WO2015043093A1

WO2015043093A1 - 4,6-二氯嘧啶的制备方法

Info

Publication number: WO2015043093A1
Application number: PCT/CN2013/089947
Authority: WO
Inventors: 丁永良; 郑道敏; 刘佳; 范倩玉; 姚如杰; 朱丽利; 何咏梅; 李静
Original assignee: 重庆紫光化工股份有限公司
Priority date: 2013-09-24
Filing date: 2013-12-19
Publication date: 2015-04-02
Also published as: CN103539747A; CN103539747B

Abstract

本发明公开了一种4,6-二氯嘧啶的制备方法，包括如下步骤：1）将4,6-二嘧啶、三氯氧磷和五氯化磷混合，控温50-110°C反应，直至4,6-二羟基嘧啶含量低于1%时停止反应，将反应混合物冷却至30°C以下；或，将4,6-二羟基嘧啶和三氯氧磷混合，控温50-110°C后分批加入五氯化磷反应，直至4,6-二羟基嘧啶含量低于1%时停止反应，将反应混合物冷却至30°C以下；2）减压蒸馏反应混合物回收三氯氧磷；3）对步骤2）中回收三氯氧磷后的反应混合物提纯得到4,6-二氯嘧啶。即本发明提出了一种不采用有机碱制备4,6-二氯嘧啶的方法，避免了有机碱的回收和再利用的繁琐过程，并可回收三氯氧磷实现循环利用，避免了资源的浪费，并且不会产生大量的含磷废液和废渣。

Description

4, 6-二氯嘧啶的制备方法技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体的为一种 4, 6-二氯嘧啶的制备方法。背景技术

4, 6-二氯嘧啶是合成磺胺类药物及杀菌剂嘧菌酯的重要中间体。关于其制备方法，文献中己有很多报道。其中最为常见方法是：将 4, 6-二羟基嘧啶与三乙胺、吡啶、 N，N 二甲基苯胺等叔胺和三氯氧磷在一定温度下反应，对所得反应混介物减 k蒸馏， 1 收过量的 -：氯氧磷后，倾入冰水中，用有机溶剂萃取、干燥脱水， 1 收 j机溶剂，即获得 4， 6- .氯嘧啶; 或者将反应混合物 ¾低温下加氢氧化钠溶液中和，再用水蒸气蒸馏、离心、洗涤、千燥得产品（杨桂秋，彭立刚，田晋，韩燕， 4， 6-二氯嘧啶的合成工艺研究，沈阳化工学院学报， 2009 , 23 ( 2 )， 1 18-120；彭军，刘卫东，兰支利，杜升华， 4, 6-二氯嘧啶的合成研究，精细化工中间体， 2009， 39 ( 6 ) , 14-17； US5723612; US6018045 ; CN102746237 ) 。

该方法虽然能够制备得到 4, 6-二氯嘧啶，但是在制备过程中需要使用大量的有机碱，需要花费巨大的资金予以回收和再利用，由此产生的废水和废渣的处理操作非常繁琐而且成本高。使用碱的主要目的是与反应过程中生成的二氯代磷酸络合以使反应彻底进行，而通过减少碱的用量来改进已知方法会大大地降低 4， 6-二氯嘧啶的收率。

为解决以 I:.难题，公开 ¾为 CN1 147508的中国专利公开了一种 4, 6-二氯嘧勺制， I . ·法小使川任何有机碱，而是在反应过程中加入过 ¾:的三氯化磷和 ^T C (以 4 , 6-二¾基嘧啶的羟基计），使其 ¾二氯代磷酸反应生成三氯氧磷，从而使反应彻底，反应结束后回收三氯氧磷和三氯化磷，减压蒸熘得到产品。该方法虽然解决了碱用量大的问题，但需要在较高的温度下加入氯气，控制非常困难，而且溢出氯气会污染环境。发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种 4, 6-二氯嘧啶的制备方法，该方法能够在不使用有机碱的条件下制备 4, 6-二氯嘧啶，避免了有机碱的回收和再利用的繁琐过程。为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种 4， 6-二氯嘧啶的制备方法，包括如下步骤：

1 )将 4， 6-二羟基嘧啶、三氯氧磷和五氯化磷混合，控温 50-1 10Γ反应，直至 4， 6-二羟基嘧啶含量低于 1%时停止反应，将反应混合物冷却至 30 °C以下；或，将 4， 6-二羟基嘧啶和三氯氧磷混合，控温 50- 1 10Γ后分批加入五氯化磷反应，直至 4, 6-二羟基嘧啶含量低 f 1%时停止反应，将反应混合物冷却至 30Γ以下；

2 ) 减 ft:蒸馏反 /、混合物回收三氯氧磷；

) X'† 骤 2 ) 屮 1"|收: 氣氧磷后的反应混合物提纯得到 4, 6-二氯嘧啶。 ill- 所述氧磷¹ j 4, 6- 羟基嘧啶的摩尔比为 2. 0-12。

.〖ι -.

ill;- 少，所述（氣氧磷与 4, 6-二羟基嘧啶的摩尔比为 2. 0-3. 0。

进. -步，所述五氯化磷与 4， 6-二羟基嘧啶的摩尔比为 2. 005-2. 1。

进步，所述五氯化磷与 4, 6-二羟基嘧啶的摩尔比为 2. 005-2. 01。

进 -步，所述步骤 1 ) 中，控温温度为 60-1 10Ό。

进 -步，所述步骤 1 ) 中，控温温度为 80- 1 10°C。

进—一步，所述步骤 3 ) 中提纯反应混合物的方法为溶剂萃取、升华、水蒸气蒸馏或者减压蒸馏。

本发明的有益效果在于：

本 - Γ.氯嘧啶的制备方法的反

即本发明提出 - -种不采用^机碱制备 4, 6-二氯嘧啶的方法，避免了有机碱的回收和再利用的繁琐过程，并可回收三氯氧磷实现循环利用，避免了资源的浪费，并且不会产生大量的含磷废液和废渣。具体实施

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。应当理解，优选实施例仅为了说明本发明，而不是为了限制本发明的保护范围。

实施例 1 在一装有回流冷凝器、温度计、搅拌器和恒压滴液漏斗的四口瓶中，加入 4，6-二羟基嘧啶（114g，含量 98%， lmol)、三氯氧磷（311.5g，含量 99%， 2. Olmol) 和五氯化磷 (421.3g, 99%， 2.005mol), 即三氯氧磷与 4， 6-二羟基嘧啶的摩尔比为 2.01，五氯化磷与 4， 6-二羟基嘧啶的摩尔比为 2.005。将 4, 6-二羟基嘧啶、三氯氧磷和五氯化磷搅拌混合均匀，并在控温 105-1KTC的条件下反应 2小时， HPLC分析 4， 6-二羟基嘧啶含量为 0.7%、 4, 6-二氯嘧啶含量为 98.9%, 反应结束，并将反应混合物冷却至 3(TC。减压蒸馏反应混合物得到三氯氧磷 570g (含量 99%), M收半. 1.9%：对 |"1收 ·:氯氧磷后的反应混合物采用溶剂萃取的方法提纯 1, (i- '.¼嘧啶 5g， ^U; 99.2%, 收 93.5%。

实施例 2

在一装有回流冷凝器、温度计、搅拌器和恒压滴液漏斗的四口瓶中，加入加入 4, 6-二羟基嘧啶 (114g,含量 98%, lmol)和三氯氧磷 (310g，含量 99%， 2mol) 混合，在温控 50- 55Γ的条件下分批加入五氯化磷反应，五氯化磷的加入总量为 2. Olmol (422.77g， 99%), 即三氯氧磷与 4, 6-二羟基嘧啶的摩尔比为 2，五氯化磷与 4， 6-二羟基嘧啶的摩尔比为 2.01。 HPLC分析 4， 6-二羟基嘧啶含量为 0.5%、 4, 6-二氯嘧啶含量为 99.3%，反应结束，并将反应混合物冷却至 25Γ。减压蒸馏反应混合物得到三氯氧磷 572g (含量 99%)，回收率 92.3%; 对回收三氯氧磷后的反混合物采用水蒸气蒸馏的方法提纯得到 4， 6-二氯嘧啶 141g，含量 99.8%，收率 94.5%。

施例：¾

{\\ -装 YiH流冷凝器、温度 Μ·、搅拌器和恒 ^滴液漏斗的四口瓶中，加入加入 4， 6-二) ¾基嘧啶 ( 114g, 含量 98%， lmol) 和三氯氧磷 (774.4g, 含量 99%， 5mol) 混合，在温控 60- 65Γ的条件下分批加入五氯化磷反应，五氯化磷的加入总量为 2. OOSmol (422.3g， 99%), 即三氯氧磷与 4, 6-二羟基嘧啶的摩尔比为 5，五氯化磷与 4, 6-二羟基嘧啶的摩尔比为 2.008。 HPLC分析 4, 6-二羟基嘧啶含量为 0.8%、 4,6-二氯嘧啶含量为 98.6%，反应结束，并将反应混合物冷却至 20Ό。减压蒸馏反应混合物得到三氯氧磷 997g (含量 99%)，回收率 92%; 对回收三氯氧磷后的反应混合物采用升华的方法提纯得到 4, 6-二氯嘧啶 142g，含量 99.6%，收率 94.9%。在一装有回流冷凝器、温度计、搅拌器和恒压滴液漏斗的四口瓶中，加入 4, 6-二羟基嘧啶 (114g, 含量 98%， lmol)、三氯氧磷 (464.6g, 含量 99%， 3mol) 和五氯化磷（421.9g， 99%, 2.006mol)，即三氯氧磷与 4,6-二羟基嘧啶的摩尔比为 3, 五氯化磷与 4, 6-二羟基嘧啶的摩尔比为 2.006。将 4， 6-二羟基嘧啶、三氣氧磷和五氯化磷搅拌混合均匀，并在控温 80-85 的条件下充分反应， HPLC分祈 1,6- ：羟 ¾嘧¾ ¾为 0.8¾、 4， 6-二氯嘧啶含景为 98.8%，反应结束，并将 ;''Ί ίΉ勿冷却、: 1()"C。减 )k蒸馏反应混合物得到 ^:: ·:氯氧磷 708.6g (含量 99%), H收 91.5%; 对 M收 ^氣磷后的反应混合物采用溶剂萃取的方法提纯得到 4, 6-二氣嘧啶 138g，含量 99.0%，收率 92%。

实施例 5

在一装有回流冷凝器、温度计、搅拌器和恒压滴液漏斗的四口瓶中，加入 4， 6-二羟基嘧啶（114g，含量 98%， lmol)、三氯氧磷（ 1858.5g，含量 99%， 12mol) 和五氯化磷 (422. lg, 99%, 2.007mol), 即三氯氧磷与 4, 6-二羟基嘧啶的摩尔比为 12，五氯化磷与 4， 6-二羟基嘧啶的摩尔比为 2.007。将 4, 6-二羟基嘧啶、三氯氧磷和五氯化磷搅拌混合均匀，并在控温 100- 105°C的条件下充分反应， HPLC 分析 4, 6-二羟基嘧啶含量为 0.8%、 4， 6-二氯嘧啶含量为 98.9%，反应结朿，并将反^：; 介物冷却： 0Γ„ 减压蒸馏反应混合物得到三氯氧磷 2027.4g (含量 99". ), i收 93.5 对卜' I收〔磷后的反应混合物采用减压蒸馏的方法提纯 ί',/ί'ΐ] 1, (i- '.¾υ¾¾ 112. g, 含環: 99.2%，收率 95. 1¾。在一装有回流冷凝器、温度计、搅拌器和恒压滴液漏斗的四口瓶中，加入 4，6-二羟基嘧啶（114g，含量 98%， lmol)、三氯氧磷（387.2g,含量 99%， 2.5mol) 和五氯化磷（441.7g， 99%， 2. lmol), 即三氯氧磷与 4， 6-二羟基嘧啶的摩尔比为 2.5，五氯化磷与 4, 6-二羟基嘧啶的摩尔比为 2.1。将 4， 6-二羟基嘧啶、三氯氧磷和五氯化磷搅拌混合均匀，并在控温 90- 95Ό的条件下充分反应， HPLC分析 4,6-二羟基嘧啶含量为 0.8%、 4,6-二氯嘧啶含量为 99%，反应结束，并将反应混合物冷却至 5°C。减压蒸馏反应混合物得到三氯氧磷 498.7g (含量 99%)，回收率 92% 对回收三氯氧磷后的反应混合物采用水蒸气蒸馏的方法提纯得到 4， 6- 二氯嘧啶 140. 7g，含量 99. 5%，收率 94. 0%。

最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims

权利要求书

1、一种 4, 6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

1) 将 4,6-二羟基嘧啶、三氯氧磷和五氯化磷混合，控温 50- 110Ό反应，直至 4, 6-二羟基嘧啶含量低于 1%时停止反应，将反应混合物冷却至 30°C以下；或，

将 4, 6_二羟¾嘧啶和三氯氧磷混合，控温 50- 11(TC后分批加入五氯化磷反 '、·、/:, 个: 4，6 嘧啶含低 Γ 1%时停止反应，将反应混合物冷却至 30°C以 ;

2) 减压蒸馏反应混合物回收三氯氧磷；

3) 对步骤 2) 中回收三氯氧磷后的反应混合物提纯得到 4, 6-二氯嘧啶。

2、根据权利要求 1所述的 4, 6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述三氯氧磷与 4, 6-二羟基嘧啶的摩尔比为 2.0-12。

3、根据权利要求 2所述的 4， 6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述三氯氧磷与 4, 6-二羟基嘧啶的摩尔比为 2.0-3.0。

4、根据权利要求 2或 3所述的 4, 6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述五氯化磷与 4, 6-二羟基嘧啶的摩尔比为 2.005-2.1。

5、根据权利要求 4所述的 4， 6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述五化 f¾M 4, 6- 嘧啶的 ^尔比为 2.005-2.01。

6、根；权利要求 1 所述的 4， 6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述步骤 1) 中，控温温度为 60- 110°C。

7、根据权利要求 6所述的 4， 6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述步骤 1) 中，控温温度为 80-ll(TC。

8、根据权利要求 1所述的 4， 6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述步骤 3) 中提纯反应混合物的方法为溶剂萃取、升华、水蒸气蒸馏或者减压蒸馏。