CN1865279A - 固相多肽合成胸腺五肽的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种固相多肽合成胸腺五肽的制备方法，包括如下步骤：(1)以CTC树脂(或Wang树脂)为起始原料，以Fmoc保护的氨基酸为单体，以TBTU/HOBt(或HBTU/HOBt)为缩合剂，逐个接上氨基酸，最后一个肽链采用Boc－Arg－OH；将切肽试剂加入步骤(1)的产物进行切肽，加入乙醚沉淀，收集粗品；(3)将步骤(2)的粗品采用C18或C8柱进行分离纯化，获得目标产物。本发明的方法，简化了工艺，三废污染少，总收率约为：44％，便于工业化实施。
Description
技术领域
本发明涉及一种胸腺五肽的制备方法，具体涉及胸腺五肽的固相多肽合成制备方法。
背景技术
胸腺五肽，英文名为Thymopoietin pentapeptide；TP-5；Thymopentin，结构式为Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-OH，分子式及分子量：C30H49N9O9，679.77。
胸腺五肽临床用于免疫增强剂，用于艾滋病早期治疗，慢性肝炎，恶性肿瘤，手术及严重感染，还可用于糖尿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、肾小球肾炎、多发性硬化等自身免疫性疾病，还具有抗衰老作用等。
胸腺五肽最早由Johnson & Johnson公司开发，于1985年在意大利、德国作为免疫增强剂及免疫调节剂上市，商品名为Timunox。
目前，常规的胸腺五肽的制备方法是以氯甲基树脂为起始原料，如《化工进展》2003年第2期153-156，“固相合成胸腺五肽的研究进展”，公开的技术。接肽收率低，生产成本高，工艺复杂，使用剧毒的氟化氢和三氟乙酸，三废污染严重，难以进行工业化生产。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种固相多肽合成胸腺五肽的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤：
(1)以CTC树脂或Wang树脂为起始原料，以Fmoc保护的氨基酸为单体，以TBTU/HOBt或HBTU/HOBt为缩合剂，逐个接上氨基酸，最后一个肽链采用Boc-Arg-OH；
(2)将切肽试剂加入步骤(1)的产物进行切肽，加入乙醚沉淀，收集粗品；
(3)将步骤(2)的粗品采用C18或C8柱进行分离纯化，获得目标产物。
按照本发明优选的方案，以CTC树脂或Wang树脂为起始原料，以Fmoc保护的氨基酸为单体，以TBTU/HOBt或HBTU/HOBt为缩合剂，逐个接上氨基酸，最后一个肽链采用Boc-Arg-OH的方法包括如下步骤：
(1)制备Fmoc-Tyr(tBu)-树脂：
将CTC树脂(1.0mmol/g)用DMF浸泡，使树脂充分溶胀，吹干，获得(A)；
将溶解于DMF中的Fmoc-Tyr(tBu)-OH(FW：403.4)和DIPEA加入(A)中，10～40℃反应0.5～1.5小时，加甲醇，20～30℃反应0.5～1.5小时，吹干，分别用DMF、乙醇DMF分别洗涤，吹干，获得Fmoc-Tyr(tBu)-树脂；
DMF中，CTC树脂的重量浓度为5～15％，
CTC树脂与甲醇的重量比例为：
CTC树脂∶甲醇＝1∶5～15；
CTC树脂与脱帽试剂的重量比例为：
CTC树脂∶脱帽试剂＝1∶5～15；
所说的CTC树脂为一种2-氯-三苯基氯树脂，可采用天津和成科技有限公司生产的产品；
所说的脱帽试剂为：六氢吡啶∶DMF＝1∶2～6，体积比；
(2)制备Fmoc-Val-Tyr(tBu)-树脂：
将上述Fmoc-Tyr(tBu)树脂中，加入脱帽试剂，20～35℃反应15～45分钟，分别用DMF、乙醇洗涤，吹干。加入Fmoc-Val-OH(FW：339.4)、TBTU(FW：321)和HOBT(FW：135.1)溶解于接肽试剂，20～30℃反应1.0～2小时，吹干，分别用DMF、乙醇洗涤，吹干，获得Fmoc-Val-Tyr(tBu)-树脂；
接肽试剂中，树脂的重量浓度为5～15％，Fmoc-Val-OH的摩尔比为树脂的2～5倍，TBTU和HOBT的摩尔比为树脂的2～5倍。
树脂与脱帽试剂的重量比例为：
树脂∶脱帽试剂＝1∶5～15；
(3)制备Fmoc-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂：
将上述的Fmoc-Val-Tyr(tBu)-树脂中，加入脱帽试剂，20～35℃反应15～45分钟，分别用DMF、乙醇洗涤，吹干。加入Fmoc-Asp(OtBu)-OH(FW：411.5)、TBTU和HOBT溶解于接肽试剂，20～35℃反应1.0～2小时，其余操作同(2)，获得Fmoc-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂；
接肽试剂中，Fmoc-Val-Tyr(tBu)-树脂的重量浓度为5～15％，Fmoc-Asp(OtBu)-OH的摩尔比为树脂的2～5倍，TBTU和HOBT的摩尔比为CTC树脂的2～5倍。
Fmoc-Val-Tyr(tBu)-树脂与脱帽试剂的重量比例为：
Fmoc-Val-Tyr(tBu)-树脂∶脱帽试剂＝1∶5～15；
(4)制备Fmoc-Lys(Boc)-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂：
将上述Fmoc-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂中，加入脱帽试剂，20～35℃反应15～45分钟，分别用DMF、乙醇洗涤，吹干。加入Fmoc-Lys(Boc)-OH(FW：468.5)、TBTU和HOBT溶解于接肽试剂，20～30℃反应1.0～2小时，DMF、乙醇、DMF分别洗涤三次，获得Fmoc-Lys(Boc)-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂；
接肽试剂中，Fmoc-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂的重量浓度为5～15％，Fmoc-Lys(Boc)-OH的摩尔比为树脂的2～5倍，TBTU和HOBT的摩尔比为树脂的2～5倍。
Fmoc-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂与脱帽试剂的重量比例为：
Fmoc-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂∶脱帽试剂＝1∶5～15；
(5)制备Boc-Arg-Lys(Boc)-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂：
将上述Fmoc-Lys(Boc)-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂中，加入脱帽试剂，20～35℃反应15～45分钟，分别用DMF、乙醇洗涤，吹干。加入Boc-Arg-OH(FW：310.81)、TBTU和HOBT，溶解于接肽试剂，20～35℃反应1.0～2小时，其余操作同(2)，获得Boc-Arg-Lys(Boc)-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂；
接肽试剂中，Fmoc-Lys(Boc)-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂的重量浓度为5～15％，Boc-Arg-OH的摩尔比为树脂的2～5倍，TBTU和HOBT的摩尔比为树脂的2～5倍。
Fmoc-Lys(Boc)-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂与脱帽试剂的重量比例为：
Fmoc-Lys(Boc)-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂∶脱帽试剂＝1∶5～15；
上述步骤中，所说的脱帽试剂为：六氢吡啶∶DMF＝1∶2～5，体积比；
所说的接肽试剂为：NMM∶DMF＝1∶5～15，接肽试剂中，TBTU的摩尔为原料树脂的2～5倍，HOBT的摩尔为原料树脂的2～5倍。
所说的原料树脂指的是CTC树脂或每一步反应的起始树脂，如步骤(3)中的Fmoc-Val-Tyr(tBu)-树脂。
按照本发明优选的技术方案，切肽包括如下步骤：
将切肽试剂加入Boc-Arg-Lys(Boc)-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂，15～35℃反应1.5～3小时，加入乙醚沉淀，过滤，收集沉淀物，用乙醚洗，P2O5真空干燥，得粗品；
所说的切肽试剂为(TFA/H2O/TIS＝760ml/20ml/20ml)；
按照本发明优选的技术方案，分离纯化包括如下步骤：
将粗品溶于醋酸铵的水溶液中，过滤，滤液经C18柱纯化，流动相：0.1MNH4Ac∶乙腈(95∶5)；流速为100-650ml/min；检测波长为：275nm；用液相色谱仪跟踪收集所需要的流出液，样品峰合并后，采用常规的方法脱盐，冻干，获得成品(MW：680)，总收率44％(以CTC树脂的50mmol计)。
醋酸铵的水溶液的浓度为0.05～0.15M。
由上述公开的技术方案可见，本发明采用CTC树脂或Wang树脂为起始原料，以Fmoc保护的氨基酸为单体，以TBTU/HOBt或HBTU/HOBt为缩合剂，逐个接上氨基酸，每步接肽收率≥98％，最后一个肽链采用Boc-Arg-OH的方法，降低了生产成本，简化工艺，切肽后乙醚沉淀粗品，避免使用剧毒的氟化氢，三废污染少。采用C18柱进行分离纯化，避免使用三氟乙酸，减小三废，纯化收率≥50％，每步接肽收率均在98％以上；切肽后收率为：88％，分离纯化收率为：52％，总收率约为：44％。本发明的方法便于工业化实施。
具体实施方式
实施例1
实施例中采用的原料和物质列表如下：
| No | 品名 | 生产厂商 |
| 1 | Fmoc-Tyr(tBu)-OH | 四川三高生化股份公司 |
| 2 | Fmoc-Val-OH | 四川三高生化股份公司 |
| 3 | Fmoc-Asp(OtBu)-OH | 四川三高生化股份公司 |
| 4 | Fmoc-Lys(tBu)-OH | 四川三高生化股份公司 |
| 5 | Boc-Arg-OH | 四川三高生化股份公司 |
| 6 | CTC树脂 | 天津和成科技有限公司 |
| 7 | HOBt(1-羟基苯并三氮唑) | 四川三高生化股份公司 |
| 8 | TBTU | 四川三高生化股份公司 |
| 9 | DMF(二甲基甲酰胺) | Merck公司 |
| 10 | TFA(三氟乙酸) | Merck公司 |
| 11 | TIS(三异丙基硅烷) | Merck公司 |
| 12 | NMM(N-甲基吗啡啉) | 上海科帆公司 |
| 13 | PIP(六氢吡啶) | Merck公司 |
| 14 | DIPEA | Merck公司 |
下述步骤中：
脱帽试剂为：六氢吡啶∶DMF＝1∶4，体积比；
所说的接肽试剂为：NMM∶DMF＝1∶10；接肽试剂中，TBTU的摩尔为原料树脂的3.5倍，HOBT的摩尔为原料树脂的3.5倍。
制备Fmoc-Tyr(tBu)-树脂：
取50g CTC树脂(1.0mmol/g树脂，50mmol)，用800mlDMF浸泡，使树脂充分溶胀，吹干。
1)取20g(FW：403.4，50mmol)Fmoc-Tyr(tBu)-OH、55mlDIPEA，，用500mlDMF溶解，入反应容器，室温反应60分钟。加甲醇50ml，室温反应60分钟
2)吹干，分别用DMF、无水乙醇和DMF各洗涤三次，吹干。
制备Fmoc-Val-Tyr(tBu)-树脂：
1)加1000ml脱帽试剂，室温反应30分钟，吹干，分别用DMF、无水乙醇和DMF各洗涤三次，吹干。
2)加入50.9g(FW：339.4，150mmol)Fmoc-Val-OH、48.2g(FW：321，150mmol)TBTU、23.3g(FW：135.1，150mmol)HOBT，用500ml接肽试剂溶解，加入反应容器，室温反应90分钟。
3)吹干，分别用DMF、无水乙醇和DMF各洗涤三次，吹干。
制备Fmoc-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂：
加1000ml脱帽试剂，室温反应30分钟，吹干，分别用DMF、无水乙醇和DMF各洗涤三次，吹干。
加61.7g(FW：411.5，150mmol)Fmoc-Asp(OtBu)-OH、48.2g(FW：321，240mmol)TBTU、23.3g(FW：135.1，150mmol)HOBT，用500ml接肽试剂溶解，加入反应容器，室温反应90分钟。其余操作同上。
制备Fmoc-Lys(Boc)-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂：
加1000ml脱帽试剂，室温反应30分钟，吹干，分别用DMF、无水乙醇和DMF各洗涤三次，吹干。
加70.3(FW：468.5，150mmol)Fmoc-Lys(Boc)-OH、48.2g(FW：321，240mmol)TBTU、23.3g(FW：153，240mmol)HOBT，用500ml接肽试剂溶解，加入反应容器，室温反应90分钟。其余操作同上。
制备Boc-Arg-Lys(Boc)-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂：
加1000ml脱帽试剂，室温反应30分钟，吹干，分别用DMF、无水乙醇和DMF各洗涤三次，吹干。
加49.3g(FW：310.8 150mmol)Boc-Arg-OH 48.2g(FW：321，150mmol)TBTU、23.3g(FW：135.1，150mmol)HOBT，用500ml接肽试剂溶解，加入反应容器，室温反应90分钟。分别用DMF、无水乙醇和DMF各洗涤三次，吹干。
将保护5肽树脂转移至1000ml反应器中，加入切肽试剂(TFA/H2O/TIS＝760ml/20ml/20ml)，25℃～30℃搅拌2小时。减压除去溶剂后，加入1000ml冷乙醚沉淀，过滤收集，用无水乙醚洗后，P2O5真空干燥，得粗品35g(FW：680 51.5mmol)。
将35g粗品溶于100ml 0.1M醋酸铵中，过滤，滤液经C18柱纯化，流动相：0.1MNH4Ac∶乙腈(95∶5)；流速为300ml/min；检测波长为：275nm；用液相色谱仪跟踪收集所需要的流出液，样品峰合并后脱盐，冻干，约得15g白色块状物成品(MW：680，22mmol)，总收率44％(以CTC树脂的50mmol计)。
Claims (8)
1.一种固相多肽合成胸腺五肽的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以CTC树脂或Wang树脂为起始原料，以Fmoc保护的氨基酸为单体，以TBTU/HOBt或HBTU/HOBt为缩合剂，逐个接上氨基酸，最后一个肽链采用Boc-Arg-OH；
(2)将切肽试剂加入步骤(1)的产物进行切肽，加入乙醚沉淀，收集粗品；
(3)将步骤(2)的粗品采用C18或C8柱进行分离纯化，获得目标产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以CTC树脂或Wang树脂为起始原料，以Fmoc保护的氨基酸为单体，以TBTU或HBTU/HOBt为缩合剂，逐个接上氨基酸，最后一个肽链采用Boc-Arg-OH的方法包括如下步骤：
(1)制备Fmoc-Try(tBu)-树脂：
在反应容器中，加入CTC树脂，用DMF溶胀后，吹干，加入Fmoc-Tyr(tBu)OH(FW：403.4)、DIPEA及DMF，接肽反应，加甲醇，反应，吹干，分别用DMF、乙醇洗涤，吹干，获得Fmoc-Tyr(tBu)-树脂；
加入脱帽试剂，反应，分别用DMF、乙醇洗涤，吹干。
接肽反应中，树脂的重量浓度为5～15％，Fmoc-Tyr(tBu)-OH的摩尔比为树脂的1～3倍；
(2)制备Fmoc-Val-Tyr(tBu)-树脂：
在上述Fmoc-Tyr(tBu)-树脂中，加脱帽试剂，反应，DMF洗涤。再加入Fmoc-Val-OH(FW：339.4)、TBTU、HOBT及接肽试剂，反应，DMF洗涤，获得Fmoc-Val-Tyr(tBu)-树脂；
接肽反应中，Fmoc-Tyr(tBu)-树脂的重量浓度为5～15％，Fmoc-Val-OH的摩尔比为CTC树脂的2～5倍；
(3)制备Fmoc-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂；
在上述Fmoc-Val-Tyr(tBu)-树脂中，加脱帽试剂，反应，DMF洗涤，再加入Fmoc-Asp(OtBu)-OH(FW：411.5)、TBTU、HOBT及接肽试剂，反应，DMF洗涤，获得Fmoc-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂；
接肽反应中，Fmoc-Val-Tyr(tBu)-树脂的重量浓度为5～15％，Fmoc-Asp(OtBu)-OH的摩尔比为树脂的2～5倍；
(4)制备Fmoc-Lys(Boc)-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂：
在上述Fmoc-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂中，加脱帽试剂，反应，DMF洗涤，再加入Fmoc-Lys(Boc)-OH(FW：468.5)、TBTU、HOBT及接肽试剂，反应，DMF洗涤，获得Fmoc-Lys(Boc)-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂；
接肽反应中，Fmoc-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂的重量浓度为5～15％，Fmoc-Lys(Boc)-OH的摩尔比为树脂的2～5倍；
(5)制备Boc-Arg-Lys(Boc)-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂：
将上述Fmoc-Lys(Boc)-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-树脂中，加脱帽试剂，反应，DMF洗涤，再加入Boc-Arg-OH(FW：310.81)、TBTU、HOBT及接肽试剂，反应，DMF洗涤，获得Boc-Arg-Lys(Boc)-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-CTC树脂；
接肽反应中，Fmoc-Lys(Boc)-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-CTC树脂的重量浓度为5～15％，Boc-Arg-OH的摩尔比为CTC树脂的2～5倍。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所说的接肽试剂为：NMM∶DMF＝1∶5～15；接肽试剂中，TBTU的摩尔为原料树脂的2～5倍，HOBT的摩尔为原料树脂的2～5倍。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，加入接肽试剂后，15～35℃反应1.0～2小时。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所说的脱帽试剂为：六氢吡啶∶DMF＝1∶3～5，体积比，加入脱帽试剂后15～35℃反应15～45分钟。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，切肽包括如下步骤：
将切肽试剂加入步骤(1)的产物中，15℃～35℃反应1～3小时，加入乙醚沉淀，过滤，收集沉淀物，用乙醚洗，P2O5真空干燥，得粗品；
所说的切肽试剂为：TFA/H2O/TIS＝760ml/20ml/20ml。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，分离纯化包括如下步骤：将粗品溶于醋酸铵的水溶液中，过滤，滤液经反相C18或C8柱纯化，流动相：0.1MNH4Ac∶乙腈(95∶5)；流速为100ml～650ml/min；检测波长为：275nm；用液相色谱仪跟踪收集所需要的流出液，样品峰合并后，采用常规的方法脱盐，冻干，获得成品(MW：680)，总收率44％(以CTC树脂的50mmol计)。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中：
CTC树脂与甲醇的重量比例为：
CTC树脂∶甲醇＝1∶5～15；
CTC树脂与脱帽试剂的重量比例为：
CTC树脂∶脱帽试剂＝1∶5～15；
所说的脱帽试剂为：六氢吡啶∶DMF＝1∶3～5，体积比。
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| CN1865279B (zh) | 2010-07-14 |
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