CN1830967A - 4，6－二氯嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4，6－二氯嘧啶的制备方法。它是在无水三乙胺存在下，用磷酰氯处理4，6－二羟基嘧啶，得到的反应混合物进行减压蒸馏除去过量的磷酰氯；然后直接用有机溶剂提取产品4，6－二氯嘧啶。采用本发明所述的方法产品收率高，得到的4，6－二氯嘧啶纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及4，6-二氯嘧啶的制备方法，特别是一种将4，6-二羟基嘧啶转变成4，6-二氯嘧啶的方法。
背景技术
4，6-二氯嘧啶一般用作化学中间体，可广泛用于农药、医药及中间体等生物活性化合物的合成，是具有重要经济价值的化合物。由于二氯嘧啶的广泛用途和经济上的重要性，许多合成方法已建立。4，6-二氯嘧啶可以通过在适宜的碱，如二甲苯胺(参见化学会志(Journal Chemical Society(1943)574-5和(1951)2214)存在下使用4，6-二羟基嘧啶同磷酰氯(三氯氧磷)反应制得。在中国专利CN1137099C“4，6-二氯嘧啶的制法”中报道了在饱和的受阻胺、饱和的受阻胺盐酸盐或不饱和的5-元含氮环或它们的混合物存在下，用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶，和从如此形成的反应混合物中分离4，6-二氯嘧啶，但由此制得4，6-二氯嘧啶的纯度及收率都低于90％。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纯度高，收率高的4，6-二氯嘧啶的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：一种4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：在无水三乙胺存在下，用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶，得到的反应混合物进行减压蒸馏除去过量的磷酰氯；减压蒸馏后的混合物冷却至室温后，倾入冰水中，用有机溶剂提取产品4，6-二氯嘧啶。
上述方法中，减压蒸馏出的过量磷酰氯，循环用于下一批次的反应。
上述方法中，减压蒸馏的温度为40～100℃；压力为-0.04～-0.098Mpa。
上述方法中，有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
上述方法中，减压蒸馏后的混合物冷却至室温后，倾入冰水中，提取温度为-10～20℃，且PH值控制在5～7。在提取4，6-二氯嘧啶过程中，一旦水相有温度上升的趋势，应立即加冰水进行冷却，使4，6-二氯嘧啶提取的温度控制为-10～20℃，从而抑制提取过程中磷酰氯的水解。
上述方法中，减压蒸馏后的混合物倾入冰水中，经过有机溶剂二氯甲烷或三氯甲烷萃取后、采用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出有机溶剂二氯甲烷或三氯甲烷，冷却结晶得产品。
上述方法中，无水三乙胺采用苛性碱或氧化钙进行干燥处理。
具体地说，本发明所述的制备方法包括以下步骤：
(1)在无水三乙胺存在下，用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶，其反应温度控制为40～110℃，以60～90℃为佳，反应时间40～100分钟；
(2)将所述反应完全后生成的反应混合物冷却至40～65℃，减压蒸馏出过量的磷酰氯，减压蒸馏的温度为60～80℃；压力为-0.06～-0.098Mpa；
(3)将所述减压蒸馏后的混合物冷却至室温后倾入冰水中，直接用二氯甲烷或三氯甲烷提取4，6-二氯嘧啶，提取温度控制为0～10℃，PH值在5～7；
(4)减压蒸馏后的混合物倾入冰水中，经过有机溶剂二氯甲烷或三氯甲烷萃取后、采用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出有机溶剂二氯甲烷或三氯甲烷，冷却结晶得产品。
或将所述减压蒸馏后的混合物冷却至室温后倾入冰水中，直接析出4，6-二氯嘧啶，将4，6-二氯嘧啶过滤出来，过滤的液相用二氯甲烷或三氯甲烷萃取得萃取液；过滤的固相用冰水洗涤后加二氯甲烷或三氯甲烷溶解后得溶解液，合并萃取液和溶解液用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出有机溶剂二氯甲烷或三氯甲烷，冷却结晶得产品。
上述整个制备过程最好在无水的条件下进行。
本发明是在无水三乙胺存在下，使用4，6-二羟基嘧啶同磷酰氯反应制得4，6-二氯嘧啶，由于反应物中的磷酰氯易水解产生盐酸和磷酸，使体系的酸度增加，从而影响4，6-二氯嘧啶的纯度和收率。现有技术中，通过在反应体系中加碱，控制体系的PH值来抑制酸度增加，避免影响4，6-二氯嘧啶的纯度和收率，但效果甚微。因此，本发明采取在反应完全后立即减压蒸馏出过量磷酰氯，既避免了过量磷酰氯在体系中水解，使体系的酸度增加，从而影响4，6-二氯嘧啶的纯度和收率；又能将过量的磷酰氯回收循环用于下一批次的反应，减少原料磷酰氯的用量，降低成本，减少了含磷废水的处理量。同时又因为4，6-二氯嘧啶具有升华的性质，将回收的磷酰氯循环用于下一批次的反应，可回收磷酰氯中的4，6-二氯嘧啶，增加4，6-二氯嘧啶的收率2～3％。
本发明中将三乙胺在使用前进行干燥处理以及制备过程中所用的仪器、设备在使用前均进行干燥，使反应在无水的条件下进行，都是为了抑制体系中磷酰氯的水解，以保证产品4，6-二氯嘧啶的高纯度和高收率。
本发明在提取4，6-二氯嘧啶时，严格控制提取温度在-10～20℃范围，也是由于磷酰氯在该温度下水解缓慢，产生的盐酸和磷酸量较少，确保体系的酸度较低，减少对4，6-二氯嘧啶的破坏，达到最大限度地提取4，6-二氯嘧啶的目的。
综上所述，采用本发明所述的制备方法，4，6-二氯嘧啶的纯度可达99％以上，收率在95％以上；而且发明人还发现，在4，6-二氯嘧啶的提取中，控制提取过程温度，4，6-二氯嘧啶的产率和纯度可得到惊人的提高，4，6-二氯嘧啶的收率最高可达97.5％，产品的纯度可高达99.5％。
具体实施方式
下面通过实施例说明本发明，但本发明不局限于以下实施例。
实施例1：将4，6-二羟基嘧啶(27g，0.24mol，含量98％)加入磷酰氯(108ml，1.158mol)中，室温搅拌15min，然后滴加用苛性钾干燥后的无水三乙胺(67ml，0.48mol)，滴加时控制反应器内温度为40～80℃，约60分钟内滴加完，滴加完后控制温度60～80℃继续反应40min。冷却至50～60℃，减压蒸馏出过量的磷酰氯，减压蒸馏的温度为60～80℃；压力为-0.06～-0.098Mpa，得到磷酰氯25ml，将余下的反应混合物加入冰水中，析出黄色结晶，控制pH＝5～7，直接用二氯甲烷提取4，6-二氯嘧啶，提取温度为0～10℃。得淡褐色固体4，6-二氯嘧啶33.69克，纯度99.38％，产率95.2％。
实施例2：将4，6-二羟基嘧啶(27g，0.24mol，含量98％)加入磷酰氯(108ml，1.158mol)中，室温搅拌15min，然后滴加用苛性钠干燥后的无水三乙胺(67ml，0.48mol)，滴加时控制反应器内温度为60～90℃，约40分钟内滴加完，滴加完后控制温度80～85℃继续反应50min。冷却至55～65℃，减压蒸馏出过量的磷酰氯，减压蒸馏的温度为40～80℃；压力为-0.04～-0.098Mpa，得到磷酰氯24ml，将余下的反应混合物加入冰水中，控制温度为0～5℃，析出淡黄色固体，控制pH＝5～7，过滤，立即用冰水洗涤两次，快速将滤液用2×50mL氯仿萃取两次。然后将滤饼用100ml氯仿溶解，合并萃取液和溶解液，用10ml饱合氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥抽滤，滤液减压蒸干溶剂，得淡褐色固体4，6-二氯嘧啶33.61克，纯度99.15％，产率94.67％。
实施例3：将实例2得到的回收三氯氧磷24ml补加84ml新鲜磷酰氯用于处理4，6-二羟基嘧啶，反应温度40～65℃，减压蒸馏的温度为50～60℃；压力为-0.04～-0.065Mpa，得到回收磷酰氯22ml，其余操作与同实施例2，得淡褐色固体4，6-二氯嘧啶34.46克，纯度99.31％，产率97.21％。
实施例4：将实例2得到的回收三氯氧磷25ml补加83ml新鲜磷酰氯用于处理4，6-二羟基嘧啶，反应温度40～65℃，减压蒸馏的温度为50～60℃；压力为-0.04～-0.065Mpa，得到回收磷酰氯23ml，其余操作与同实施例1，得淡褐色固体4，6-二氯嘧啶34.52克，纯度99.20％，产率97.38％。
实施例5：将4，6-二羟基嘧啶(40.5g，0.36mol，含量98％)加入磷酰氯(162ml，1.74mol)中，室温搅拌15min，然后滴加用氧化钙干燥后的无水三乙胺(67ml，0.48mol)，滴加时控制反应器内温低于60～100℃，约50分钟内滴加完，滴加完后控温90～110℃继续反应30min。冷却至60℃，减压蒸出过量的磷酰氯，减压蒸馏的温度为80～100℃；压力为-0.04～-0.05Mpa，得到磷酰氯41ml。将余下的反应混合物加入冰水中，析出淡黄色固体，用2×250mL氯仿提取两次，提取过程中水相已发热，温度升到32℃，测pH＝1-2，立即加冰水冷却至0-10℃。提取液用10ml饱合氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥抽滤，滤液减压蒸干溶剂，得淡褐色固体4，6-二氯嘧啶49.07克，纯度98.95％，产率91.9％。
实施例6：将4，6-二羟基嘧啶(40.5g，0.36mol，含量98％)加入磷酰氯(108ml，1.158mol)中，室温搅拌15min，然后滴加用氧化钙干燥后的无水三乙胺(45ml，0.36mol)，滴加时控制反应器内温低于60～100℃，约45分钟内滴加完，滴加完后控温90～110℃继续反应30min。冷却至60℃，减压蒸出过量的磷酰氯，减压蒸馏的温度为80～100℃；压力为-0.04～-0.05Mpa，得到磷酰氯18ml。将余下的反应混合物加入冰水中，析出淡黄色固体，用2×250mL氯仿提取两次，控制pH＝5-7。提取液用10ml饱合氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥抽滤，滤液减压蒸干溶剂，得淡褐色固体4，6-二氯嘧啶50.63克，纯度98.56％，产率92.62％。
Claims (10)
1、一种4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：在无水三乙胺存在下，用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶，得到的反应混合物进行减压蒸馏除去过量的磷酰氯；减压蒸馏后的混合物冷却至室温后，倾入冰水中，用有机溶剂提取产品4，6-二氯嘧啶。
2、如权利要求1所述的4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述方法中，减压蒸馏出的过量磷酰氯，循环用于下一批次的反应。
3、如权利要求1或2所述的4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述方法中，减压蒸馏的温度为40～100℃；压力为-0.04～-0.098Mpa。
4、如权利要求1所述的4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述方法中，有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
5、如权利要求1、2或4所述的4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述方法中，减压蒸馏后的混合物冷却至室温后，倾入冰水中，提取温度为-10～20℃，且PH值控制在5～7。
6、如权利要求5所述的4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：减压蒸馏后的混合物倾入冰水中，经过有机溶剂萃取后、结晶前的有机相采用无水硫酸钠干燥。
7、如权利要求1所述的4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述方法中，无水三乙胺采用苛性碱或氧化钙进行干燥处理。
8、如权利要求1或2所述的4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)在无水三乙胺存在下，用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶，其反应温度控制为40～110℃，反应时间40～100分钟；
(2)将所述反应完全后生成的反应混合物冷却至40～65℃，减压蒸馏出过量的磷酰氯，减压蒸馏的温度为60～80℃；压力为-0.06～-0.098Mpa；
(3)将所述减压蒸馏后的混合物冷却至室温后倾入冰水中，直接用二氯甲烷或三氯甲烷提取4，6-二氯嘧啶，提取温度控制为0～10℃，PH值在5～7；
(4)减压蒸馏后的混合物倾入冰水中，经过有机溶剂二氯甲烷或三氯甲烷萃取后、采用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出有机溶剂二氯甲烷或三氯甲烷，冷却结晶得产品。
9、如权利要求8所述的4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶时的反应温度控制为60～90℃；整个制备过程在无水的条件下进行。
10、如权利要求8所述的4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：将所述减压蒸馏后的混合物冷却至室温后倾入冰水中，直接析出4，6-二氯嘧啶，将4，6-二氯嘧啶过滤出来，过滤的液相用二氯甲烷或三氯甲烷萃取得萃取液；过滤的固相用冰水洗涤后加二氯甲烷或三氯甲烷溶解后得溶解液，合并萃取液和溶解液用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出有机溶剂二氯甲烷或三氯甲烷，冷却结晶得产品。
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