CN1795896A - 治疗肝纤维化和肝硬化的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗肝纤维化和肝硬化的中药组合物以及该中药组合物的制备方法。本发明所述的药物组合物中活性组份之间的重量比为：虎杖9－18、丹参9－18、赤芍6－12、白芍6－12和黄芪3－6。上述活性组份可以直接研磨成粉或经过本领域常规提取技术，如水提醇沉法或醇提水沉法精制作为治疗肝纤维化和肝硬化药物的活性成分，然后与药学上可接受的载体或赋型剂组合制成各种药学剂型如散剂、片剂、口服剂、颗粒剂、注射剂，胶囊剂等。

Description

治疗肝纤维化和肝硬化的药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗肝纤维化和肝硬化的中药组合物以及该中药组合物的制备方法。
背景技术
慢性肝病(炎)属临床常见病和多发病，肝纤维化是各种慢性肝病(炎)发展成肝硬化的必经阶段，因此预防和逆转肝纤维化的发生和发展成为研究的重点。肝纤维化的治疗国内外对此也进行了多方面的研究，取得了令人瞩目的成果。已发现的一些较有希望的抗肝纤维化药物，如秋水仙碱、皮质类固醇及青霉胺等，经临床试验取得一定的疗效。实验研究方面采用了基因表达和体细胞基因治疗，并发现了一些新的抑制胶原合成的药物(前列腺素、干扰素等)。尽管如此，迄今对肝纤维化的机理尚未完全阐明，更没有一种药物可以达到根治或有良效的目的。因此，寻找高效、低价而又容易获得的抗肝纤维化药物，成为防治肝纤维化工作中的一项艰巨任务。另外，肝硬化及肝纤维化在中医属于″症、瘕″范畴，治疗以活血化淤为主，辨证施治，在该病的治疗方面，祖国医学具有一定的优势，并且有大量的文献报道。而且已经开展中药单体成分如汉防己甲素、桃仁提取物等的实验和临床研究，亦取得了一定的效果。这些研究表明中药治疗肝纤维化有一定疗效而且无明显毒副作用，但是由于药物组成和用量诸方面还不尽合理，尚无用于临床者。
在专利文献中也有治疗肝纤维化和肝硬化的中药，如CN1268362A、CN1506098A等，CN1268362A公开的活性成分重量份为黄芪15～50、丹参15～100、当归10～50、红花20～45、川芎10～15、香附10～50、赤芍20～40、柴胡20～40、陈皮20～35、鸡血藤40～50。CN1506098A中活性成分的原料重量比为：丹参9～16、当归2～6、黄芪3～6、赤芍2～6、炒白术1～4、云苓1～4、鸡内金1～4、厚朴1～3、和柴胡1～4。这些专利所公开的原料配方都使用了活血化淤药和益气药，虽然获得了一些疗效，但是治愈率仍不理想。所以，人们仍需求一种能够治疗该病的更加有效并且无毒副作用的中药组方。
发明内容
本发明的目的之一就是提供一种能够提高实际治愈率，并且无毒副作用的中药组合物。
本发明的另一个目的是提供该中药组合物的制备方法。
本发明人经过多年实验研究和临床实践认为慢性肝病(慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化)的基本病机热毒瘀滞而导致的，创立了清热化瘀的治疗法则，在该治疗法则的指导下加以组方。主要选用虎杖清热解毒和丹参活血化瘀共为君药，佐以赤芍活血，辅以白芍滋补肝阴，黄芪益气。本发明药物组合物采用中医清热化瘀法及，从抗病毒、提高机体免疫力和抗胶原合成三方面着手，达到清热解毒、活血化瘀、改善肝脏微循环、提高机体免疫力作用。
本发明所述的药物组合物中活性组份之间的重量比为：虎杖9-18、丹参9-18、赤芍6-12、白芍6-12和黄芪3-6。更为优选的重量比为：虎杖12、丹参12、赤芍9、白芍9和黄芪6。
本发明所述的药物组合物中活性组份来源如下：
虎杖，为蓼科植物Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.的干燥根茎和根。
丹参，为唇形科多年草本植物Salvia miltiorrhiza Bge.的根。
赤芍，为毛莨科多年生草本植物毛果Paeonia veitchii Lynch.和卵叶芍药P.Obovata Maxim.或芍药P.Lactiflora Pall.的根。
白芍，为毛茛科Ranunculaceae芍药Paeonia lactiflora Pall.的干燥根。
黄芪，为豆科多年生草本植物Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge和内蒙古黄芪A.Mongholicus Bge的根。
本发明的上述活性组份可以直接研磨成粉或经过本领域常规提取技术，如水提醇沉法或醇提水沉法精制作为治疗肝纤维化和肝硬化药物的活性成分。所述活性成分可以与药学上可接受的载体或赋型剂组合制成各种药学剂型如散剂、片剂、口服剂、颗粒剂、注射剂，胶囊剂等。其中所述的药学上可接受的载体或赋型剂根据不同的剂型而选择，所用的这些载体或赋型剂对于制药领域的普通技术人员来说是可以决定的。
本发明药物组合物的活性成分可以按照以下三种方法制备：
第一种制备方法，包括下列步骤：照上述用量称取原料中药材后干燥粉碎成细粉作为活性成分，然后将上述活性成分与药学上可接受的赋型剂一起制成各种剂型。
第二种制备方法，包括下列步骤：按照上述用量称取原料中药材后粉碎成粗粉，以乙醇为溶媒提取，提取液经回收乙醇后，浓缩成稠浸膏，干燥，粉碎成细粉作为活性成分，将然后上述活性成分与药学上可接受的赋型剂一起制成各种剂型。
第三种制备方法，包括下列步骤：按照上述用量称取原料中药材后加水煎煮两次，过滤后合并滤液，蒸发浓缩至稠膏状，稠膏的比重在80-90℃热测为1.30-1.35，然后将上述稠膏作为活性成分与药学上可接受的载体或赋型剂一起制成各种剂型。
本发明的有益效果：用该组合物粉末或其提取物作为活性成分制成的药剂“清肝饮”治疗肝纤维化和肝硬化疾病总有效率为68.3％，对慢性肝炎和肝硬化的疗效显著。同时，对慢性肝病患者血清肝纤维化指标透明质酸、层粘连蛋白、III型胶原和IV型胶原有显著的下降作用，具有良好抗肝纤维化作用。
具体实施方式
以下通过实施例和试验例用来进一步详细说明本发明。
实施例1：胶囊剂的制备
按照下列用量称取这些原料中药材：虎杖1200g、丹参1200g、赤芍900g、白芍900g和黄芪600g，将上述药材粉碎成粗粉，以50-60％的乙醇为溶媒在60-70℃回流提取，提取液经回收乙醇后，低温浓缩成稠浸膏，干燥，磨成细粉，装入硬胶囊壳中。
实施例2：颗粒剂的制备
按照下列用量称取这些原料中药材：虎杖180g、丹参180g、赤芍120g、白芍120g和黄芪60g，加水煎煮两次，第一次2-3小时，第二次1-2小时，过滤，合并滤液，静置澄清，低温蒸发浓缩至稠膏状，稠膏的比重在80-90℃热测为1.30-1.35；将上述制得的稠膏与糖粉和糊精以1∶3∶1的量搅拌混合均匀，必要时，加适量的乙醇调整湿度制成软材，用制粒机压过11目筛成颗粒，干燥后用9目筛重过一次，再用65目筛筛去细粉即可。
实施例3：散剂的制备
按照下列用量称取这些原料中药材：虎杖900g、丹参900g、赤芍600g、白芍600g和黄芪300g，将上述中药材干燥粉碎成细粉，混合均匀即可。
试验例1：清肝饮胶囊对慢性肝病(慢性肝炎和肝硬化)的临床疗效
临床资料
研究对象：200例慢性肝病患者入选，慢性肝炎患者80例，肝硬化患者120例。随机分为2组，清肝饮治疗组90例，其中慢性肝炎36例，肝硬化54例，男性76例，女性14例，年龄42.4±17.5岁，平均病程7.6岁，Child分级A级30例，B级35例，C级25例；对照组110例中慢性肝炎44例，肝硬化66例，男性90例，女性20例，年龄46.1±18.7岁，平均病程7.9年，Child分级A级38例，B级42例，C级30例。两组年龄和病情相似，经统计学处理差异无显著性(P＞0.05)。
80例慢性肝炎患者入选，随机分为2组，清肝饮治疗组36例，其中男性30例，女性6例，年龄42.5±18.1岁，平均病程4.8岁，Child分级A级27例和B级9例；对照组44例，男性36例，女性8例，年龄45.1±14.8岁，平均病程5.6年，Child分级A级34例和B级10例。两组年龄和病情相似，经统计学处理差异无显著性(P＞0.05)。
120例肝硬化患者入选，随机分为2组，清肝饮治疗组54例，其中男性46例，女性8例，年龄45.7±15.2岁，平均病程6.9岁，Child分级A级3例，B级26例，C级25例；对照组66例，男性54例，女性12例，年龄43.9±19.5岁，平均病程7.1年，Child分级A级4例，B级32例，C级30例。两组年龄和病情相似，经统计学处理差异无显著性(P＞0.05)。
全部病例入选标准参照1990年全国肝炎(南宁)会议诊断标准和实用内科学(第八版)为准。①慢性肝炎(包括慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎)；②肝硬化；③上述疾病病程超过1年者。同时进行慢性肝炎剔除标准：①急性肝炎病程改变者；②自身免疫性疾病并发肝炎者；③药物性肝炎；④全身其他传染病以及全身症状体征重度者(暴发性、亚急性)的难治性慢性肝炎；⑤合并妊娠及其它系统严重疾病者。肝硬化剔除标准：①肝硬化有严重并发症者；②重症病毒性肝炎、中毒性肝炎所致肝硬化者；③肝硬化合并原发性肝癌；④原发性胆汁性肝硬化。
治疗方法：治疗组给予本发明实施例1所制备的清肝饮胶囊，规格是0.5g/粒，室温保存。对照药物为益肝灵片和复合维生素B片，对照组药物均为室温保存。治疗组：清肝饮3粒，口服，每日3次，2月为1疗程。对照组：益肝灵2片，口服，每日3次；复合维生素B2片，口服，每日3次。疗程同上。所用益肝灵片为上海朝辉药业有限公司产品，规格是38.5mg/片，批号为020708；复合维生素B片为上海辛帕斯药业有限公司产品，批号为020301。
观察方法：全部受试病例，常规检查内容包括：血常规、尿常规、大便常规加潜血、甲状腺和肝肾功能、肝胆胰B型超声波检查、乙肝和丙肝的病毒标志物检查。
观察指标及疗效判断标准：观察指标：①全部病例均记录症状、体征、肝功能(ALT、AST、TP、γ-GT、凝血酶原时间)、好转时间及副作用。②全部病例均观察了乙肝病毒标志物和抗HCV抗体检查。疗效判断标准：①显效：症状和体征消失，肝功能指标降至正常；②症状和体征基本消失或减轻，肝功能指标基本正常；③无效：症状和体征无好转或加重，肝功能无变化或变化不大。
肝纤维化指标测定：空腹采静脉血，离心后收集血清，置-20℃下保存，统一由专人检测。HA、LN、PCIII、IV-C用上海海研医学生物研究所提供的试剂盒，以上4种检测操作据说明书用放免法测定。
统计学方法：以Fisher精确概率法和卡方检验对各组疗效、症状和体征及不良反应发生率的差异作显著性检验，显著性水平定为P＜0.05；各种计量资料用t检验进行统计学处理。
试验结果
总疗效：通过对90例慢性肝病(慢性肝炎36例和肝硬化54例)患者服用清肝饮胶囊治疗前后的症状和体征以及肝功能、乙肝标志物观察分析，发现清肝饮对慢性肝病和肝硬化有明显的治疗作用。总有效率为64.4％(58/90)，其中，显效37.8％(34/90)，有效26.6％(24/90)，无效35.6％(32/90)；对照组总有效率52.7％(58/110)，显效21.8％(24/110)，有效30.9％(34/110)，无效47.3％(52/110)。两组经统计学处理有显著性差异(P＜0.05)。
对症状的影响：表一可见，清肝饮治疗组胶囊具有显著改善慢性肝病的临床症状作用，与对照组比较P＜0.05。
                表一  清肝饮胶囊治疗后症状的改善(％)
  分组   食欲不振   乏力   恶心呕吐   厌油   腹胀   肝区不适
  治疗组   91.3   64.8   91.3   91.3   87.6   91.3
  对照组   34.8   50.2   34.8   34.8   44.7   44.7
对体征的影响：清肝饮胶囊治疗组中蜘蛛痣改善率54.6％，黄疸改善率55.2％，腹水改善率55.2％；对照组蜘蛛痣改善率24.8％，黄疸改善率34.2％，腹水改善率44.2％。清肝饮具有显著改善慢性肝病的临床体征作用，与对照组比较P＜0.05％。
对肝功能的影响：表二可见，清肝饮胶囊治疗后，慢性肝病患者的肝功能具有显著性改善(P＜0.05)。
                 表二  清肝饮胶囊治疗慢性肝病后肝功能的变化
              治疗组             对照组
  指标   疗前   疗后   疗前   疗后
  ALT(U/L)   118.8±14.2   36.2±13.4#*   140.4±32.1   98.8±26.5
  总胆红素(μmol/L)   52..2±16.5   18.0±10.6#*   58.4±13.5   47.2±15.9
  白蛋白(g/L)   29.0±2.6   34.1±1.6#*   30.1±2.2   30.4±2.4
  球蛋白(g/L)   35.6±1.8   24.4±1.9#*   35.4±2.1   32.9±2.5
注：#治疗前后比较P＜0.05；*与对照组比较P＜0.05
对慢性肝病乙肝病毒标志物的影响：经清肝饮胶囊治疗慢性肝病后HbeAg转阴率为33.3％(30/90)，对照组为28.1％(31/110)。发现清肝饮对乙型肝炎患者HbeAg有一定的转阴作用。
对慢性肝病B超测定的门脉宽度和脾厚度的影响：与对照组比较，清肝饮胶囊对门脉宽度和脾厚度均有一定的改善作用(P＜0.05)。
              表三  清肝饮胶囊对门脉宽度和脾厚度的影响(cm)
          治疗组           对照组
  指标   疗前   疗后   疗前   疗后
  门脉宽度   15.7±3.4   10.3±2.9#*   16.4±4.0   14.8±3.7
  脾厚度   10.2±2.7   7.8±2.2#*   10.3±2.9   9.9±2.5
注：#治疗前后比较P＜0.05；*与对照组比较P＜0.05
治疗慢性肝炎疗效分析：清肝饮胶囊治疗慢性肝炎总有效率为66.7％(24/36)，其中显效16例，有效8例，无效12例；对照组总有效率54.5％(14/44)，其中显效10例，有效14例，无效20例。两组比较有统计学意义(P＜0.05)。
慢性肝炎治疗后肝功能的变化：从表四中看见，清肝饮胶囊治疗后，慢性肝炎患者的肝功能具有显著性改善(P＜0.05)。
           表四  清肝饮胶囊治疗慢性肝炎后肝功能的变化(±s)
  指标               治疗组             对照组
  疗前   疗后   疗前   疗后
  ALT(U/L)   156.3±28.2   58.7±19.1#*   171.5±30.4   122.8±27.5
  总胆红素(μmol/L)   67..2±16.9   39.7±14.6#*   70.7±16.0   58.4±16.2
  白蛋白(g/L)   35.1±5.3   36.2±6.0   37.0±6.2   37.5±5.8
  球蛋白(g/L)   40.4±6.8   32.3±4.6#*   39.2±5.6   37.8±6.1
注：#治疗前后比较P＜0.05；*与对照组比较P＜0.05
慢性肝炎治疗后肝纤维化指标的变化：从表五中可见，清肝饮胶囊治疗后，慢性肝炎患者血清肝纤维化指标HA、LN、PCIII和IV-C有显著的下降作用(P＜0.05)。
          表五  清肝饮胶囊治疗慢性肝炎后肝纤维化指标的变化(ng/ml，±s)
  指标               治疗组             对照组
  疗前   疗后   疗前   疗后
  HA   155.7±31.2   94.5±20.2*#   164.2±23.8   139.8±31.6
  LN   251.0±67.8   181.4±31.8*#   272.6±59.0   241.2±65.2
  PCIII   204.8±62.4   131.6±49.0*#   212.5±59.2   184.8±45.6
  IV-C   142.6±25.5   99.5±12.5*#   138.1±23.6   128.9±19.2
注：#治疗前后比较P＜0.05；*与对照组比较P＜0.05
治疗肝硬化疗效分析：清肝饮胶囊治疗肝硬化总有效率66.0％(34/66)，其中显效18例，有效16例，无效20例；对照组总有效率51.5％(34/66)，其中显效14例，有效20例，无效32例。两组比较差异有显著性(P＜0.05)。
肝硬化治疗后肝功能的变化：从表六中看见，清肝饮胶囊治疗后，肝硬化患者的肝功能具有显著性改善(P＜0.05)。
               表六  清肝饮胶囊治疗肝硬化后肝功能的变化(±s)
  指标               治疗组             对照组
  疗前   疗后   疗前   疗后
  ALT(U/L)   89.2±12.4   47.8±15.9#*   95.6±20.9   78.1±23.6
  总胆红素(μml/L)   45..4±17.4   30.2±12.1#*   50.2±14.3   44.4±12.9
  白蛋白(g/L)   24.2±4.9   30.2±3.1#*   22.8±3.7   25.5±4.0
  球蛋白(g/L)   37.8±4.5   33.2±3.9#*   37.4±4.2   38.5±4.7
注：#治疗前后比较P＜0.05；*与对照组比较P＜0.05
肝硬化治疗后肝纤维化指标的变化：从表七中可见，清肝饮胶囊治疗后，肝硬化患者血清肝纤维化指标HA、LN、PCIII和IV-C有显著的下降作用(P＜0.05)。
        表七  清肝饮胶囊治疗肝硬化后肝纤维化指标的变化(ng/ml，±s)
  指标               治疗组               对照组
  疗前   疗后   疗前   疗后
  HA   187.5±34.9   118.7±26.8*#   190.3±29.2   175.4±42.5
  LN   232.8±78.5   105.6±39.2*#   208.2±56.5   169.9±61.0
  PCIII   287.0±95.8   198.5±78.4*#   255.4±92.6   242.7±85.3
  IV-C   81.2±17.3   52.0±9.9*#   89.5±15.4   70.2±10.8
注：#治疗前后比较P＜0.05；*与对照组比较P＜0.05
不良反应分析：清肝饮胶囊治疗组和对照组200例慢性肝病治疗2个月后均未出现任何副作用。
试验例2：清肝饮颗粒剂对慢性肝病(慢性肝炎和肝硬化)的临床疗效
临床资料
研究对象：110例慢性肝病患者入选，慢性肝炎患者55例，肝硬化患者55例。随机分为2组，清肝饮颗粒剂治疗组60例，其中慢性肝炎30例，肝硬化30例，男性48例，女性12例，年龄43.9±16.7岁，平均病程7.0岁，Child分级A级30例，B级25例，C级5例；对照组50例中慢性肝炎25例，肝硬化25例，男性41例，女性9例，年龄48.4±16.8岁，平均病程7.4年，Child分级A级32，B级12例，C级6例。两组年龄和病情相似，经统计学处理差异无显著性(P＞0.05)。
55例慢性肝炎患者入选，随机分为2组，清肝饮颗粒剂治疗组30例，其中男性24例，女性6例，年龄43.7±17.3岁，平均病程5.6岁；对照组25例，男性21例，女性4例，年龄45.8±16.7岁，平均病程4.9年。两组年龄和病情相似，经统计学处理差异无显著性(P＞0.05)。
55例肝硬化患者入选，随机分为2组，清肝饮颗粒剂治疗组30例，其中男性24例，女性6例，年龄45.9±14.3岁，平均病程7.8岁，Child分级A级15例，B级9例，C级6例；对照组25例，男性20例，女性5例，年龄47.2±16.1岁，平均病程7.5年，Child分级A级14例，B级6例，C级5例。两组年龄和病情相似，经统计学处理差异无显著性(P＞0.05)。
治疗方法：治疗组给予本发明实施例2所制备的清肝饮颗粒剂，其它同试验例1。
结果
总疗效：通过对60例慢性肝病(慢性肝炎30例和肝硬化30例)患者服用清肝饮颗粒剂治疗前后的症状和体征以及肝功能、乙肝标志物观察分析，发现清肝饮颗粒剂对慢性肝病和肝硬化有明显的治疗作用。总有效率为68.3％(41/60)，其中，显效38.3％(23/60)，有效30.0％(18/60)，无效31.7％(19/60)；对照组总有效率52.0％(26/50)，显效24.0％(12/50)，有效28.0％(14/50)，无效48.0％(24/50)。两组经统计学处理有显著性差异(P＜0.05)。
对症状的影响：表八可见，清肝饮颗粒剂治疗组具有显著改善慢性肝病的临床症状作用，与对照组比较P＜0.05。
              表八  清肝饮颗粒剂治疗后症状的改善(％)
  分组   食欲不振   乏力   恶心呕吐   厌油   腹胀   肝区不适
  治疗组   90.0   91.6   90.0   91.6   86.7   86.7
  对照组   46.0   60.0   60.0   46.0   46.0   60.0
对体征的影响：清肝饮颗粒剂治疗组中蜘蛛痣改善率55.0％，黄疸改善率55.0％，腹水改善率53.3％；对照组蜘蛛痣改善率24.0％，黄疸改善率24.0％，腹水改善率20.0％。清肝饮具有显著改善慢性肝病的临床体征作用，与对照组比较P＜0.05％。
对肝功能的影响：表九可见，清肝饮颗粒剂治疗后，慢性肝病患者的肝功能具有显著性改善(P＜0.05)。
                       表九  清肝饮颗粒剂治疗慢性肝病后肝功能的变化
            治疗组             对照组
  指标   疗前   疗后   疗前   疗后
  ALT(U/L)   124.3±12.7   41.3±12.7#*   130.1±17.3   108.0±16.2
  总胆红素(μmol/L)   56.5±16.4   24.4±10.7#*   58.1±12.0   49.3±13.5
  白蛋白(g/L)   30.3±3.1   35.3±2.9#*   31.5±2.5   32.5±2.9
  球蛋白(g/L)   36.3±2.4   22.9±2.2#*   35.2±3.2   33.2±4.1
注：#治疗前后比较P＜0.05；*与对照组比较P＜0.05
对慢性肝病乙肝病毒标志物的影响：经清肝饮颗粒剂治疗慢性肝病后HbeAg转阴率为30.0％(18/60)，对照组为24.0％(12/50)。发现清肝饮对乙型肝炎患者HbeAg有一定的转阴作用。
对慢性肝病B超测定的门脉宽度和脾厚度的影响：与对照组比较，清肝饮颗粒剂对门脉宽度和脾厚度均有一定的改善作用(P＜0.05)。
              表十  清肝饮颗粒剂对门脉宽度和脾厚度的影响(cm)
          治疗组           对照组
  指标   疗前   疗后   疗前   疗后
  门脉宽度   15.2±4.2   10.9±3.4#*   15.6±4.5   14.9±4.9
  脾厚度   10.5±2.8   7.9±2.5#*   10.9±2.4   10.5±2.7
注：#治疗前后比较P＜0.05；*与对照组比较P＜0.05
治疗慢性肝炎疗效分析：清肝饮颗粒剂治疗慢性肝炎总有效率为66.7％(20/30)，其中显效10例，有效10例，无效10例；对照组总有效率56.0％(14/25)，其中显效7例，有效7例，无效11例。两组比较有统计学意义(P＜0.05)。
慢性肝炎治疗后肝功能的变化：从表十一中看见，清肝饮颗粒剂治疗后，慢性肝炎患者的肝功能具有显著性改善(P＜0.05)。
          表十一  清肝饮颗粒剂治疗慢性肝炎后肝功能的变化(±s)
  指标         治疗组         对照组
  疗前   疗后   疗前   疗后
  ALT(U/L)   150.7±32.6   68.4±14.6#*   151.8±38.2   132.3±35.2
  总胆红素(μmol/L)   65.3±18.1   35.5±16.2#*   72.5±16.5   68.2±19.0
  白蛋白(g/L)   36.3±4.8   36.8±5.1   37.3±7.5   36.5±6.3
  球蛋白(g/L)   42.2±7.6   30.4±3.2#*   40.6±5.8   37.3±7.8
注：#治疗前后比较P＜0.05；*与对照组比较P＜0.05
慢性肝炎治疗后肝纤维化指标的变化：从表十二中可见，清肝饮颗粒剂治疗后，慢性肝炎患者血清肝纤维化指标HA、LN、PCIII和IV-C有显著的下降作用(P＜0.05)。
            表十二  清肝饮颗粒剂治疗慢性肝炎后肝纤维化指标的变化(ng/ml，±s)
  指标               治疗组             对照组
  疗前   疗后   疗前   疗后
  HA   179.3±41.5   90.7±32.8*#   161.7±25.2   134.8±34.2
  LN   279.3±72.4   152.0±44.2*#   241.8±69.4   232.4±55.4
  PCIII   242.8±50.9   160.6±52.1*#   229.5±63.8   194.0±46.7
  IV-C   155.6±32.5   90.4±22.3*#   150.4±21.5   135.3±24.6
注：#治疗前后比较P＜0.05；*与对照组比较P＜0.05
治疗肝硬化疗效分析：清肝饮颗粒剂治疗肝硬化总有效率70.0％(21/30)，其中显效13例，有效8例，无效9例；对照组总有效率44.0％(11/25)，其中显效5例，有效7例，无效13例。两组比较差异有显著性(P＜0.05)。
肝硬化治疗后肝功能的变化：从表十三中看见，清肝饮颗粒剂治疗后，肝硬化患者的肝功能具有显著性改善(P＜0.05)。
               表十三  清肝饮颗粒剂治疗肝硬化后肝功能的变化(±s)
  指标             治疗组             对照组
  疗前   疗后   疗前   疗后
  ALT(U/L)   109.8±22.6   40.8±18.3#*   99.6±24.3   80.7±24.0
  总胆红素(μmol/L)   54.5±12.8   32.9±10.5#*   54.2±16.2   47.2±12.5
  自蛋白(g/L)   24.6±5.5   30.5±4.5#*   26.4±4.7   28.5±4.3
  球蛋白(g/L)   38.9±3.4   31.2±3.0#*   39.8±4.5   37.2±4.2
注：#治疗前后比较P＜0.05；*与对照组比较P＜0.05
肝硬化治疗后肝纤维化指标的变化：从表十四中可见，清肝饮颗粒剂治疗后，肝硬化患者血清肝纤维化指标HA、LN、PCIII和IV-C有显著的下降作用(P＜0.05)。
表十四  清肝饮颗粒剂治疗肝硬化后肝纤维化指标的变化(ng/ml，±s)
  指标               治疗组             对照组
  疗前   疗后   疗前   疗后
  HA   188.0±39.3   108.3±28.9*#   199.0±34.5   185.7±46.2
  LN   255.4±88.9   99.0±30.6*#   238.2±76.4   179.3±51.5
  PCIII   245.4±75.3   112.5±48.7*#   250.9±56.7   224.5±55.1
  IV-C   99.2±22.8   42.5±10.4*#   89.1±12.9   74.5±13.6
注：#治疗前后比较P＜0.05；*与对照组比较P＜0.05
不良反应分析：清肝饮颗粒剂治疗组和对照组110例慢性肝病治疗2月后均未出现任何副作用。
试验例3：清肝饮散剂对慢性肝病(慢性肝炎和肝硬化)的临床疗效
临床资料
研究对象：120例慢性肝病患者入选，慢性肝炎患者60例，肝硬化患者60例。随机分为2组，清肝饮散剂治疗组60例，其中慢性肝炎30例，肝硬化30例，男性46例，女性14例，年龄43.5±16.7岁，平均病程6.9岁，Child分级A级48例，B级10例，C级2例；对照组60例中慢性肝炎30例，肝硬化30例，男性42例，女性18例，年龄40.9±14.8岁，平均病程7.1年，Child分级A级45例，B级12例，C级3例。两组年龄和病情相似，经统计学处理差异无显著性(P＞0.05)。
60例慢性肝炎患者入选，随机分为2组，清肝饮散剂治疗组30例，其中男性24例，女性6例，年龄42.8±16.0岁，平均病程6.8岁；对照组30例，男性25例，女性5例，年龄44.2±15.8岁，平均病程6.6年。两组年龄和病情相似，经统计学处理差异无显著性(P＞0.05)。
60例肝硬化患者入选，随机分为2组，清肝饮散剂治疗组30例，其中男性22例，女性8例，年龄46.9±16.5岁，平均病程7.5岁，Child分级A级20例，B级8例，C级2例；对照组30例，男性20例，女性10例，年龄45.9±17.2岁，平均病程7.8年，Child分级A级17例，B级10例，C级3例。两组年龄和病情相似，经统计学处理差异无显著性(P＞0.05)。
治疗方法：治疗组给予本发明实施例3所制备的清肝饮散剂，其它同试验例1。
结果
总疗效：通过对60例慢性肝病(慢性肝炎30例和肝硬化30例)患者服用清肝饮散剂治疗前后的症状和体征以及肝功能、乙肝标志物观察分析，发现清肝饮散剂对慢性肝病和肝硬化有明显的治疗作用。总有效率为70.0％(42/60)，其中，显效30.0％(18/60)，有效40.0％(24/60)，无效30.0％(18/60)；对照组总有效率51.7％(31/60)，显效20.0％(12/60)，有效31.7％(19/60)，无效48.3％(29/60)。两组经统计学处理有显著性差异(P＜0.05)。
对症状的影响：表十五可见，清肝饮散剂治疗组具有显著改善慢性肝病的临床症状作用，与对照组比较P＜0.05。
                  表十五  清肝饮散剂治疗后症状的改善(％)
  分组   食欲不振   乏力   恶心呕吐   厌油   腹胀   肝区不适
  治疗组   91.6   90.0   90.0   91.6   91.6   86.7
  对照组   42.0   60.0   60.0   48.0   42.0   60.0
对体征的影响：清肝饮散剂治疗组中蜘蛛痣改善率60.0％，黄疸改善率56.7％，腹水改善率56.7％；对照组蜘蛛痣改善率26.7％，黄疸改善率26.7％，腹水改善率30.0％。清肝饮具有显著改善慢性肝病的临床体征作用，与对照组比较P＜0.05％。
对肝功能的影响：表十六可见，清肝饮散剂治疗后，慢性肝病患者的肝功能具有显著性改善(P＜0.05)。
                   表十六  清肝饮散剂治疗慢性肝病后肝功能的变化
              治疗组             对照组
  指标   疗前   疗后   疗前   疗后
  ALT(U/L)   167.0±24.1   39.4±16.2#*   148.9±22.7   108.2±20.2
  总胆红素(μmol/L)   58..6±13.2   21.1±3.4#*   52.2±11.4   44.5±12.3
  白蛋白(g/L)   30.4±2.7   36.2±2.1#*   33.4±3.0   32.8±2.6
  球蛋白(g/L)   37.2±2.2   26.5±1.7#*   35.6±3.5   32.5±2.7
注：#治疗前后比较P＜0.05；*与对照组比较P＜0.05
对慢性肝病乙肝病毒标志物的影响：经清肝饮散剂治疗慢性肝病后HbeAg转阴率为30.0％(9/30)，对照组为20.3％(7/30)。发现清肝饮对乙型肝炎患者HbeAg有一定的转阴作用。
对慢性肝病B超测定的门脉宽度和脾厚度的影响：与对照组比较，清肝饮散剂对门脉宽度和脾厚度均有一定的改善作用(P＜0.05)。
              表十七  清肝饮散剂对门脉宽度和脾厚度的影响(cm)
          治疗组           对照组
  指标   疗前   疗后   疗前   疗后
  门脉宽度   15.2±2.8   9.8±1.9#*   16.0±4.2   15.8±3.3
  脾厚度   11.0±2.3   7.4±2.5#*   10.5±2.0   10.3±2.4
注：#治疗前后比较P＜0.05；*与对照组比较P＜0.05
治疗慢性肝炎疗效分析：清肝饮散剂治疗慢性肝炎总有效率为73.3％(22/30)，其中显效11例，有效11例，无效8例；对照组总有效率53.3％(16/30)，其中显效6例，有效10例，无效14例。两组比较有统计学意义(P＜0.05)。
慢性肝炎治疗后肝功能的变化：从表十八中看见，清肝饮散剂治疗后，慢性肝炎患者的肝功能具有显著性改善(P＜0.05)。
              表十八  清肝饮散剂治疗慢性肝炎后肝功能的变化(±s)
  指标               治疗组             对照组
  疗前   疗后   疗前   疗后
  ALT(U/L)   188.9±25.7   38.8±16.5#*   178.5±34.2   122.8±37.6
  总胆红素(μmol/L)   70..6±17.2   34.3±13.7#*   71.4±13.3   62.6±10.8
  白蛋白(g/L)   34.5±4.3   35.2±6.5   34.0±6.8   34.5±5.2
  球蛋白(g/L)   41.2±8.1   30.8±4.8#*   39.9±5.2   36.2±6.4
注：#治疗前后比较P＜0.05；*与对照组比较P＜0.05
慢性肝炎治疗后肝纤维化指标的变化：从表十九中可见，清肝饮散剂治疗后，慢性肝炎患者血清肝纤维化指标HA、LN、PCIII和IV-C有显著的下降作用(P＜0.05)。
       表十九  清肝饮散剂治疗慢性肝炎后肝纤维化指标的变化(ng/ml，±s)
  指标               治疗组             对照组
  疗前   疗后   疗前   疗后
  HA   150.2±30.5   90.5±23.9*#   155.0±25.2   109.5±30.3
  LN   267.4±78.5   132.5±35.2*#   242.4±39.7   236.0±45.5
  PCIII   224.3±72.8   136.4±39.3*#   252.0±70.5   199.4±40.2
  IV-C   131.6±21.2   87.3±14.6*#   142.4±31.3   120.7±21.5
注：#治疗前后比较P＜0.05；*与对照组比较P＜0.05
治疗肝硬化疗效分析：清肝饮散剂治疗肝硬化总有效率66.6％(20/30)，其中显效7例，有效13例，无效10例；对照组总有效率50.0％(15/30)，其中显效6例，有效10例，无效14例。两组比较差异有显著性(P＜0.05)。
肝硬化治疗后肝功能的变化：从表二十中看见，清肝饮散剂治疗后，肝硬化患者的肝功能具有显著性改善(P＜0.05)。
                 表二十  清肝饮散剂治疗肝硬化后肝功能的变化(±s)
  指标             治疗组             对照组
  疗前   疗后   疗前   疗后
  ALT(U/L)   115.2±25.5   40.2±10.2#*   124.7±24.5   88.5±20.2
  总胆红素(μmol/L)   40.5±13.6   32.4±9.8#*   52.5±17.5   49.5±17.0
  白蛋白(g/L)   25.4±5.2   32.8±3.5#*   24.8±3.2   25.9±4.8
  球蛋白(g/L)   36.9±4.3   30.9±3.0#*   38.4±6.8   37.4±4.2
注：#治疗前后比较P＜0.05；*与对照组比较P＜0.05
肝硬化治疗后肝纤维化指标的变化：从表二十一中可见，清肝饮散剂治疗后，肝硬化患者血清肝纤维化指标HA、LN、PCIII和IV-C有显著的下降作用(P＜0.05)。
表二十一  清肝饮散剂治疗肝硬化后肝纤维化指标的变化(ng/ml，±s)
  指标               治疗组               对照组
  疗前   疗后   疗前   疗后
  HA   201.5±55.3   98.2±20.4*#   193.6±39.5   185.2±49.2
  LN   267.8±46.4   112.7±29.6*#   248.8±46.6   189.5±41.4
  PCIII   299.5±89.2   167.9±68.1*#   271.4±82.0   256.4±57.8
  IV-C   89.8±20.4   50.7±12.4*#   99.2±27.5   83.4±16.5
注：#治疗前后比较P＜0.05；*与对照组比较P＜0.05
不良反应分析：清肝饮散剂治疗组和对照组120例慢性肝病治疗2月后均未出现任何副作用。
试验例4：清肝饮对实验性大鼠肝纤维化作用研究
本研究通过体内实验，应用放射免疫技术和分子生物学手段，全面而系统地研究了清热化瘀法及其组方清肝饮治疗肝纤维化的作用及其作用机理。实验结论如下。
肝纤维化大鼠肝组织总NAG活性明显升高(P＜0.05)，尤以肝细胞器中溶酶体和线粒体的NAG升高最为显著(P＜0.01)，而细胞核和微粒体的NAG活性无明显变化(P＜0.05)。大鼠肝组织早期HYP升高不明显(P＞0.05)，晚期则呈显著性升高(P＜0.05)；无论早期和晚期造型组HA含量均明显升高(P＜0.05)。实验结果还显示，大鼠肝纤维化时，随着HAG活性的升高，HYP和HA含量亦呈显著升高，两者之间有显著相关性(P＜0.05)。经清肝饮治疗后，与造型对照组比较，早期和晚期治疗组HA含量和NAG活性均明显降低(P＜0.05)，肝细胞器中溶酶体和线粒体的NAG显著下降(P＜0.01)，而细胞核和微粒体的NAG活性无明显变化(P＜0.05)。另外，通过肝组织染色后图象分析发现，清肝饮早期治疗组和晚期治疗组CF和RF平均面积均明显减少(P＜0.05)。而早期正常对照组、造型组和治疗组的肝细胞核面积无明显变化(P＞0.05)；但造型组核/浆比值明显降低(P＜0.01)；清肝饮治疗后该比值与造型组比较呈显著性升高(P＜0.05)。
本实验从病理组织改变上反映了清肝饮抗肝纤维化的良好效果，较完整地说明了清肝饮对肝纤维化的影响。结果提示，清热化瘀法及其组方清肝饮具有延缓肝纤维化进程，减轻肝纤维化程度的作用。
试验例5：清肝饮对肝星状细胞和成纤维细胞调控及胶原基因表达的研究
清肝饮低浓度时，在用药后24h，即可抑制HSC和HLF细胞增殖，但无统计学意义；中高浓度时，明显抑制细胞增殖(P＜0.05)；在48h后，各浓度组均显著抑制细胞增殖(P＜0.05~0.01)。浓度越高，抑制率也愈高，随时间推移，抑制率亦增高，呈明显的浓度依赖性。另外，清肝饮在1~5mg/ml浓度范围内浓度依赖性抑制HLF细胞和HSC细胞的胶原合成(P＜0.05~0.01)。清肝饮2mg·mL-1以上的浓度均有显著降低HSC和HLFHI型前胶原mRNA表达的水平，且与浓度呈正相关(P＜0.05~0.01)。清肝饮浓度2mg·mL-1以上时，无显著降低HLFIV型前胶原mRNA表达的水平，当大于4mg·mL-1以上时，才有显著降低HSCIV型前胶原mRNA表达的水平(P＜0.05~0.01)。
HLF和HSC细胞在体外培养为研究药物提供了良好的细胞模型，本实验证实清热化瘀法及其组方清肝饮以浓度和时间依赖性方式促进HSC和HLF细胞增殖、DNA。

Claims (6)

1、一种治疗肝纤维化及肝硬化的中药组合物，其特征在于它所含的活性成分为下述重量配比的原料：虎杖9-18、丹参9-18、赤芍6-12、白芍6-12和黄芪3-6。
2、如权利要求1所述的治疗肝纤维化及肝硬化的中药组合物，其活性成分的重量配比为虎杖12、丹参12、赤芍9、白芍9和黄芪6。
3、一种治疗肝纤维化及肝硬化的中药组合物，其特征在于由权利要求1或2所述的活性成分和药学上可接受的载体或赋型剂组成。
4、权利要求1～3中任何一个所述的中药组合物的制备方法，它含有下列步骤：照上述用量称取原料中药材后干燥粉碎成细粉作为活性成分，然后将上述活性成分与药学上可接受的赋型剂一起制成各种剂型。
5、权利要求1～3中任何一个所述的中药组合物的制备方法，它含有下列步骤：按照上述用量称取原料中药材后粉碎成粗粉，以乙醇为溶媒提取，提取液经回收乙醇后，浓缩成稠浸膏，干燥，粉碎成细粉作为活性成分，将然后上述活性成分与药学上可接受的赋型剂一起制成各种剂型。
6、权利要求1～3中任何一个所述的中药组合物的制备方法，它含有下列步骤：按照上述用量称取原料中药材后加水煎煮两次，过滤后合并滤液，蒸发浓缩至稠膏状，稠膏的比重在80-90℃热测为1.30-1.35，然后将上述稠膏作为活性成分与药学上可接受的载体或赋型剂一起制成各种剂型。
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