CN102812030A - 纯化葫芦脲的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了从混合物中纯化葫芦脲的方法。该方法包括形成葫芦脲和葫芦脲客体之间络合物的步骤。该络合物改变葫芦脲的物理和/或化学特性，这允许络合物与混合物中至少一种其他组分分离。该混合物包括葫芦脲，其他组分和溶剂。

Description

纯化葫芦脲的方法

优先权

本申请要求2009年12月23日提交的GB 0922623.4的优先权，其全部内容包括在此以供参考。

技术领域

本发明涉及从混合物中，优选从进一步包括其他葫芦脲形式的混合物中纯化葫芦脲的方法。

背景技术

近年来，在分子识别和水性自组装领域，人们广泛研究了葫[n]环联脲（CB[n]）家族，【1】。作为CB[n]家族一员的CB[7]比CB[6]和CB[8]具有显著更高的水溶性，且比其他水溶成员CB[5]具有更大的结合腔，【2】。

近期报告表明CB[7]是优异的结合和稳定多种小分子如荧光染料很好的主体，【3】，其控制客体分子的聚集体形成（aggregate formation），【4】，以及用于捕光系统（light-harvesting system），【5】。然而，限制CB[7]的研究和应用的主要缺点是难于从合成的CB[n]同系物混合物中分离和纯化。

传统的CB[7]分离方法基于CB[n]在不同溶剂，如丙酮/水和甲醇/水混合物中的不同溶解度，这将CB[7]的总体产率限制在3%以下，【6,7】，Nau等人。文献【8】报导了更直接的制备方法，其通过控制甲醛、甘脲和硫酸的直接反应，然后是基于CB[7]在丙酮/水混合物中的溶解度的类似分离方法。该方法具有显著更好的产率和更高的纯度，然而，分离和纯化仍然主要基于不同混合溶剂的溶解度差异。对于标准分离路线，难于获得高纯度CB[7]，因为CB[5]和CB[7]在混合溶剂系统（丙酮/水或甲醇/水）中都具有低溶解度，要求多重基于溶剂的分离循环。

Isaacs等人报导的另一种分离方法使用柱色谱法，其使用强酸性洗提液HCO₂H（88%）：HCl（0.2M）（1:1v/v），【9】。这是高度有毒的方法，其产生酸性产物并可限制放大的可能性。

已经描述了使用烷基咪唑盐与葫芦脲化合物形成络合物，但该公开是在本申请的优先权日之后做出的。

下面报导便于获得纯葫芦脲材料的新葫芦脲分离方法，利用主-客络合物以可控方式可逆缔合和解离，其本质上更环境友好并适于大规模纯化。

发明内容

本发明提供了从混合物中纯化葫芦脲的方法。该方法包括在葫芦脲和葫芦脲客体之间形成络合物的步骤。该络合物改变了葫芦脲的物理和/或化学特性，其允许络合物与混合物的至少一种其他组分分离。

因此，在本发明的第一方面中，提供了从混合物纯化葫芦脲的方法，该方法包括以下步骤：

提供包括葫芦脲和至少一种其他组分的混合物；

将葫芦脲客体引入混合物中，因而在客体和葫芦脲之间形成客体-主体络合物；

从混合物中至少一种组分分离客体-主体络合物，从而从其他组分纯化葫芦脲。

该混合物包括至少一种葫芦脲，至少一种其他组分和溶剂。一种或更多葫芦脲客体加入到混合物中，因而在一种客体或多种客体和葫芦脲之间形成客体-主体络合物。因此，该方法包括如下步骤：

提供溶剂中包括葫芦脲和至少一种其他组分的混合物；

将一种或多种葫芦脲客体引入混合物中，因而在一种或多种客体和葫芦脲之间形成客体-主体络合物；

与混合物及可选地溶剂中的至少一种组分分离客体-主体络合物，从而从其他组分纯化葫芦脲。

混合物优选是水性混合物。

葫芦脲优选是CB[7]。其他组分优选是CB[5]。在可替换的实施例中，葫芦脲是CB[8]，而其他组分是CB[6]，或葫芦脲是CB[6]，而其他组分是CB[8]。

葫芦脲客体优选是离子液体，且最优选是化合物，包括盐，包含咪唑部分。

本发明也提供通过本发明方法获得的葫芦脲。

本发明还提供了混合物，其包括葫芦脲与离子液体的络合物，并进一步包括另一种葫芦脲。

附图说明

图1是根据本发明实施例从混合物纯化葫芦脲方法的示意图。该混合物包括CB[7]和CB[5]，且CB[7]客体是1-烷基-3-甲基咪唑。

图2示出根据本发明实施例从混合物中纯化葫芦脲的分步过程。在每个步骤，组分被完全分离。起始材料（2g）含CB[7]（80%）和CB[5]（12%），并产生1.41g纯CB[7]。收集剩余溶液并通过步骤（5）进一步纯化CB[5]（步骤（5）的产率是46%）。[C_nmim]X是步骤（3）（4）（5）中产生的废液中提取的。

图3示出CB[7]-[C_nmim]Br络合物（顶部）和CB[7]-[C₄mim]Br络合物（底部）随时间解离的1H NMR谱（在20%的DCl，CB[7]峰值（星）在3.7和2.4ppm处）。点（峰值在1.9ppm）表示咪唑中甲基的质子，其他为CB[7]中咪唑的结合峰。正方形表示MeOH的甲基质子。

具体实施方式

发明人已经确定了一种方法，其中客体分子可用于与葫芦脲产生客体-主体络合物（配合物，complex）。客体-主体络合物相对未络合的葫芦脲改变了物理和/或化学特性。物理和/或化学特性的变化可用来从还包括另一组分的混合物纯化葫芦脲作为客体-主体络合物。纯化后，客体-主体络合物可选地去络合从而获得葫芦脲。

该混合物包括葫芦脲，其他组分和溶剂，优选为水。因此，本发明的方法特别涉及从无溶剂组分中分离葫芦脲。然而，本文所述的方法也可用于从其他组分和溶剂中分离葫芦脲。

本发明的方法包括使用两种客体分子形成客体和葫芦脲之间的客体-主体络合物。说明书中提到的一种葫芦脲客体因此可以当作在说两种客体，其能够与葫芦脲形成络合物。客体可以相同或不同。

在优选实施例中，客体-主体络合物的溶解度不同于葫芦脲的溶解度。

混合物可以是水性混合物。

在一个实施例中，混合物包括另一种葫芦脲结构，且该方法涉及这些结构的分离。

葫芦脲客体用于与葫芦脲生成客体-主体络合物。葫芦脲客体对于葫芦脲的选择性超过对混合物中其他组分的选择性。例如，葫芦脲客体对于葫芦脲的选择性超过对混合物中另一种葫芦脲的选择性。

葫芦脲

在一个实施例中，葫芦脲是CB[6]、CB[7]、CB[8]、CB[10]、或CB[12]化合物。优选葫芦脲是CB[6]、CB[7]、或CB[8]化合物，最优选是CB[7]化合物。

在一个实施例中，其他组分是另一种葫芦脲。其他葫芦脲优选是具有不同数目的重复甘脲单元的化合物。在其他实施例中，葫芦脲和其他葫芦脲组分可以是另一种葫芦脲的变体和/或衍生物。因此，本发明也涉及从其他形式的葫芦脲中分离葫芦脲。

CB[5]和/或CB[7]可基于在水中的溶解度与CB[6]和/或CB[8]分离。CB[5]和CB[7]可溶于水，而CB[6]和CB[8]则不溶。

某些实施例中，本文所述的方法涉及从CB[7]分离CB[5]，从CB[8]分离CB[6]。本发明的方法可与这些从CB[6]和/或CB[8]分离CB[5]和/或CB[7]的方法结合使用。

在一个实施例中，葫芦脲是CB[7]化合物，且另一组分是CB[5]化合物。

从CB[5]分离CB[7]特别困难，因为这些葫芦脲化合物在水中的溶解度非常接近（20-30mM）。因此，这些化合物通常共结晶或一起作为混合物从溶液中析出。因此本发明人发现有用的分离这些特殊葫芦脲化合物的方法，其基于选择性形成CB[7]与客体分子的络合物。客体分子基本不与CB[5]相互作用。

在一个实施例中，葫芦脲是CB[6]化合物，而其他组分是CB[8]化合物。

在一个实施例中，葫芦脲是CB[8]化合物，而其他组分是CB[6]化合物。

本发明人已经发现基于选择性形成客体和CB[6]或CB[8]的络合物，分离这些特殊葫芦脲化合物的有用方式。

葫[7]环联脲（CB[7]）是具有7个重复的甘脲单元的桶形容器分子（barrel shaped container molecule）：

提到葫芦脲也可包括葫芦脲的变体或衍生物。

例如，葫芦脲的变体也可包括具有一个、两个、三个、四个、或更多结构上类似于甘脲的重复单元的结构。重复单元可包括乙基脲单元。其中所有单元都是乙基脲单元，变体是半葫芦脲。例如CB[12]的变体是半葫[12]环联脲（如下所示）。

在本发明的其他方面，提供了葫芦脲衍生物并发现了其在本文所述方法中的使用。葫芦脲的衍生物是具有一个、两个、三个、四个或更多取代甘脲单元的结构。取代的葫芦脲化合物可由下面的结构表示：

其中：

n是至少为5的整数；

X是O、S或NR³，且

-R¹和-R²每个都是从-H和下面的可选取代基中独立选择的：-R³、-OH、-OR³、-COOH、-COOR³、-NH₂、-NHR³和-N(R³)₂，其中-R³独立选自C_1-20烷基、C_6-20碳芳基（carboaryl）、和C_5-20杂芳基，或其中-R¹和/或-R²是-N(R³)₂，与-R³一起形成C_5-7杂环；或-R¹和-R²是C_4-6烯烃基，与尿嘧啶框架一起形成C_6-8碳环的。优选-R¹和-R²不都是-H。

优选，n是5、6、7、8、10或12。

优选，X是O。

优选，-R³是C_1-20烷基，最优选是C_1-6烷基。C_1-20烷基基团可以是线性的和/或饱和的。每组-R³可以是独立未取代的或取代的。优选取代基选自-R⁴、-OH、-OR⁴、-SH、-SR⁴、-COOH、-COOR⁴、-NH₂、-NHR⁴和-N(R⁴)₂，其中-R⁴选自C_1-20烷基、C_6-20碳芳基、和C_5-20杂芳基。取代基可以独立选自-COOH和-COOR⁴。

在某些实施例中，-R⁴与-R³不同。在某些实施例中，优选-R⁴是未取代的。

其中-R¹和/或-R²是-OR³、-NHR³或-N(R³)₂，则-R³优选是C_1-6烷基。在某些实施例中，-R³是以-OR⁴、-NHR⁴或-N(R⁴)₂取代基取代的。每个-R⁴是C_1-6烷基，且其自身优选是取代的。

葫芦脲客体

如上所述，客体是能够与葫芦脲形成客体-主体络合物的化合物。最终络合物具有与葫芦脲不同的物理和/或化学特性。

因此在最广泛的方面，客体是能够为葫芦脲提供具有不同物理和/或化学特性络合物的任何化合物。

客体是化合物，其包括能够与葫芦脲形成络合物的盐。其中其他组分是另一种葫芦脲，客体选择性地与一种葫芦脲而非其他葫芦脲形成络合物。

原则上，具有合适结合亲合力和选择性的任何化合物都可用于本发明的方法。然而，最优选的化合物是离子性液体，如下面详细说明的。

在选择适用于客体的化合物时，考虑客体对一种葫芦脲的选择性超过另一种葫芦脲形式。使用的化合物可以是基于与葫芦脲空腔（cavity）相互作用的部分（基团）的大小选择的。这些部分（基团）的大小可足够大从而允许仅与较大的葫芦脲形式络合。

客体和葫芦脲通常形成1:1络合物。优选客体是能够形成络合物的化合物（其包括盐），其亲合力（Ka）为至少10³M^-1、至少10⁴M^-1、至少10⁵M^-1、至少10⁶M^-1、至少10⁷M^-1、至少10⁸M^-1、至少10⁹M^-1、至少10¹⁰M^-1、至少10¹¹M^-1或至少10¹²M^-1。

一个实施例中，客体是能够形成络合物的化合物（其包括盐），该络合物的亲合力在10⁴M^-1到10⁷M^-1的范围内。

术语选择性可用来指形成的客体-主体络合物的量，其中葫芦脲（第一葫芦脲）和第二葫芦脲都出现在混合物中。第一葫芦脲和客体之间形成的客体-主体络合物至少占所形成的客体-主体络合物总量的至少60mol%、至少70mol%、至少80mol%、至少90mol%、至少95mol%、至少97mol%、至少98mol%或至少99%（例如，如果有的话，考虑第二葫芦脲和客体之间形成的客体-主体络合物的量）。

一个实施例中，由（第一）葫芦脲和客体形成的客体-主体络合物的亲合力至少比第二葫芦脲和客体形成的客体主体络合物的亲合力高100倍。优选，亲合力为至少10³、至少10⁴、至少10⁵、至少10⁶、或至少10⁷更高。

客体优选为离子性液体。

离子性液体通常包括阳离子有机氮杂环，其可以是芳香氮杂环（杂芳基）或非芳香氮杂环。离子性液体也通常包括阳离子有机氮杂环的反阴离子（counter-anion）。氮杂芳基基团优选是氮C_5-10杂芳基，最优选为氮C_5-6杂芳基，其中脚标是指环中的原子总数，包括碳和氮原子。非芳香氮杂环优选是氮C_5-6杂环，其中脚标是指环中的原子总数，包括碳和氮原子。氮杂环中的氮原子是季铵化的（quaternised）。

反阴离子可以是卤素，优选是溴。其他适用的反阴离子是导致可溶于水的络合物的阴离子。

客体优选是化合物，其包括盐，包括一种选自下面组中的盐，该组由咪唑部分、吡啶部分、喹啉部分、嘧啶部分、吡咯部分、以及季吡咯烷（quaternary pyrrolidine moiety）部分组成。

优选，客体包括咪唑部分。特别优选，客体是1-烷基-3-烷基咪唑，其中烷基基团可选是取代的。

1-烷基-3-烷基咪唑化合物特别适用于从CB[5]分离CB[7]，其中烷基基团是未取代的。这里，烷基咪唑化合物与CB[7]形成络合物。络合物优选是水溶性的。络合物可转化为不溶的形式（例如，通过离子交换）从而允许从CB[5]中分离，CB[5]可溶于水中。

1-烷基-3-烷基咪唑化合物特别适用于从CB[6]分离CB[8]，其中烷基基团是以芳基（优选萘基）取代的。这里，烷基咪唑化合物与CB[8]形成化合物。化合物优选是水溶性的，因而允许从不溶于水的CB[6]分离。

1-烷基和3-烷基取代基可以相同或不同。优选它们不同。

在一个实施例中，3-烷基取代基是甲基，并优选是未取代的。在一个实施例中，1-烷基取代基是乙基或丁基，且每个都优选是未取代的。

优选的可选取代基是芳基，优选为C_5-10芳基。芳基包括碳芳基和杂芳基。芳基包括苯基、萘基和喹啉基。

在一个实施例中，本文所述的烷基基团是线性烷基基团。

每种烷基基团独立地为C_1-6烷基基团，优选C_1-4烷基基团。

芳基取代基自身可以是另一种1-烷基-3-取代的-咪唑部分（其中烷基连接到环的3-位）。

1-烷基-3-甲基咪唑盐（[C_nmim]X）离子液体以“绿色溶剂”在多个化学研究领域受到欢迎，【10】。此外，[C_nmim]X近期也得到注意，并被几个研究组研究作为CB[6]和CB[7]的好的客体，且在某些情形中能够明显增加CB主体在中性水中的溶解度，【11、12、13、14】。

CB[7]-[C_nmim]X络合物具有在10⁴到10⁷M^-1之间的宽范围的亲合力（Ka），且其水溶解度取决于烷基链长度和反离子，【13】。从合成的观点看，烷基链长度和反离子都易于改变，这为控制和用于纯化方法提供了机会和切入点。

在另一个实施例中，化合物优选包括吡啶部分。

本文所述的客体-主体络合物不限于客体对葫芦脲比为1:1的那些络合物。在葫芦脲主体内包括两个客体化合物的络合物也包括在本发明的方法内。

是否形成络合物包括一个或两个客体取决于葫芦脲的性质和客体的性质。对于这类络合物，络合物中每个客体相同不是必须的，但优选相同。

当络合物包括两个客体在葫芦脲空腔内时，该络合物的缔合常数Ka为至少10⁶M^-2、至少10⁷M^-2、至少10⁸M^-2、至少10⁹M^-2、至少10¹⁰M^-2、至少10¹¹M^-2、或至少10¹²M^-2。

对于CB[6]化合物，建议短链1-烷基-3-甲基咪唑化合物形成2:1络合物，而较长链1-烷基-3-甲基咪唑化合物形成1:1络合物。

当所形成的络合物具有两个客体分子在葫芦脲主体内时，优选客体分子是相同的。然而，本发明也包括客体分子不同的方法。具有不同客体的络合物可用于精细调节整体络合物的溶解度特征。客体分子可基于其优选与一种葫芦脲形成络合物超过与另一种葫芦脲化合物形成络合物来选择。其中使用两种不同客体分子，这样的分子优选是从本文所述的客体分子中选择的。

例如，客体分子可以是包括富电子和缺电子化合物的电荷转移对。本申请人早期提交的WO 2009/071899中描述了由不同客体形成的三元客体-主体络合物的实例。络合物的例子是容纳包括2,6-二羟基萘部分的化合物和包括N,N’-二甲基二吡啶基乙烯二碘化物化合物的CB[8]分子。

在一个实施例中，其中形成的络合物包括两个客体，每个客体都是离子性液体。这些离子性液体可以相同或不同。每个离子性液体可以从本文所述的离子性液体中选择。

本发明也包括一个客体分子与两个相同葫芦脲化合物相互作用的方法，因而形成包括两个主体的客体-主体络合物。这类络合物可形成客体，包括两个部分，其每个都能够与葫芦脲化合物独立地相互作用。

客体是离子性液体时，反阴离子可用于改变溶剂中整体化合物的溶解度，且优选在水中。因此，在某些实施例中，卤化反阴离子，优选溴化反阴离子可用来产生水溶性的络合物。在其他实施例中，FP₆ ^-反阴离子可用来产生水不溶性络合物。本文所述的优选方法产生具有卤素反离子的水溶性络合物，且卤素反阴离子与FP₆ ^-反阴离子交换，因而产生水不溶性络合物，其可与混合物中的其他组分分离，例如通过过滤。以该方式，络合物和其他组分可分开收集。

客体可以用于使不溶于溶剂例如水的葫芦脲增溶。客体可用来形成与葫芦脲的络合物，其可溶于该溶剂。包括不溶于水的葫芦脲和不溶于水的另一种组分的混合物可通过选择性形成葫芦脲和客体的水溶性络合物纯化。水溶性络合物可与不溶于水的其他组分分离，例如通过过滤。以该方式，络合物和其他组分可分开收集。

在上面的情形中，回收的络合物可去络合从而获得葫芦脲和客体，其可适用于进一步的纯化步骤。

葫芦脲可用于化妆品或家用清洁产品等。因此优选用于本发明方法的客体化合物是无毒的。

优选的客体化合物

优选的用于本发明的客体形式为H⁺X^-，其中H⁺是下列阳离子之一：

X^-是合适的反阴离子，如上所述。优选的反阴离子是卤素阴离子，优选为Br^-。

在优选的实施例中，阳离子A或阳离子B可以用于与CB[7]或CB[6]形成络合物。

在优选的实施例中，阳离子D或阳离子E可以用于与CB[8]形成络合物。

阳离子A和B可分别指1-乙基-3-甲基咪唑和1-丁基-3-甲基咪唑。

阳离子D和E可指1-萘基甲基-3-甲基咪唑，其中D是1-萘-2-基甲基-3-甲基咪唑，且E是1-萘-1-基甲基-3-甲基咪唑。

其他的客体化合物

可替换地或另外地，客体化合物可以是具有式（I）的咪唑盐：

其中X^-是反阴离子；

R¹独立选自H和饱和的C_1-6烷基；

R²独立地是C_1-10烷基，C_1-10烷基可选含一个或多个双键或三键，并可选地被杂原子中断，所述杂原子选自-O-、-S-、-NH-、和-B-，并可选被取代。

在一个实施例中，X^-是独立选自以下组成的组：Cl^-、Br^-、I^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-、OH^-、SH^-、HSO₄ ^-、HCO₃ ^-、NTf₂、C₂N₅O₄、AlCl₄ ^-、Fe₃Cl₁₂、NO₃ ^-、NMeS₂ ^-、MeSO₃ ^-、SbF₆ ^-、PrCB₁₁H₁₁ ^-、AuCl₄ ^-、HF₂ ^-、NO₂ ^-、Ag(CN)₂ ^-、和NiCl₄ ^-。在一个实施例中，X^-选自Cl^-、Br^-和I^-。

在一个实施例中，R¹选自H和线性饱和C_1-6烷基。

在一个实施例中，R²是从线性C_1-10烷基，其可选含一个或多个双键，并可选被选自从-O-、-S-、-NH-、以及-B-的杂原子中断，并可选被取代。

在一个实施例中，R²是线性C_1-10烷基，其可选含一个或多个双键，并可选被取代。

在一个实施例中，其中存在双键或三键，其可共轭到咪唑部分。可替换地，双键或三键可不共轭到咪唑部分。

在一个实施例中，可选取代基独立选自下面组成的组，该组由卤素、可选取代的C_5-20芳基、-OR³、-OCOR³、=O、-SR³、=S、-BR³、-NR³R⁴、-NR³COR³、-N(R³)CONR³R⁴、-COOR³、-C(O)R³、-C(=O)SR³、-CONR³R⁴、-C(S)R³、-C(=S)SR³、以及-C(=S)NR³R⁴组成。

其中R³和R⁴均独立选自H和可选取代的饱和C_1-6烷基、C_5-20芳基和C_1-6亚烷基-C_5-20芳基。

或R³和R⁴可一起形成可选地饱和5-、6-或7-元杂环，其可选被基团-R³取代。

在一个实施例中，可选取代基独立选自以下组成的组：卤素、可选取代的C_5-20芳基、-OR³、-OCOR³、-NR³R⁴、-NR³COR³、-N(R³)CONR³R⁴、-COOR³、-C(O)R³、和-CONR³R⁴，其中R³和R⁴定义如上。

每个C_5-20芳基基团都独立选自C_6-20碳芳基基团或C_5-20杂芳基基团。

C_6-20碳芳基基团的例子包括苯基和萘基。

C_5-20杂芳基的例子包括吡咯（氮杂茂）（C₅）、吡啶（吖嗪）（C₆）、呋喃（氧杂环戊二烯）（C₅）、噻吩（硫杂环戊二烯）（C₅）、噁唑（C₅）、噻唑（C₅）、咪唑（1,3-二唑）（C₅）、吡唑（1,2-二唑）（C₅）、哒嗪（1,2-二嗪）（C₆）、以及嘧啶（1,3-二嗪）（C₆）（如，胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶）。

每个C_5-20芳基优先选自可选取代的苯基、萘基和咪唑。

每个C_5-20芳基基团是可选取代的。可选取代基独立选自卤素、C_1-6烷基、-OR³、-OCOR³、-NR³R⁴、-NR³COR³、-N(R³)CONR³R⁴、-COOR³、-C(O)R³、和-CONR³R⁴，其中R³和R⁴定义如上。

在一个实施例中，每个C_5-20芳基基团都是以C_1-6烷基可选取代的。

其中C_5-20芳基是咪唑，其优选在氮位以基团R¹取代（因而形成季氮）。

式（I）的化合物包括咪唑部分，其具有在1-位的取代基R²和在3-位的取代基R¹。在本发明的其他方面，式（I）的化合物可选进一步在2-、4-或5-位用基团R^A取代，其中R^A具有与R¹相同的意义。

只要合适，上面的实施例可以任何组合方式组合。

络合物

在优选的实施例中，从客体和葫芦脲形成的络合物可溶于水。

该络合物可能不溶于水从而辅助从混合物中的其他组分分离。例如，当客体化合物是盐时，如离子性液体，形成的络合物也是盐。络合物中客体化合物的反离子可与另一种反离子交换。该反离子可引起整体络合物溶解度的变化。优选，离子交换引起络合物在水中溶解度的变化。在一个实施例中，离子交换形成具有较低水溶解度的络合物。该络合物可转化为基本不溶的形式。在另一个实施例中，离子交换导致具有较高水溶解度的络合物。

络合物形成的时间表可为至少6小时、至少12小时、至少24小时、至少48小时、或至少72小时。

络合物去络合从而分开客体和葫芦脲组分在下面的分离小节中更详细地描述。

络合物的形成可用类似于本领域技术人员熟悉的技术监测。例如，NMR（包括¹H和2D NMR技术）、UV/vis、荧光、IR、量热滴定（calometrictitration）和比粘度测量可用来监测混合物中客体-主体络合物的形成，并可用来识别分离后的络合物。这样的技术也可用来确定分离后络合物的纯度。

分离

从混合物的其他组分中纯化客体-主体络合物。这可称为从其他组分分离葫芦脲，或络合物。

这里所述方法涉及从混合物中纯化葫芦脲。葫芦脲可作为客体-主体络合物纯化，或可作为去络合后的葫芦脲获得。

纯化方法称为从混合物的至少一种其他组分分离葫芦脲。分离的葫芦脲可以是络合物，基本无其他组分。

在一个实施例中，分离的葫芦脲为至少50wt%，如至少60wt%，如至少70wt%，如至少80wt%，如至少90wt%，如至少95wt%，如至少97wt%，如至少98wt%，如至少99wt%。

在一个实施例中，其他组分不超过50wt%，如不超过40wt%，如不超过30wt%，如不超过20wt%，如不超过10%，如不超过5wt%，如不超过3wt%，如不超过2wt%，如不超过1wt%。

该方法包括分离步骤，因而客体-主体络合物与混合物的其他组分分离。络合物与其他组分分离可用这些本领域技术人员熟悉的纯化技术实现。分离可选涉及络合物与混合物溶剂的进一步分离。

在一个实施例中，从客体和葫芦脲形成的络合物可溶于水。在纯化步骤中，络合物可不溶以与可溶于水的其他组分分离。

在优选实施例中，纯化包括通过过滤、层析、分离、和结晶中的一种或多种从其他组分分离络合物的步骤。

纯化步骤也可包括一种或多种离子交换步骤。离子交换可在任何过滤、层析、分离、或结晶步骤之前或之后进行。

从本发明上面的详细描述中可显然看出，本文所述的方法也可用于从混合物中纯化其他组分。本发明方法在纯化混合物方面特别有利，其中葫芦脲和其他组分（可以是另一种葫芦脲）具有类似的物理和/或化学特性，因而阻止彼此分离或使其复杂化。葫芦脲与客体形成络合物改变了葫芦脲的物理和/或化学特性，这允许葫芦脲（络合物中）与其他组分分离。显然，这允许从葫芦脲中纯化其他组分。因此，本文所述的涉及从混合物（该混合物进一步包括另一种组分）纯化葫芦脲的方法也可指从混合物（该混合物进一步包括葫芦脲）纯化组分的方法。

在优选实施例中，该络合物是通过固态易位（SSM）反应去络合的。SSM反应可在溶剂中进行，其中络合物是不溶的。SSM反应可在溶剂中进行，其中至少客体或葫芦脲中的一种可溶。

其他去络合方法也可使用，如索氏萃取法（soxhlate extraction）和以不同溶剂回流，如MeOH、DCM、和二乙醚。然而，这些技术可能不适于所有葫芦脲络合物，包括本文所述的优选的CB[7]-[C_nmim]络合物。

去络合的时间表可以是至少6小时、至少12小时、至少24小时、至少48小时（2天）、至少72小时（3天）、或至少168小时（1周）。

本文所述的纯化方法允许回收客体以用于进一步的纯化循环。在去络合步骤中，客体可以分离并保持供进一步使用。以该方式，本发明方法特别有利，因为其仅要求有限量的客体材料。

在优选实施例中，如果需要，分离的客体转化为适用于进一步的纯化步骤的形式。

在本文所述的优选实施例中，客体可以盐的形式获得，如果用于本发明的纯化方法，将不产生可溶的络合物。因此该盐形式在使用时可转化为将产生可溶络合物的形式。例如，反阴离子可与将产生可溶络合物的反阴离子交换。在优选实施例中，分离的具有PF₆ ^-反阴离子的客体转化为具有Br^-反阴离子的客体。

优选的方法

在优选实施例中，提供了从混合物中纯化CB[7]的方法，该方法包括以下步骤：

提供包括CB[7]和CB[5]的混合物；

将CB[7]客体引入到该混合物中，从而在客体和CB[7]之间形成客体-主体络合物，其中CB[7]客体是阴离子液体；

从CB[5]分离客体-主体络合物，从而从该混合物中纯化CB[7]。

该离子性液体可以是1-烷基-3-烷基咪唑盐。该盐优选是溴化物盐。

该络合物优选可溶于水。分离可包括将水溶性络合物转化为水不溶性络合物的步骤。该步骤可包括离子交换。在1-烷基-3-烷基咪唑盐是溴化物盐时，可通过PF₆ ^-阴离子置换溴阴离子使相应的络合物不溶。不溶的络合物可从可溶CB[5]分离，例如通过过滤。CB[5]可从水溶液中回收。进一步可通过例如再结晶纯化。

该络合物可去络合从而产生CB[7]和客体。在优选实施例中，络合物是通过固态易位反应去络合的。

络合物可首先在水中再增溶，例如通过离子交换，然后在极性有机溶剂中沉淀。然后允许沉淀的络合物经历固态易位反应从而产生CB[7]和客体。

在另一个优选实施例中，提供了从进一步包括CB[8]的混合物纯化CB[6]的方法，所述方法包括以下步骤：

提供包括CB[6]和CB[8]的混合物；

引入针对CB[6]或CB[8]的客体到混合物中，因而在客体和CB[6]或CB[8]之间形成客体-主体络合物，其中CB[6]或CB[8]客体是离子性液体；

分离所述客体-主体络合物从而从混合物纯化CB[6]或CB[8]。

优选的方法涉及使用离子性液体，但原则上，能够与一种葫芦脲形成络合物的选择性超过另一种葫芦脲的任何化合物适用这些方法。

上述混合物包括溶剂和所述葫芦脲化合物。该溶剂优选是水。

在每种上述方法中，形成客体-主体络合物也指包括两种客体分子的络合物，这两种客体分子相同或不同。只要合适，客体可理解为两种不同客体分子。

其他优选

本文明确公开了上述实施例的每个和各个兼容性组合，如同每个和各个组合都是逐个和明确表述的。

考虑到本公开，对本领域技术人员来说，本发明的各其他方面和实施例是显然的。

本文使用的“和/或”应当作两个指明特征或要素中每个的明确公开，无论是否有另一特征或要素。例如“A和/或B”应当作明确公开以下每一个（i）A，（ii）B和（iii）A和B，如同这里逐个列出每一个。

除非本说明书另外指出，否则上面给出的特征的说明和定义不限于本发明实施例的任何特殊方面或实施例，并等同应用于所述的所有方面和实施例。

本发明的某些方面和实施例将通过实施例并参考上面的附图说明。

实验

下面说明CB[5]和CB[7]混合物的分离，具体参考图1和2。为了参考，[C_nmin]指1-烷基-3-甲基咪唑，其中n是1-烷基中碳原子数目。

起始材料（2g）含CB[7]（80%）和CB[5]（12%）。

[C_nmim]Br可用来增加CB[7]在水中的溶解度，如图2中步骤1所示。所形成的CB[7]-[C_nmim]络合物可通过加入NH₄PF₆盐到系统中产生CB[7]-[C_nmim]PF₆络合物从而与CB[5]分离，该络合物溶解度低并从水中沉淀出来。CB[5]保持在溶液中：其空腔太小不能结合[C_nmim]客体，且加入PF₆盐不能减小CB[5]的溶解度。

实际上，加入NH₄PF₆到系统中被认为产生NH₄Br，其通过端口结合（portal binding）形成CB[5]-NH₄ ⁺络合物。这可实际增强CB[5]在水中的溶解度。纯CB[5]可通过再结晶从过滤的溶液中分离。

一旦CB[5]已经从混合物中除去，则CB[7]纯化方法中的最终关键步骤是CB[7]-[C_nmim]络合物的解离。由于CB[7]在水中具有合理的溶解度，且[C_nmim]PF₆在多种普通有机溶剂中是可溶的，因此推理去络合可通过沉淀或连续萃取实现。通过以不同溶剂，如MeOH、DCM、和二乙醚彻底的索氏萃取和回流试图去络合都失败了，且这些技术都不能从CB[7]空腔释放离子性液体客体。

由于溶液基的方法被证明难以实现，因此尝试了基于固体离子交换的解离。

成功除去CB[5]后，在步骤3中CB[7]-[C_nmim]PF₆转化回溴化物反离子（图2），然后通过固态易位（SSM）反应解离CB[7]-[C_nmim]Br络合物，【15、16、17】。该反应在回流DCM中使用NH₄PF₆。SSM反应被证明在两种起始材料都不溶于DCM中的特殊情形中有用。然而随着反应的进行，[C_nmim]PF₆形成并立即进入DCM区，留下NH₄Br和CB[7]在固态。从反应状态选择性除去[C_nmim]PF₆为定量去络合提供了所需的驱动力。该反应后进行¹H NMR，并在观察到所有络合物解离时停止。然后过滤最终CB[7]固体并以MeOH洗涤。可从DCM溶液中萃取游离[C_nmim]PF₆供以后再使用。

CB[7]-[C_nmim]Br络合物通过SSM反应解离的时间表高度取决于络合物的结合常数。如图3所示，在两个系统中（两个叠加图中的顶部谱），咪唑（其由2ppm处甲基峰值指示）已经从络合物中除去。CB[7]-[C₄mim]Br的结合常数（K_a>10⁷M^-1）比CB[7]-[C₂mim]Br（K_a>10⁵M^-1）高的多，【13】，且因此要求更长的解离时间。使用[C₂mim]Br，去络合过程仅要求两天，然而，使用[C₄mim]Br，则在相同反应条件下要求整个周。

溶剂选择是设计经SSM反应的分离路线的重要部分。当使用MeOH而非DCM时，不发生反应，因为NH₄PF₆也可溶于MeOH，因而阻止固态中的任何离子交换。虽然DCM不增溶任何起始材料，但其增溶一种产物，这进而驱动平衡向着利于络合物解离的方向：

总之，相比以前公开的基于分离的路线，CB[7]和CB[5]都易于以非常好的产率：CB[7]>70%，和极高的纯度分离。而且，每个步骤的“废”材料都可再循环，因此导致近似定量的回收循环。咪唑离子性液体是从溶液废物通过直接萃取工艺分离的，并再循环供以后使用。

[C_nmim]Br是从甲基咪唑和适当的1-溴烷基合成的。用于这些实验的起始CB[5]/[7]混合物是从标准CB[n]合成获得的，【6、7】。使用本说明书中公开的方法，CB[7]和CB[5]的整体产率分别是19.9%和6.4%，比以前公开在单一反应中制备所有CB[n]物质的路线产生更高分离产率和更高纯度的CB[7]和CB[5]。

每个步骤的废物已经得到仔细控制。非再循环盐（NH₄Br）在离子交换工艺后从溶液中过滤。废溶剂（DCM和甲醇）是从分离工艺中收集的，且90%的这些溶剂可在蒸馏后再循环供进一步使用于该过程。最终，80%的[C_nmim]PF₆从溶剂中分离并在从PF₆到原始Br反离子的简单离子交换后再使用。

参考文献

本说明书中提到的所有文献都全文包括在此以供参考。

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【19】WO 2009/071899.。

Claims (15)

1.一种从混合物纯化葫芦脲的方法，所述方法包括以下步骤：

提供在溶剂中包括所述葫芦脲和至少一种其他组分的混合物；

将一种或多种葫芦脲客体引入到所述混合物中，因而在所述一种或多种客体和所述葫芦脲之间形成客体-主体络合物；

从所述混合物中的至少一种组分分离所述客体-主体络合物，从而从其他组分纯化所述葫芦脲。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述葫芦脲是葫[7]环联脲。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述其他组分是葫[5]环联脲。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述葫芦脲是葫[6]环联脲或葫[8]环联脲。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述其他组分是葫[8]环联脲，其中所述葫芦脲是葫[6]环联脲，或所述其他组分是葫[6]环联脲，其中所述葫芦脲是葫[8]环联脲。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中引入葫芦脲客体，且所述葫芦脲客体是离子性液体。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述分离步骤包括离子交换的步骤。

8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中所述离子性液体是化合物，所述化合物包含选自以下物质组成的列表的下列组中的一种：

咪唑部分；

吡啶部分；

喹啉部分；

嘧啶部分；

吡咯部分；以及

季吡咯烷部分。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述离子性液体是包括咪唑部分的化合物。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述化合物是1-烷基-3-烷基咪唑盐，其中每个烷基基团被独立地可选取代。

11.根据权利要求9所述的方法，其中所述化合物是1-烷基-3-甲基咪唑盐，其中1-烷基基团被独立地可选取代。

12.根据权利要求9所述的方法，其中所述化合物是1-乙基-3-甲基咪唑盐、1-丁基-3-甲基咪唑盐、或1-萘基甲基-3-甲基咪唑盐。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述混合物是水性混合物。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括去络合分离的客体-主体络合物，并从所述客体纯化所述葫芦脲的步骤。

15.一种混合物，包括葫芦脲与离子性液体的络合物，并进一步包括另一种葫芦脲。

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