CN1245173C - 一种治疗肝纤维化和肝硬化的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗肝纤维化和肝硬化的中药组合物，它所含的活性成分的制备原料含有丹参、黄芪、除丹参外的一种或多种活血化淤药、一种或多种健脾药和一种或多种理气药。该活性成分可以与药学上可接受的载体或赋型剂制成各种剂型。本发明的中药组合物能够有效提高肝纤维化的实际治愈率，远期无反弹，并且无毒副作用。

Description

一种治疗肝纤维化和肝硬化的药物组合物及其制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体来说，是一种中药组合物，该中药组合物具有治疗肝纤维化和肝硬化的用途，以及该中药组合物的制备方法。

(二)背景技术

慢性肝病(炎)属临床常见病多发病，肝纤维化是各种慢性肝病(炎)发展致肝硬化的必经阶段，因此预防和逆转肝纤维化的发生和发展成为研究的重点。“秋水仙碱”、D-青霉胺、己酮可可碱以及干扰素等疗效不佳，毒副作用大，尚难应用于临床(参见姚希贤主编：《临床消化病学》天津科学技术出版社1999，第945-1009页；RuwartMT，Rush BD，SnyderKF，et al.16，16-Dimethyl prostaglandin E 2 delays collagen formation innutritional injury rat liver.Hepatalogy，1988，8(1)-61-64；Shi z stewart TA，Rockey DC，Liver injury and fibrosis in interferon r gene knlck outmice.hepatology 1995，22：(4pt 2)：276A；Oberti f，pilitte C，Tifflet H.et al.Effects of simvastalin，pentoxifylline and spironolactone on hepatic fibrosisand portal hypertension in rabs wift bile duot ligation.J hepatol 1997，26(6)：1363-1371；Rambidei A，Gluud C Colchicine for alcohol and nonalcoholliver fibrosis，civer，2001，21(2)：129-136)。近年来不少研究，例如许瑞云、凌云彪、汪北流等，肝纤方治疗乙肝后肝纤维化，《世界华人消化杂志》1999；7；866；赵军、吉中和，谢贤青，加减柴胡汤对大鼠肝纤维化的防治作用，《中西医结合肝病杂志》1997，7：160；贾继东、王宝恩、董忠，中药861合剂对实验性肝纤维化的预防作用及治疗效果，《中华肝脏病杂志》1996；4：28，这些研究表明中药治疗肝纤维化有一定疗效而且无明显毒副作用，但由于药物组成和用量诸方面还不尽合理，尚无投产用于临床者。

在专利文献中也有许多治疗肝纤维化的和肝硬化的中药，例如CN1268362A“一种治疗慢性肝炎、肝纤维化和早期肝硬化的药物”和CN1346658A“治疗肝纤维化及肝硬化的中药制剂”。

尽管如此，CN 1268362A所用的原料为黄芪、丹参、当归、红花、川芎、香附、赤芍、柴胡、陈皮和鸡血藤。从原料配方中可以看出，该方主要使用了活血化瘀药如丹参、当归、红花、赤芍、鸡血藤以及黄芪、川芎、香附、柴胡和陈皮理气药。所以该配方主要是活血化瘀和理气为主。CN1346658A所选用的原料配方为丹参、黄芪、赤芍、汉防己、银杏叶、虎杖、三七、穿山甲、鳖甲、虫草、叶上珠和半支莲，其中也主要是活血化瘀药如丹参、赤芍、虎杖、三七等。这些专利所公开的原料配方都使用了活血化瘀药和益气药，虽然获得了一些疗效，但是治愈率仍不理想，尤其远期反弹性高，由于缺乏临床随机、盲法以及实验病理研究，实际有效率并不明显，亦欠确实。

所以，人们仍需求寻找一种能对肝纤维化治疗效果更好并且无远期反弹的没有毒副作用的中药。

(三)发明内容

【要解决的问题】

本发明的目的之一就是提供一种治疗肝纤维化和肝硬化的中药组合物，该中药组合物能够有效提高肝纤维化的实际治愈率，远期无反弹，并且无毒副作用。

本发明的另外一个目的是提供该中药组合物的制备方法。

【技术方案】

本发明人经过多年临床实践和试验研究认为慢性肝炎、肝纤维化的基本病机为气滞血瘀和肝脾不和而导致的，所以创立了活血化瘀和理气健脾的治疗法则，在该治疗法则的指导下加以组方。

主要选用丹参活血化瘀和黄芪益气健脾共为君药，并且重用丹参以加强活血化瘀的功效；并加入活血化瘀药中的一种或多种和健脾消食药的一种或多种，因为，脾为血库，只有血库循环代谢正常，才能保证活血的效果，所以在活血化瘀药的基础上增加健脾消食药增强了活血化瘀和益气健脾的功效从而达到更好治疗肝病和肝纤维化的效果。

其中所述的活血化瘀药是指以通利血脉、促进血行、消散瘀血为主要作用的中药，这些活血化瘀药包括但不限于川芎、乳香、没药、元胡、郁金、桃仁、鸡血藤、红花、五灵脂、虎杖、水蛭、当归尾、赤芍等，优选当归尾、赤芍、川芎、红花、虎杖，最佳为当归尾和赤芍。健脾消食药是指以健脾消食化积为主要功效的中药。这类中药包括但不限于白术、茯苓、鸡内金、麦芽、神曲等。优选健脾消食药为白术、茯苓、鸡内金。

本发明的另外一个优选方案是加入理气药。因为对肝脏的活血化瘀和对脾脏的益气消食往往会使得肝脾不和从而造成脘腹胀满和食欲不振等症状。加入理气药正好消除了上述症状。此外，加入疏肝理气药可以助丹参等药的活血化瘀功效，又可以协助黄芪健运脾气，使得补益脾气而不壅塞。这类疏肝理气药包括但不限于厚朴、广木香、柴胡、青皮、佛手、香橼、香附、八月札等，优选用厚朴调理脾气，恢复脾胃运化功能，用柴胡疏理肝气，同时柴胡在现代研究中发现还具有保肝降酶的作用。

本发明所述的药物组合物中个组份之间的重量比为：丹参9-12、黄芪3-6、除丹参外一种或多种的活血化瘀药共4-12、一种或多种健脾药共3-12和一种或多种理气药共2-7。

本发明的最佳优选实施方案是选用丹参和黄芪为主药，并辅以当归尾和赤芍来加强活血化瘀的作用；然后选用健脾药物白术、鸡内金和云苓来补脾健脾，为了加强活血的效果，还配加了行气药厚朴和柴胡，因为气行则血行，从而更好地加强活血效果，而柴胡主要调节肝脏的气血，但是行气必然耗气，所以，补气药物黄芪保证了行气的效果。这样将各味药物组合作用之间的协同从而改善肝脏微循环实现软坚散结消除肝纤维化的病灶。

上述最佳优选实施方案所提到的中药材的来源如下：

丹参，为唇形科多年生草本植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的根，具有活血祛瘀、凉血消痈和养血安神的功效。

黄芪，为豆科多年生草本植物黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.和内蒙黄芪A.Mongholicus Bge.的根，具有补气升阳、益卫固表、托毒生肌和利水退肿的功效。

当归，为伞形科多年生草本植物当归Angelica sinensis(Oliv.)Diels.的根，具有补血、活血、止痛和润肠的作用，其中当归尾的功效偏重于活性。

赤芍，为毛茛科多年生草本植物毛果赤芍Paeonia veitchii Lynch.和卵叶芍药P.Obovata Maxim.或芍药P.Lactiflora Pall.的根，具有清热凉血和祛瘀止痛的功效。

白术，为菊科多年生草本植物白术Atractylodes macrocephala Koidz.的根茎。具有补气健脾、燥湿利水和止汗安胎的功效。

鸡内金，为雉科动物鸡Gallus gallus domesticus Brisson.的沙囊的角质内壁，具有运脾消食和固精止遗的功效。

厚朴，为木兰科落叶乔木植物厚朴Magnolia officinalis Rehd.Et Wils.或凹叶厚朴M.biloba(Rehd.Et Wils)Cheng的干皮、根皮和枝皮，具有行气、燥湿、消积和平喘的功效。

茯苓，为多孔菌科真菌茯苓Poria coco(Schw.)Wolf的菌核，多寄生于松科植物赤松或马尾松等树根上，具有利水渗湿、健脾和安神功效。

柴胡，为伞形科多年生草本植物柴胡Bupleurum chinense DC.和狭叶柴胡B.Scorzonerifolfium Willd.的根或全草，具有和解退热、舒肝解郁和升举阳气的功效。

这些药物组合物组份的重量比关系优选为：

丹参9-16、归尾2-6、黄芪3-6、赤芍2-6、炒白术1-4、云苓1-4、鸡内金1-4、厚朴1-3和柴胡1-4；

更为优选的重量比为：

丹参10、归尾2、黄芪4、赤芍3、炒白术2、云苓2、鸡内金2、厚朴2和柴胡2。

本发明的上述组方可以直接研磨成粉或经过本领域常规提取技术如水提醇沉法或醇提水沉法的提取精制作为治疗肝纤维化和肝硬化药物的活性成分。所述活性成分可以与药学上可接受的载体或赋型剂组合制成各种药学剂型如散剂、片剂、口服液、颗粒剂、注射剂、胶囊剂等等。其中所述的药学上可接受的载体或赋型剂根据不同的剂型而选择。所用的这些载体或赋型剂对于制药领域的普通技术人员是可以决定的。

本发明药物组合物的活性成分可以按照以下三种方法制备：

第一种方法，它含有下列步骤：按照上述用量称取原料中药材；将上述中药材干燥粉碎成细粉作为活性成分；然后将上述活性成分与药学上可接受的赋型剂一起制成各种剂型。

第二种方法，它含有下列步骤：按照上述用量称取原料中药材；将上述药材粉碎成粗粉，以50-60％的乙醇为溶媒在60-70℃回流提取，提取液经回收乙醇后，低温浓缩成稠浸膏，干燥，粉碎成细粉作为活性成分；将上述活性成分与药学上可接受的赋型剂一起制成各种剂型。

第三种方法，它含有下列步骤：按照上述用量称取原料中药材；加水煎煮两次，第一次2-3小时，第二次1-2小时，过滤，合并滤液，静置澄清，低温蒸发浓缩至稠膏状，稠膏的比重在80-90℃热测为1.30-1.35；将上述稠膏作为活性成分与药学上可接受的载体或赋型剂制成各种剂型。

【有益效果】

本发明药物组合物具有强力活血化淤、改善肝脏微循环、健脾行气、软坚散结、提高机体免疫力作用。用该组合物粉末或其提取物作活性成分制成的药剂治疗肝纤维化和肝硬化疾病的总疗效为88.33％，87.51％的患者ALT下降与复常，与此同时，透明质酸(173.97、121.53)，层粘蛋白(165.27、125.40)、III型前胶原(145.50、115.95)等，肝纤维化指标明显下降；还可以消除I、III型胶原沉积，具有良好抗肝纤维化作用并能消除肝脂肪变性、坏死，促进肝细胞再生，修复肝细胞病变，恢复肝功能。经急性与长期毒性试验，加大到常用量200倍表明无毒副作用。经河北省卫生部门组织专家论证及河北医科大学第二医院十多年临床研究实验证明，本发明药物组合物的制剂对慢性肝炎、肝纤维化疗效十分明显，病变总治愈率近90％。

(四)具体实施方式

以下通过实施例和试验例用来进一步详细说明本发明。

实施例1：颗粒剂的制备

按照下列用量称取这些原料中药材：

丹参50克、归尾10克、黄芪20克、赤芍15克、炒白术10克、云苓10克、鸡内金10克、厚朴10克和柴胡10克；

加水煎煮两次，第一次2-3小时，第二次1-2小时，过滤，合并滤液，静置澄清，低温蒸发浓缩至稠膏状，稠膏的比重在80-90℃热测为1.30-1.35；

将上述制得的稠膏与糖粉和糊精以1∶3∶1的量搅拌混合均匀，必要时，加适量60％的乙醇调整湿度制成软材，用制粒机挤压过11目筛成颗粒，干燥后用9目筛重过一次，再用65目筛筛去细粉，制成。

实施例2：散剂的制备

按照下列用量称取这些原料中药材：

丹参90克、归尾20克、黄芪30克、赤芍20克、炒白术10克、云苓10克、鸡内金10克、厚朴10克和柴胡10克；

将鸡内金干燥粉碎成细粉；

将其余中药材干燥粉碎成细粉；

上述制得的细粉混合均匀，制成。

实施例3：胶囊剂的制备

a)按照下列用量称取这些原料中药材：

丹参160克、归尾50克、黄芪60克、赤芍40克、炒白术40克、云苓40克、鸡内金40克、厚朴30克和柴胡40克；

b)将上述药材粉碎成粗粉，以60％的乙醇为溶媒在70℃回流提取，提取液经回收乙醇后，低温浓缩成稠浸膏，干燥，磨成细粉，装入硬胶囊壳。

实施例4：胶囊剂的制备

a)按照下列用量称取这些原料中药材：

丹参160克、红花50克、黄芪60克、赤芍40克、麦芽40克、茯苓40克、鸡内金40克、香附30克、虎杖20克和柴胡40克；

b)将上述药材粉碎成粗粉，以60％的乙醇为溶媒在70℃回流提取，提取液经回收乙醇后，低温浓缩成稠浸膏，干燥，磨成细粉，装入硬胶囊壳。

实施例5：散剂的制备

按照下列用量称取这些原料中药材：

丹参90克、川芎20克、黄芪30克、鸡血藤20克、炒白术10克、麦芽10克、鸡内金10克、八月札10克、水蛭10克和柴胡10克；

将鸡内金和水蛭分别干燥粉碎成细粉；

将其余中药材干燥粉碎成细粉；

上述制得的细粉混合均匀，制成。

试验例1：益肝康对慢性乙肝和肝纤维化的临床疗效

方法：共90例慢性乙肝接受试验，随机分为两组，其中治疗组60例，对照组30例。治疗组给予本发明实施例1所制备的益肝康颗粒剂一日两次，6个月为一疗程；对照组给予肝太乐及复合维生素B、维生素C治疗6个月。治疗前3个月和终此治疗后一个月内，分别作肝功能、血清肝纤维化指标检测，进行疗效评价。结果：

①血清肝纤维化指标：治疗组除IV型腹原(70.57、66.35 P＞0.05)外，治疗前后选明质酸(HA)分别为73.97、121.53ng/ml；层粘蛋白(LN)分别为165.27、125.40ng/ml；III型前腹原(PCIII)分别为145.50、115.95均有明显下降(P均＜0.05、0.01)，而对照组上述指标治疗前后无明显差异(P＞0.05)；

②治疗后治疗组总疗效88.33％肝功能明显好转，87.51％的患者ALT下降或复常；45.95％的患者血蛋白升高，远较对照组为优。

材料方法：

(1)研究对象：共90例慢性乙肝，为1997.7-1999.12门诊患者，诊断按中华医学会传染病与寄生虫病分会、肝病学会联合制定标准，随机分别为2组，其中治疗组60例，对照组30例，治疗组男性43例，女性17例，平均年龄34.3岁，病程3.27年，血清ALT升高者32例，血蛋白降低者37例，对照组中男21例，女9例，平均年龄31.1岁，平均病程3.12年，血清ALT升高者16例，血蛋白降低者17例，治疗组及对照组在年龄、性别、病程、肝功能方面均无显著差异(P＞0.05)。

(2)治疗方法

治疗组给予本发明实施例1的益肝康颗粒煎剂一日两次，疗程6个月，对照组给予肝太乐及复合维生素、维生素C、治疗6个月

(3)观察方法：

治疗前后对患者临床常见症状、食欲、腹胀及肝区痛进行观察，治疗前和治疗后1个月内分别做肝功能、血清肝纤维化指标检测，血清肝纤维化指标等，用常规方法测定。

(4)疗效指标：

参照杭州病毒性肝炎学术会议和秦绍明标准(3)制定如下：①临床治愈：症状基本消失，肝功能恢复正常，肿大肝脾恢复正常(肝回缩至刚可触及，质度柔软或肝脾均未触及)；②疗效显著：症状明显好转，肝功能基本恢复，回缩＞2cm，脾未触及；③有效：症状好转，肝功能明显改善，肝和/或脾回缩＜2cm；④无效或恶化：症状、肝功能均无改善或恶化，肝脾无回缩。

结果

(1)总疗效：“益肝康”总疗效达88.33％，较对照组46.66％(P＜0.01)为高。

(2)对症状影响

治疗组食欲不振(94.23％)，恶心(91.67％)、腹胀(94.67％)、肝区痛(85.19％)等症状于治疗后7-10天开始减轻，2-3周明显好转，远较对照组为优(P＜0.01)如表一

(3)肝脾回缩情况：治疗组60例中，59例有肝肿大治疗后51例(8644％)有不同程度回缩，对照组肝脏回缩不明显，仅4例有肝回缩(18.79％)，见表二

(4)对肝功能影响

治疗组60例，治疗前32例ALT在40u以上(正常＜40u)，治疗后下降(34.38％)与复常(53.13％)者87.51％，较对照组为优(P＜0.01)见表

本组治疗前血清白蛋白低于3g者37例，治疗后17例(45.95％)升高至3g以上，7例(18.92％)有所升高，有效率64.87％.

(5)对肝纤维化指标影响

治疗组治疗前后除IV型胶原(70.57与66.35，P＞0.05)外HA分别为173.97与121.53ng/ml；LN分别为165.27与125.40ng/ml；PCIII分别为145.50与115.95，均有明显下降(P_均＜0.05)0.01)，而对照组上述指标治疗前后无明显差异(P＞0.05)，见表四。

                         表一：益肝康对症状影响

	例数	临床治愈(％)	显数(％)	有效(％)	无效、恶化(％)
						益肝康组	60	2(3.33)	38(63.33)	13(21.67)	7(11.67)
对照组	30	0(0)	1(3.33)	13(43.33)	16(53.33)

                 表二：治疗后对肝脏回缩影响

	肝大例数	＜2	治疗后(cm)无变化	＞2
					益肝康组	59/60	37(62.71)	8(14.91)	14(23.75)
对照组	29/30	4(13.79)	25(86.21)	0(0)

                 表三：治疗后对ALT的影响

	治疗前异常数	复常	治疗后变化下降	无变化或上升
					益肝康组	32/60	17(53.13)	11(34.38)	4(12.50)
对照组	16/30	2(12.50)	6(37.50)	6(50.0)

                 表四：益肝康对血清肝纤维化指标影响

	例数	治疗组治疗前后			对照组治疗前后
									HA	LN	PCM	HA	LN	PCM
		益肝康组	60	173.97	165.27	145.50	121.53	125.40								115.95	P均＜0.05、0.01
对照组	30								180.10	169.22	144.22	178.24	167.13	145.10	P＞0.05

“益肝康”治疗慢性肝病(炎)、抗肝纤维化的总疗效为88.33％，治疗后食欲不振、腹胀与肝区痛等症状明显改善，87.51％患者ALT下降与复常，45.95％的患者白蛋白升至3g以上，与症状改善，肝功能好转同时，肝、脾有所回缩，肝纤维化指标有明显好转。

试验例2：益肝康对实验性肝纤维化大鼠肝细胞的保护作用及超微结构观察

具体试验材料和方法祥见《中国中西医结合消化杂志》2002，10(2)：76-78(将该文献资料写入说明书)，试验结果证明它具有明显抗肝纤维化作用，能明显降低肝内I、III型胶原mRNA水平。本组病例治疗后绝大多数(87.51％)ALT下降与复常，临床症状明显改善，肝脏回缩、白蛋白升高与＞3g者占64.87％。

Claims (5)

1.一种治疗肝纤维化和肝硬化的中药组合物，其特征在于它的活性成分由下述重量配比的原料制成：丹参9-16、归尾2-6、黄芪3-6、赤芍2-6、炒白术1-4、云苓1-4、鸡内金1-4、厚朴1-3和柴胡1-4。

2.按照权利要求1所述的中药组合物，其中所述的原料重量比为丹参10、归尾2、黄芪4、赤芍3、炒白术2、云苓2、鸡内金2、厚朴2和柴胡2。

3.权利要求1或2所述的中药组合物的制备方法，它含有下列步骤：

a)按照上述用量称取原料中药材；

b)将上述中药材干燥粉碎成细粉作为活性成分；

c)将上述活性成分与药学上可接受的赋型剂一起制成各种剂型。

4.权利要求1或2所述的中药组合物的制备方法，它含有下列步骤：

a)按照上述用量称取原料中药材；

b)将上述药材粉碎成粗粉，以50-60％的乙醇为溶媒在60-70℃回流提取，提取液经回收乙醇后，低温浓缩成稠浸膏，干燥，粉碎成细粉作为活性成分；

c)将上述活性成分与药学上可接受的赋型剂一起制成各种剂型。

5.权利要求1或2所述的中药组合物的制备方法，它含有下列步骤：

a)按照上述用量称取原料中药材；

b)加水煎煮两次，第一次2-3小时，第二次1-2小时，过滤，合并滤液，静置澄清，低温蒸发浓缩至稠膏状，稠膏的比重在80-90℃热测为1.30-1.35；

c)将上述稠膏作为活性成分与药学上可接受的载体或赋型剂一起制成各种剂型。