控制。
■涂料及聚合物产品的处理。
■纯化化学品的色谱柱。
■分析工具和装置。
■印刷和摄影。
本领域熟练技术人员将会认识道，除上面具体描述或举例说明之外，对本发明可以进行改变和修饰。可以理解，本发明包括了落入其构思和范围内的所有变化和修饰。
在下面的权利要求书中以及在上面的说明书中，除另有特别指明外，术语“包含”是指开放式含义，即在本发明的各种实施方案中，除所述特征外，并不排除其它特征的存在。

Claims (20)

1.制备葫芦[n]脲的方法，该方法包括下列步骤：
(a)混合
(1)式(1)的化合物
其中：
在该化合物中，对于式(A)的每个单元
R1和R2可以相同或不同并且每个是单价基团，或
R1、R2和它们相连的碳原子一起形成任选取代的环状基团，或
式(A)的一个单元的R1和式(A)的相邻单元的R2一起形成化学键或二价基团，以及
每个R3独立地选自＝O、＝S、＝NR、＝CXZ、＝CRZ和＝CZ2，其中Z是吸电子基团，X是卤素，以及R是H、任选取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基或任选取代的杂环基；
每个R5独立地选自H、烷基和芳基；
R7和R8可以相同或不同并且独立地选自H和-CHR5OR5，或R7和R8一起形成基团-CHR5-O-CHR5-，其中每个R5独立地选自H、烷基和芳基；
R9和R10可以相同或不同并且独立地选自H和-CHR5OR5，或R9和R10一起形成基团-CHR5-O-CHR5-，其中每个R5独立地选自H、烷基和芳基；以及
x是1-1O的整数；
(2)式(2)的一种或多种化合物
其中：
在该化合物中，对于式(A)的每个单元
R1和R2可以相同或不同并且每个是单价基团，或
R1、R2和它们相连的碳原子一起形成任选取代的环状基团，或
式(A)的一个单元的R1和式(A)的相邻单元的R2一起形成化学键或二价基团，以及
每个R3独立地选自＝O、＝S、＝NR、＝CXZ、＝CRZ和＝CZ2，其中Z是吸电子基团，X是卤素，以及R是H、任选取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基或任选取代的杂环基；
每个R5独立地选自H、烷基和芳基；
R11和R12可以相同或不同并且独立地选自H和-CHR5OR5，或者R11和R12一起形成基团-CHR5-O-CHR5-，其中每个R5独立地选自H、烷基和芳基；
R13和R14可以相同或不同并且独立地选自H和-CHR5OR5，或R13和R14一起形成基团-CHR5-O-CHR5-，其中每个R5独立地选自H、烷基和芳基；以及
y是0或1-9的整数，并且x+y＝10或更小；和
(3)酸；
以形成混合物；
以及
(b)将该混合物暴露于对式(1)的化合物以及式(2)的一种或多种化合物有效的条件下以生成葫芦[n]脲。
2.根据权利要求1的方法，其中R1和R2独立地选自-R、-OR、-NR2，其中每个R独立地选择，-NO2、-CN、-X、
-COR、-COX、-COOR、
Figure A2004800333920004C1
其中每个R独立地选择，
Figure A2004800333920004C2
其中每个R独立地选择，-SeR、-SiR3，其中每个R独立地选择，-SR、-SOR、
Figure A2004800333920004C3
-SO2R、-S-S-R、-BR2，其中每个R独立地选择，-PR2，其中每个R独立地选择，
其中每个R独立地选择， 其中每个R独立地选择，-P+R2，其中每个R独立地选择，以及金属或金属络合物，
其中R是H、任选取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基、或任选取代的杂环基，以及X是卤素。
3.根据权利要求2的方法，其中R是H、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10链烯基或任选取代的C5-10芳基。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述的混合物还包含一种或多种在式(1)和(2)的化合物之间可以形成式-CHR5-的桥的化合物。
5.根据权利要求4的方法，其中在式(1)和(2)的化合物之间可以形成式-CHR5-的桥的化合物选自三烷、任选取代的2，3-二氢吡喃、任选取代的2，3-二氢呋喃、式R5COR5的化合物和式R5OC(R5)2OR5的化合物，其中每个R5独立地选择并且是H、烷基或芳基。
6.根据权利要求5的方法，其中在式(1)和(2)的化合物之间可以形成式-CHR5-的桥的化合物是甲醛、低聚甲醛或三烷。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中步骤(b)包括将混合物加热至温度20℃-120℃一段时间，足以使式(1)的化合物和一种或多种式(2)的化合物形成葫芦[n]脲。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中R7＝R8、R9＝R10、R11＝R12和R13＝R14。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中Z选自-NO2、-CO2R、-COR、-CN和-CX3，其中X是卤素以及R是H、烷基、链烯基、炔基、芳基或饱和或不饱和的杂环基。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中R3是＝O。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中R5是H。
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中所述的混合物还包含模板化合物。
13.根据权利要求12的方法，其中所述的模板化合物是盐。
14.根据权利要求13的方法，其中所述盐的阴离子相当于混合物中酸的阴离子。
15.根据权利要求12的方法，其中所述的模板化合物选自氯化铵、氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化铷、氯化铯、溴化铵、溴化锂、溴化钠、溴化钾、溴化铷、溴化铯、碘化锂、碘化钠、碘化钾、碘化铷、碘化铯、硫酸钾、硫酸锂、氯化四丁基铵、氯化四乙铵、邻-碳硼烷、硫代乙酰胺、N-(1-萘基)乙二胺、2，2′-联喹啉、对溴苯胺、牛磺酸、四唑蓝、2-氨基-3-甲基苯甲酸、吲哚-3-醛、半胱氨酸、4-乙酰氨基苯胺、对氨基苯酚、乙酰胺、4-氨基乙酰苯、4-二甲氨基苯甲醛、2-氨基苯并咪唑、二-(4，4′-联吡啶)-α，α′-二甲苯、红磷和对甲苯磺酸锂。
16.由权利要求1-15中任一项方法制备的葫芦[n]脲。
17.下列式1.1-1.10的任何化合物：
Figure A2004800333920006C1
其中在式1.2中，X是卤素。
18.下式的葫芦[n]脲：
其中：
在所述的葫芦[n]脲中，对于式(B)的每个单元：
R1和R2可以相同或不同并且每个是单价基团，或
R1、R2和它们相连的碳原子一起形成任选取代的环状基团，或
式(B)的一个单元的R1和式(B)的相邻单元的R2一起形成化学键或二价基团，
每个R3独立地选自＝O、＝S、＝NR、＝CXZ、＝CRZ和＝CZ2，其中Z是吸电子基团，X是卤素，以及R是H、任选取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基或任选取代的杂环基，和
每个R5独立地选自H、烷基和芳基；
以及n是4-12的整数，
以及其中在所述的葫芦[n]脲中，至少一个R3是＝CXZ、＝CRZ或＝CZ2。
19.根据权利要求17的葫芦[n]脲，其中Z选自-NO2、-CO2R、-COR、-CN和-CX3，并且X是卤素。
20.根据权利要求17或18的葫芦[n]脲，其中在葫芦[n]脲中，至少一个R3是＝C(CN)COCH3或＝C(COCH3)2。
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