CN1824215A - 茯苓白术制剂及新的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于脾虚湿困，食欲不振，脘腹胀闷，大便溏烂，形体虚弱，神被乏力，面色萎黄，舌淡嫩、苔白腻，脉虚缓的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。

Description

茯苓白术制剂及新的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于脾虚湿困，食欲不振，脘腹胀闷，大便溏烂，形体虚弱，神被乏力，面色萎黄，舌淡嫩、苔白腻，脉虚缓的组方及其制备工艺。

背景技术：

脾虚湿困，食欲不振，脘腹胀闷，大便溏烂，形体虚弱，神被乏力，面色萎黄，舌淡嫩、苔白腻，脉虚缓是临床多见症状，中医常采取健脾益气，和胃化湿的手段对其进行治疗，且疗效显著。茯苓白术丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。

经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。

本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片、合剂的制备工艺，其制得的药丸可用于主治脾虚湿困，食欲不振，脘腹胀闷，大便溏烂，形体虚弱，神被乏力，面色萎黄，舌淡嫩、苔白腻，脉虚缓。

发明内容：

本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成：

党参       50～350份    白术  50～350份    白扁豆(炒)  50～350份

山药(炒)   50～350份    莲子  50～350份    砂仁        50～350份

薏苡仁(炒) 50～350份    陈皮  50～350份    茯苓        50～350份

甘草(蜜炙) 50～350份    桔梗  50～350份

优选：

党参       100份    白术    100份    白扁豆(炒)  100份

山药(炒)   100份    莲子    100份    砂仁        100份

薏苡仁(炒) 100份    陈皮    100份    茯苓        100份

甘草(蜜炙) 100份    桔梗    100份

以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。

以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、合剂、流浸膏剂和浸膏剂、煎膏剂、散剂、丸剂。

以上所述本发明的新工艺包括以下步骤：

方法a：(工艺①)

(1)取白术、砂仁两味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当萃取釜、解析釜I、解析釜II压力分别达到28MPa、7～8MPa、6～7MPa时，开始循环萃取，调节流量为155～180kg/h，恒温恒压萃取1.5～5h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；

(2)取党参、白扁豆、茯苓、甘草、莲子五味药材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；

(3)取剩余药材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。

以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)取薏苡仁药材打粉入药；

(2)处方剩余药材处理同上；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。

以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。

本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。

(1)滴丸的制备

本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。

本发明的滴丸的制备采取以下步骤：

①准备好下述原料：活性成分、辅料和/或其它非活性组分；

②将上述原料混合均匀；

③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。

(2)软胶囊的制备

本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。

本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤：

A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；

B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。

(3)颗粒剂的制备步骤如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。

(4)咀嚼片的制备方法如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；

所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；

适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。

1、对脾虚大鼠胃肠激素的影响

1.1方法

选用健康成年大鼠60只，体重200g～20g，鼠龄80～100天，一级实验动物。适应性饲养一周后，随机分为6组，每组10只。正常对照组：生理盐水4mL灌服，每日1次，连续14天；脾虚模型组：200％大黄水煎液4mL灌服，每日1次，连续14天，复制脾虚模型；自然恢复组：造模方法同上，于第15天灌服生理盐水4mL，每日1次，连续5天。工艺①浸膏组(0.25g/kg)、工艺②浸膏组(0.35g/kg)造模方法同上，均于第15天分别给予相应药物，连续5天。造模动物第2、3天即开始出现便溏，且一直持续到造模结束，第3天后饮食量开始明显减少，第5天出现消瘦，体重减轻，肛周污秽，部分动物出现脱肛，第8、9天后多数动物出现四肢无力，成匍匐状，动作迟缓.反应迟钝，有的甚至行动歪斜，同时毛失去正常光泽而枯槁、疏散，而后出现成群蜷缩、拱背。

各组动物在末次给药后禁食12h，股静脉采血4mL，分装于2只试管中，I管2mL，离心(2000r/min)5min，取血清-20℃保存，待测GAS；II管2mL，管中预置10％EDTA二钠30μL和抑肽酶40μL，充分混匀，离心(2000r/min)10min，取血浆-20℃保存，待测MTL、VIP。采用放射免疫法(RIA)测定有关指标，各组大鼠GAS、MTL、VIP变化的比较见表1。

表1对脾虚大鼠胃肠激素的影响(n＝10， x±s)

组别	GAS	MTL	VIP
				正常对照组脾虚模型组脾虚自然恢复组工艺①浸膏组工艺②浸膏组	45.38±13.1718.94±6.27**22.84±5.2930.72±7.35▲29.96±5.46▲	290.97±53.38210.83±67.24**233.74±68.71254.73±33.18256.96±33.84	78.32±8.67204.39±16.83**193.97±17.43165.19±26.77▲155.37±21.59▲▲

与正常对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与自然恢复组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01

1.2结果分析

从表1可见，工艺①浸膏组、工艺②浸膏组调节GAS、MTL、VIP的疗效不尽相同。工艺②浸膏组与自然恢复组比较，GAS上升，MTL有上升起势，VIP显著降低；工艺①浸膏组与自然恢复组比较，GAS上升，MTL呈上升趋势，VIP降低，与工艺②浸膏组比较，GAS、MTL、VIP无明显差异，工艺①浸膏组、工艺②浸膏组作用明显，提示该方调节胃肠激素存在着药物量效关系。然而工艺①浸膏组、工艺②浸膏组相比较，前者作用最佳。

2、毒理研究

急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD₅₀。

长期毒性试验：大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。

本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。

综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗脾虚湿困，食欲不振，脘腹胀闷，大便溏烂，形体虚弱，神被乏力，面色萎黄，舌淡嫩、苔白腻，脉虚缓的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其健脾益气，和胃化湿等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。

实施例1：

本发明滴丸的制备方法：

处方：

党参        60g    白术    60g      白扁豆(炒)  60g

山药(炒)    60g    莲子    60g      砂仁        60g

薏苡仁(炒)  60g    陈皮    60g      茯苓        60g

甘草(蜜炙)  60g    桔梗    60g

PEG4000     100g

制成        1000丸

制备方法：

(1)取白术、砂仁两味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当萃取釜、解析釜I、解析釜II压力分别达到28MPa、7～8MPa、6～7MPa时，开始循环萃取，调节流量为155～180kg/h，恒温恒压萃取3h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶5，超声40min，得包合物；

(2)取党参、白扁豆、茯苓、甘草、莲子五味药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；

(3)取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(4)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。

实施例2：

本发明软胶囊的制备方法：

处方：

党参        350g      白术    350g      白扁豆(炒)  350g

山药(炒)    350g      莲子    350g      砂仁        350g

薏苡仁(炒)  350g      陈皮    350g      茯苓        350g

甘草(蜜炙)  350g      桔梗    350g

PEG400      600g

制成        1000粒

制备方法：

(1)取白术、砂仁两味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当萃取釜、解析釜I、解析釜II压力分别达到28MPa、7～8MPa、6～7MPa时，开始循环萃取，调节流量为155～180kg/h，恒温恒压萃取3h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶5，超声40min，得包合物；

(2)取党参、白扁豆、茯苓、甘草、莲子五味药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；

(3)取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(4)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。

实施例3：

本发明颗粒剂的制备方法：

处方：

党参        300g      白术    300g      白扁豆(炒)  300g

山药(炒)    300g      莲子    300g      砂仁        300g

薏苡仁(炒)  300g      陈皮    300g      茯苓        300g

甘草(蜜炙)  300g      桔梗    300g

制成        1000g

制备方法：

(1)取白术、砂仁两味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当萃取釜、解析釜I、解析釜II压力分别达到28MPa、7～8MPa、6～7MPa时，开始循环萃取，调节流量为155～180kg/h，恒温恒压萃取3h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶5，超声40min，得包合物；

(2)取党参、白扁豆、茯苓、甘草、莲子五味药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；

(3)薏苡仁药材打粉入药；取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(4)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精230.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。

实施例4：

本发明咀嚼片的制备方法：

处方：

党参        200g      白术    200g      白扁豆(炒)  200g

山药(炒)    200g      莲子    200g      砂仁        200g

薏苡仁(炒)  200g      陈皮    200g      茯苓        200g

甘草(蜜炙)  200g      桔梗    200g

制成        1000片

制备方法：

(1)取白术、砂仁两味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当萃取釜、解析釜I、解析釜II压力分别达到28MPa、7～8MPa、6～7MPa时，开始循环萃取，调节流量为155～180kg/h，恒温恒压萃取3h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶5，超声40min，得包合物；

(2)取党参、白扁豆、茯苓、甘草、莲子五味药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；

(3)薏苡仁药材打粉入药；取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(4)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。

Claims (10)

1、一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

党参       50～350份    白术 50～350份    白扁豆(炒) 50～350份

山药(炒)   50～350份    莲子 50～350份    砂仁       50～350份

薏苡仁(炒) 50～350份    陈皮 50～350份    茯苓       50～350份

甘草(蜜炙) 50～350份    桔梗 50～350份。

2、权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

党参       100份        白术 100份        白扁豆(炒) 100份

山药(炒)   100份        莲子 100份        砂仁       100份

薏苡仁(炒) 100份        陈皮 100份        茯苓       100份

甘草(蜜炙) 100份        桔梗 100份。

3、权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、合剂、流浸膏剂和浸膏剂、煎膏剂、散剂、丸剂。

4、权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。

5、权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：(工艺①)

(1)取白术、砂仁两味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当萃取釜、解析釜I、解析釜II压力分别达到28MPa、7～8MPa、6～7MPa时，开始循环萃取，调节流量为155～180kg/h，恒温恒压萃取1.5～5h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；

(2)取党参、白扁豆、茯苓、甘草、莲子五味药材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；

(3)取剩余药材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。

以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)取薏苡仁药材打粉入药；

(2)处方剩余药材处理同上；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。

6、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。

7、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。

8、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述颗粒剂的制备步骤如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；

咀嚼片的制备方法如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

9、权利要求8的中药制剂，其特征在于：

所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；

所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；

适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。

10、权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：(工艺①)

(1)取白术、砂仁两味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当萃取釜、解析釜I、解析釜II压力分别达到28MPa、7～8MPa、6～7MPa时，开始循环萃取，调节流量为155～180kg/h，恒温恒压萃取1.5～5h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；

(2)取党参、白扁豆、茯苓、甘草、莲子五味药材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；

(3)取剩余药材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。

以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)取薏苡仁药材打粉入药；

(2)处方剩余药材处理同上；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。

所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。

所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料混合，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。