CN1775262A - 桂附地黄制剂及新的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于肾阳不足，腰膝酸冷，肢体浮肿，小便不利或反多，痰饮喘咳，消渴的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。

Description

桂附地黄制剂及新的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于肾阳不足，腰膝酸冷，肢体浮肿，小便不利或反多，痰饮喘咳，消渴的组方及其制备工艺。

背景技术：

肾阳不足，腰膝酸冷，肢体浮肿，小便不利或反多，痰饮喘咳，消渴是临床常见症状，中医常采取温补肾阳的手段对其进行治疗，且疗效显著，桂附地黄丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。

经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。

本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片的制备工艺，其制得的药丸可用于主治肾阳不足，腰膝酸冷，肢体浮肿，小便不利或反多，痰饮喘咳，消渴。

发明内容：

本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成：

肉桂10～160份        附子(制)10～160份    熟地黄80～1280份

山茱萸(制)40～640份  牡丹皮30～480份      山药40～640份

茯苓30～480份        泽泻30～480份

优选：

肉桂20份    附子(制)20份    熟地黄160份    山茱萸(制)80份

牡丹皮60份  山药80份        茯苓60份       泽泻60份

以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。

以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片。

以上所述本发明的新工艺包括以下步骤：

方法a：(工艺①)

(1)取肉桂，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：投入超临界萃取釜中，对贮罐进行冷却，分别对萃取釜、解析釜I、解析釜II进行加热，当温度分别达到48℃、44℃、44℃时，打开CO₂气瓶送气，并打开高压泵对萃取釜、解析釜I、解析釜II加压，当压力分别达到25MPa、7～8MPa、6～7MPa时，开始循环萃取，调节流速为20kg/h，恒温恒压萃取3～4h出料，得棕黄色液体；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；

(2)取剩余药材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)取肉桂打粉入药；

(2)取处方剩余药材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～4次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。

以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。

本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。

(1)滴丸的制备

本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。

本发明的滴丸的制备采取以下步骤：

①准备好下述原料：活性成分、辅料和/或其它非活性组分；

②将上述原料混合均匀；

③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。

(2)软胶囊的制备

本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。

本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤：

A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；

B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。

(3)颗粒剂的制备步骤如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。

(4)咀嚼片的制备方法如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；

所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；

适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。

一、抗应激实验

1、对抗疲劳的影响

小鼠40只，体重18～22g，随机均分为4组。分组及给药剂量见表1。每日给药1次，连续ig5d，末次给药后1h，将小鼠放入水缸中，水温20℃，观察小鼠游泳时间，以小鼠下沉6s不能冲出水面作为无力游泳的指标。结果表明：该浸膏有增强体力和抗疲劳作用(见表1)。

表1对小鼠游泳时间的影响( x±s)

组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	游泳时间(min)	延长率(％)	P值
						对照组工艺①浸膏组工艺②浸膏组绞股蓝总甙	10101010	-0.330.350.20	11.50±3.4118.52±5.4218.02±5.5115.65±4.61	-61.050.736.1	＜0.01＜0.01＜0.05

2、对耐缺氧的影响

选取小鼠40只，体重18～22g，雌雄兼有，随机分成4组，体重18～22g，随机分为4组，分组和给药剂量见表2。每日ig给药1次，连续5d，于末次给药后1h，先用ISO10mg/kgSC，20min后，将小鼠放入250ml广口玻璃瓶中(内放有10g钠石炭)，密闭瓶盖，观察小鼠存活时间，以小鼠停止呼吸作为死亡指标。结果：该浸膏能增加小鼠耐缺氧能力，使心肌缺氧的耐受性增强。(见表2)

表2给异丙肾上腺素的小鼠常压耐缺氧的影响( x±s)

组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	存活时间(min)	延长率(％)	P值
						对照组工艺①浸膏组工艺②浸膏组心得安	10101010	-0.330.350.10	23.87±3.7539.01±9.5137.15±10.4931.0±5.93	-63.5957.4829.87	-＜0.01＜0.01＜0.05

二、对氢化可的松致小鼠肾阳虚证的影响

昆明小鼠，体重20～24g，雌雄均有，用氢化可的松0.75mg/只，肌注，每日1次，连续8d，造成肾阳虚证动物模型，可有体重减轻、畏寒、乏力，拱背少动、反应迟钝等肾阳虚症状，实验用小鼠50只，分为5组，(1)正常对照，(2)肾阳虚证对照(氢可+NS)，(3)肾阳虚鼠工艺①浸膏组(氢可+工艺①浸膏)，(4)肾阳虚工艺②浸膏组(氢可+工艺②浸膏)，(5)肾阳虚古汉养生精组(氢可+20g/kg)，每组小鼠10只，在肌注氢化可的松同时开始口服药，氢可持续肌注8d，给药组持续给药10d，于第10天观察下列指标：(1)体重，给药前后各称体重1次；(2)自主活动：应用中国医学科学院药物研究所X-Z4型8光道小鼠自发活动自动记录仪，每只小鼠，先适应5min，然而记录10min小鼠活动次数；(3)冰浴游泳时间，水温2～4℃，方法同前述。

结果：(1)小鼠肌注氢化可的松8d，在实验第10天，体重较正常对照组显著减轻，自主活动明显减少，冰浴游泳时间明显缩短，提示动物有畏寒乏力，反应迟钝等症状，已造成肾阳虚证模型。(2)浸膏组和古汉养生精组小鼠，体重增加，动物自主活动显著增加，低温游泳时间显著延长，表明该浸膏有明显改善小鼠肾阳虚证，有温肾助阳的作用(见表3)。

表3对小鼠肾阳虚证的影响( x±s)

组别	剂量(g/kg)	体重增长(g)	自主活动(次/10min)	冰浴游泳时间(min)
					正常对照组模型(NS)工艺①浸膏组工艺②浸膏组古汉养生精	-20ml/kg0.330.3520.0	4.75±2.4740.63±2.592.72±1.8512.56±1.4211.53±1.80	523±1304278±81402±1681404±892416±1821	3.25±1.0132.22±0.513.59±1.1223.36±0.9923.51±1.052

注：肾阳虚模型组与正常组比较³P＜0.05，⁴P＜0.01，给药组与肾阳虚模型组比较¹P＜0.05，²p＜0.01

三、毒理研究

急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD₅₀。

长期毒性试验：大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。

本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。

综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗肾阳不足，腰膝酸冷，肢体浮肿，小便不利或反多，痰饮喘咳，消渴的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其温补肾阳等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。

实施例1：

本发明滴丸的制备方法：

处方：

肉桂21g    附子(制)21g    熟地黄170g    山茱萸(制)85g

牡丹皮64g  山药85g        茯苓64g       泽泻64g

PEG4000    100g

制成       1000丸

制备方法：

(1)取肉桂，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：投入超临界萃取釜中，对贮罐进行冷却，分别对萃取釜、解析釜I、解析釜II进行加热，当温度分别达到48℃、44℃、44℃时，打开CO₂气瓶送气，并打开高压泵对萃取釜、解析釜I、解析釜II加压，当压力分别达到25MPa、7～8MPa、6～7MPa时，开始循环萃取，调节流速为20kg/h，恒温恒压萃取3h出料，得棕黄色液体；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶5，超声40min，得包合物；

(2)取剩余药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；

(3)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。

实施例2：

本发明软胶囊的制备方法：

处方：

肉桂85g     附子(制)85g    熟地黄682g    山茱萸(制)341g

牡丹皮256g  山药341g       茯苓256g      泽泻256g

PEG400      400g

制成        1000粒

制备方法：

(1)取肉桂，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：投入超临界萃取釜中，对贮罐进行冷却，分别对萃取釜、解析釜I、解析釜II进行加热，当温度分别达到48℃、44℃、44℃时，打开CO₂气瓶送气，并打开高压泵对萃取釜、解析釜I、解析釜II加压，当压力分别达到25MPa、7～8MPa、6～7MPa时，开始循环萃取，调节流速为20kg/h，恒温恒压萃取3h出料，得棕黄色液体；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶5，超声40min，得包合物；

(2)取剩余药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；

(3)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。

实施例3：

本发明颗粒剂的制备方法：

处方：

肉桂160g    附子(制)160g    熟地黄1280g    山茱萸(制)640g

牡丹皮480g  山药640g        茯苓480g       泽泻480g

制成       1000g

制备方法：

(1)取肉桂打粉入药；

(2)取处方剩余药材，用75％乙醇先浸泡40分钟，再加热回流提取三次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精200.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。

实施例4：

本发明咀嚼片的制备方法：

处方：

肉桂81.5g    附子(制)81.5g    熟地黄653g    山茱萸(制)326g

牡丹皮245g   山药326g         茯苓245g      泽泻245g

制成         1000片

制备方法：

(1)取肉桂打粉入药；

(2)取处方剩余药材，用75％乙醇先浸泡40分钟，再加热回流提取三次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇280.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。

Claims (10)

1、一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

肉桂      10～160份    附子(制)10～160份    熟地黄  80～1280份

山茱萸(制)40～640份    牡丹皮  30～480份    山药    40～640份

茯苓      30～480份    泽泻    30～480份。

2、权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

肉桂  20份    附子(制)20份    熟地黄160份    山茱萸(制)80份

牡丹皮60份    山药    80份    茯苓   60份    泽泻      60份。

3、权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片。

4、权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。

5、权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：(工艺①)

(1)取肉桂，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：投入超临界萃取釜中，对贮罐进行冷却，分别对萃取釜、解析釜I、解析釜II进行加热，当温度分别达到48℃、44℃、44℃时，打开CO₂气瓶送气，并打开高压泵对萃取釜、解析釜I、解析釜II加压，当压力分别达到25MPa、7～8MPa、6～7MPa时，开始循环萃取，调节流速为20kg/h，恒温恒压萃取3～4h出料，得棕黄色液体；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；

(2)取剩余药材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)取肉桂打粉入药；

(2)取处方剩余药材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～4次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。

6、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。

7、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。

8、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述颗粒剂的制备步骤如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；

咀嚼片的制备方法如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

9、权利要求8的中药制剂，其特征在于：

所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；

所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；

适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。

10、权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：(工艺①)

(1)取肉桂，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：投入超临界萃取釜中，对贮罐进行冷却，分别对萃取釜、解析釜I、解析釜II进行加热，当温度分别达到48℃、44℃、44℃时，打开CO₂气瓶送气，并打开高压泵对萃取釜、解析釜I、解析釜II加压，当压力分别达到25MPa、7～8MPa、6～7MPa时，开始循环萃取，调节流速为20kg/h，恒温恒压萃取3～4h出料，得棕黄色液体；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；

(2)取剩余药材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)取肉桂打粉入药；

(2)取处方剩余药材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～4次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。

所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。

所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料混合，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。