CN1768253A - 用于增强的纳米－光谱扫描的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种用于识别样品(82)中化学基团的装置和方法。装置(35)包括：具备支撑样品(82)的等离子体振子共振表面的基质(80)、光束源(10)、和包括尖端区域和由尖端区域上的一个或更多个等离子体振子颗粒(PRP)组成的纳米透镜的透镜组件(60)。将所述PRP安排在纳米透镜(62)和基质表面(80)上的对抗探测区之间的空间内，当纳米透镜(62)和基质(80)间的间隙为30nm或更小时产生近场电磁间隙模式。所述装置中的聚焦机构用于移动所述透镜组件(60)朝向或离开所述基质表面(80)，而所述间隙小于30nm，从而产生用于增强拉曼分光信号的电磁间隙模式，该信号由检测区域的样品(82)产生。

Description

用于增强的纳米-光谱扫描的方法和装置
技术领域
本发明涉及纳米一光谱扫描领域，特别是一种能够对附着在基质上的单分子或单化学基团进行光谱识别的方法和装置。
背景技术
下述参考资料用作本发明部分的背景技术和/或提供可能用到本发明某些方面的方法。这些资料在这里被结合作为参考。
G.R.Brewer，Electron-Beam Technology in MicroelectronicFabrication，Academic Press，NY，(1980)。
David Ginger等人的“The evolution of Dip-Pen Nanolithography”，Angew.Chem.Int.Ed.，v.43，p.30-45，(2004)。
S.Hayashi，“Spectroscophy of Gap Modes in Meta Paricle-SurfaceSystems”，Tpoics Appl Phys 81：71-95(2001)。
I-K.Kneipp等人的“Ultrasensitive Chemical Analyses by RamanSpectroscophy”，Chem.Rev.，1999，Vol.99，p.2957-2975，参见p.271。
V.Matyushin，A等人的“Tuning the setup of sputter-coatedmultilayers in nanocluster-based signal enhancing biochips for optimalperformance in protein and DNA-assays”，J.Nanoscience andNanotechnology Volume 4，Number 1/2(January/February 2004)，pp.98-105(2004)。
D.McCamant，“Femtosecond Broadband Stimulater Raman：A newApproch for High-Performance Vibrational Spectroscopy”，AppliedSpectroscophy，Vol.57，p.1317-1323，2003。
S.C.Minne等人的“Automated parallel high-speed atomic forcemicroscophy”，Applied Physics Letters，Vol.72，p.2340-2342，1998。
S.C.Minne等人的“Bringing Scanning Probe Microscopy up toSpeed”，173页，Kluwer Academic Publishers，1999。
C.M.Niemeyer，“Self-assembled nanostructures based on DNA：towards the development of nanobiotechnology”，Current Opinion inChemical Biology，v.4，p.609-618，2000。
J.P.Rabe，“Self-assembly of single macromolecules at serfaces”，Current Opinion in Colloid and Interface，Science，Vol.3，p.27-31，1998。
F.Wolf等人的Rebview of Scientific Instruments，1999，Vol.70，p.2751-2757，“Novel Scanning Near-Field Optical Microscope(SNOM)/scanning confocal optical microscope based on normal force distanceregulation and bent etched fiber tips.”
Y.Xia等人的Advanced Functional Materials，v.13，p.907-918，2003“Template-assisted Self-Assembly of Spherical Colloids into Complex andControllable Structures”。
H.Xu等人的Phys Rev E，v.62，p.4318，2000。F.Zenhausen等人的“Scanning Interferometric Apertureless Microscophy：Optical Imaging at 10 Angstrom Resolution”，Aug.25，1995，Science，Vol.269。
已有各种方法和装置用于检测微米量级甚至纳米量级上的表面特征和结构。扫描原子力显微镜(AFM)允许微米量级上的映射表面拓扑(mapping surface topology)，通过移动在悬臂梁自由端上的检测器尖端使之经过或跨越所要映射的材料表面。这种类型的显微镜可通过与所述表面的物理接触而运行，或者，以隧道模式运行，即当所述尖端距所述表面为一选定距离时检测隧道电流。这种类型的装置已经证明对映射表面拓扑学非常有用，例如，检测集成电路芯片中的缺陷，但没有设计或被操作以检测具体的化学化合物或化学基团。这样的观念已经延伸到平行高速AFM(例如，Minne，1998；1999)。
所述扫描尖端工具还被用于对表面的映射进行光学检测。例如，美国专利6,441,359描述了一种近场光扫描系统，其中近场光学器件置于悬臂梁的自由端。所述专利还揭示了构造用于光扫描系统的这些光学元件阵列的微制造方法。所述装置中尖端到样品的距离由光学水平反射系统来控制，该系统用于保持所述顶端与所述样品表面接近。所述系统能够获得亚波长(sub-wavelength)分辨率，通过扫描亚波长尺寸的间隙或通过扫描与样品非常接近的固态浸没透镜。所述装置没有设计也不能用于检测基团中的单个化学分子，该分子消失在将产生的极低水平的信号中。已经有人(例如，Wolf)提出了扫描近场光学显微镜(SNOM)。
用于化学分析的一个非常灵敏的探针是表面增强拉曼分光镜或SERS(参见，例如Kneipp)。此外，SERS用于高分辨率扫描显微镜，为的是从样品表面获得高分辨率的光谱信息，例如美国专利6,002,471。所述设备包括位于扫描悬臂梁自由端的小型导体元件(等离子体振子共振颗粒或PRP)，以增强探针附近发射的光。样品基质由玻璃制成。该专利没有揭示或提出利用电磁间隙模式来提高可用于分析单个化学结构，例如DNA基的光谱分辨率的方法，也没有提出能够平行读出多个样品，例如展开DNA串的系统。
发明内容
一方面，本发明包含用于识别附着在表面上的样品中的化学基团的装置。所述装置包括等离子体振子共振基质，例如，具备支撑样品的镜面的基质；光源，尤其是相干光；以及具备尖端区域和由一个或多于一个等离子体振子共振颗粒(PRP)组成的纳米透镜的透镜组件。所述PRP安排在尖端区域，以便在光束被引导经过纳米透镜时产生近场电磁间隙模式，该近场电磁间隙模式在纳米透镜和基质表面上的对抗检测区域之间的空间内产生，该空间处于纳米透镜和基质间的40nm或小于40nm的间隙中。
在所述装置中的聚焦机构，例如压电驱动器，用于移动所述透镜组件朝向或离开所述基质表面，而其间存在一个小于40nm的间隙，从而产生增强拉曼分光信号的电磁间隙模式，该信号由检测区域的样品产生。由检测区域里的样品发射或散射的光被检测器接收，检测器把接收到的光转换为特征拉曼光谱，从而可识别检测区域中的样品化学基团。所述装置可包括平移机构，例如压电驱动器，以相对于所述基质平移所述透镜组件，从而把所述透镜组件布置在所述基质的不同检测区域上。
所述装置中的纳米透镜优选包括围绕垂直于基质表面的中心轴对称布置的至少三个所述的PRP，其中每一个PRP最大尺寸小于50-200nm，而且任何一对PRP间的距离远远小于光束的波长。所述PRP可以是球形、或椭圆形，并被设置的使其主轴与所述中心轴交叉。该实施例中的所述光源可产生循环偏振光，优选的为相干光，其偏振平面与中心轴垂直。
所述透镜组件可包在其自由端具有括尖端区域的悬臂梁，而聚焦机构可与所述光束耦合。所述机构优选地用于使得透镜与基质表面间的选定距离处于0.1到5nm之间。
对于序列测定核酸的线性链的使用，通过连续检测核酸链的基(化学基团)，所述基质包括用于把核酸链维持成展开的线性状态的分子锚，而平移机构用于沿着所述链的长度方向来移动透镜组件，以顺序的检测和识别所述链的每个基。为基本上同时检测多个核酸样品，该装置提供多个线性排列的悬臂梁组件，布置在朝向并离开基质表面的每一个组件可分别被相应的与每一个透镜组件关联的聚焦机构控制，并且作为整体由单个平移结构移动。
另一方面，所述方法包括一种用于检测样品中化学基团的方法。把所述样品粘在具备等离子振子共振镜面的基质上后，一束光经过上文所描述透镜组件类型中的纳米透镜射向所述样品，以产生近场电磁间隙模式，该模式在纳米透镜和基质表面上的对抗检测区域之间的空间内产生，当纳米透镜和基质间的间隙为40nm或更小时。所述透镜组件移动朝向或离开所述基质表面，而在纳米透镜和基质表面间存在小于40nm的间隙，从而产生增强拉曼分光信号的电磁间隙模式，该信号由检测区域的样品产生。检测器接收由检测区域的样品发射或散射的光，并把接收到的光转换为代表提到的化学基团的拉曼光谱，从而可检测到检测区域中的样品化学基团。
可以控制透镜组件的位置以使纳米透镜处在距基质表面0.1到5nm的选定间隙中。纳米透镜包括至少沿三个围绕垂直于基质表面的中心轴系统布置的PRP，其中每一个颗粒最大尺寸小于50-200nm，而且任何一对颗粒间的距离远远小于光束的波长。射向透镜的光优选为相干光，其偏振平面与中心轴垂直。
对于序列测定核酸的线性链的使用，通过线性延展所述链而把样品粘接在基质表面上，并把链的相对端部分锚接在基质上。该方法进一步包括相对基质上的样品平移透镜组件，以把纳米透镜布置在链中连续的化学基团附近。对于序列测定核酸样品的多条线性链的使用，多个链展开并以平行阵列固定在基质上。多个这样的透镜组件，例如，悬臂梁阵列，然后相对DNA链阵列平移，以把相关的纳米透镜布置在每一个链中连续的化学基团附近。
当结合附图读了下文对本发明的详细描述之后，将会更加充分的理解本发明的这些和其它目标和特征。
附图说明
图1显示了在按照本发明一个实施例构造的装置中各部件的排列；
图2a给出了通过把循环偏振光束射向按照本发明一个实施例的具有6颗粒纳米透镜构造的纳米透镜而产生近场电磁间隙模的电磁现象，图2b显示了具备2到6个PRP的纳米透镜；
图3a和3b显示了按照本发明的具备集成纳米透镜的悬臂梁的端区域的透视图(3a)和横截面(3b)视图；
图4显示了展开的DNA链的阵列固定在其上表面的基质；
图5a和5b是以透视图(5a)和截面图(5b)，来描述用在本发明中的光学现象，用于检测展开的DNA样品中连续的单个基；
图6a、6b和6c显示了对三边星银纳米透镜的数值模拟的结果，图6a显示了取决于纳米透镜中心场强的频率，对应2.45eV的等离子体振子共振；图6b显示了沿y轴的场分布；以及图6c显示了由顶上观察的场分布的轮廓图；
图7a、7b、7c分别和图6a-6c相似，但表示的是四边星银纳米透镜的数值模拟的结果；
图8显示了四边星银纳米透镜沿x轴的场分布，表示PRP表面附近最大的场强为3000。
具体实施方式
I.定义
下面的术语有下述含义，除非另外说明，“等离子体振子共振金属”包括任何金属，例如金、银或铝，其可支撑表面电磁模式-表面等离子体振子偏振(SPP)，即光子和等离子体振子的耦合模式。
样品中的“化学基团”可包括多聚体中的亚单元或亚单元的一部分，例如核酸基团，或者化学取代分子基团，例如，羟基、胺、烷基、酸或醛基团。这些化学基团特征在于特有的增强的拉曼光谱特征或特点。
“间隙模式”指的是电磁常规模式或电磁本征模式，这些模式通过位于两个或更多个等离子体振子共振颗粒之间的间隙中的外部电磁场在等离子体振子共振颗粒置于金属表面附近(小于40nm)、尤其是等离子体振子共振金属表面时激发。等离子体振子共振颗粒的实例是最大尺寸通常处在5nm到200nm尺寸范围的银或金颗粒。
样品的“间隙模式增强的拉曼光谱”指的是所述样品的拉曼光谱中的光谱特征，该光谱特征由样品处存在的间隙模式增强。
B.用于纳米光谱扫描的装置
图1显示了用于识别粘接在表面上的样品中化学基团的装置，通常表示为35。表示在图中的是扫描台90，并且处在台上的是具备多个展开的DNA链的DNA芯片80，例如固定在芯片表面并相互平行布置的链82。在下文将会描述用于固定例如在芯片表面上的DNA链的展开的多聚体链的方法。按照该实施例中的重要特征，支撑样品的芯片表面具备等离子体振子共振金属(例如银、金或铝)的镜片覆盖层。
所述DNA链由诸如压电或电磁行为控制台的扫描台90扫描。具备电磁行为控制的台使得扫描区域可达数十厘米及更多，因此允许扫描具备整个单一染色体的单分子DNA芯片。
具备尤其是相干的、循环偏振的光束是由激光器10产生。激光器可包括用于进行非线性拉曼光谱(如CARS)和毫微秒感应拉曼光谱(D.McCamant)的两种激光器。一种示范性的激光器系统采用具备脉冲和连续运行模式的Ti-蓝宝石可调激光器。优先选择激发光束的波长并调整到与所述等离子体振子共振基质的等离子体振子共振吸收光谱的最大波峰非常接近。在用等离子体振子纳米透镜扫描的情况下，应在频率的调整中考虑整个系统(等离子体振子纳米透镜+等离子体振子共振基质)的等离子体振子共振吸收光谱。重要的是要注意，由于等离子体振子的纳米透镜和等离子体振子共振基质纳米透镜的接近性，所以等离子体振子的吸收光谱改变。
光束由光束放大器放大，或者在光栅20中转化成扫描光束。这样，单光束被分解成光束阵列，每一个光束射向纳米透镜60阵列中的单个等离子体振子纳米透镜。每一单束光经过光束分解器30和准直光学器件40射向微透镜阵列50。微透镜阵列可对每一个射向各个等离子体振子纳米透镜(例如阵列60中的透镜62)的各个光束进行分别的数字控制，纳米透镜位于诸如梁64的悬臂梁的自由端，这将在下文更加详细的描述。
如下文所述，本发明所揭示的等离子体振子间隙模式纳米透镜基于本地的等离子体振子(电子的共振)的能力，该振子是在金属纳米颗粒中由外部电磁波激发以增强与等离子体振子共振表面非常接近的近场区中的电磁场，并把它限制在极小的纳米量级的空间内。该不传播的电磁场集中在与纳米颗粒表面非常接近(数十纳米，30-40nm)的地方，并称之为“近场电磁场”，以把它和远场区的传播电磁场区分开来。
继续参考图1，施加在悬臂梁阵列中的每一个等离子体振子纳米透镜的光束可由微机械加工的镜组件50调整，镜组件50例如由德科萨斯，达拉斯的德州仪器公司(Texas Instruments，Inc.)所售的商标名为“数字微镜仪器(Digital Micromirror Device)”。该系统可对每一个由每一个等离子体振子纳米透镜散射的单个等离子体振子纳米透镜照明和读出信号进行数字控制。该系统对下面的数字控制的实行非常有用，即分别对可寻址多通道脉冲模式照明和获取散射的信号进行高速编程，该信号对通过直接把排序信息数字输入电脑存储器来实行极快的直接DNA排序是非常重要的。
等离子体振子纳米透镜和样品DNA之间的距离通过反馈悬臂弯曲系统来维持。这样的控制系统已为人熟知并被描述为原子力显微镜(例如，美国专利5,883,705)，或近场扫描光学显微镜(例如美国专利5,354,985)，这些专利在这里被结合起来作为参考。一种方法用于在扫描过程中单个激发并控制阵列60中的每一个悬臂梁，该方法采用压力-电阻器反馈控制，如美国专利6,441,359所详细揭示的，该专利在此也进行结合作为参考。
每一个等离子体振子纳米透镜和相关的DNA样品之间的距离优选的维持在0.1nm到几纳米的水平，以便通过如图2和6a和6b所示的激发近场电磁间隙模式在纳米透镜和基质表面上的DNA样品之间的间隙内获得最优的场放大和定域。当每一个纳米透镜和支撑样品的基质表面之间的间隙变化时，电磁场间隙模式的定域和强度也变化。因此，通过改变纳米透镜和DNA样品(或基质表面)之间的距离，能够控制电磁间隙模式的形状和定域，以获得最大的散射光(读出)信号和最大的空间分辨率。通过优化这些间隙模式，能够得到一种分辨率水平来辨别固定在基质表面的DNA链中的单个基团。根据芯片上DNA链的过度延展程度，空间的要求可以随着基团不同、链不同而不同。但是，所述距离处在几纳米到小于1纳米的范围内。
在图1所示的实施例中，从与单个DNA基团相互作用的每一个等离子体振子纳米透镜的反向散射几何图形中反射的光向回射通过微透镜阵列50、准直光学器件40和束分离器30而进入光纤带100的接收端。然而，将理解一点，本发明不限于光的反向散射收集。在发明的其它应用中，照明和收集几何图形可以和反向散射几何图形不同，这种情况下，光照明和收集光系统可分开。
经过光纤带100的散射信号光射到多通道光谱分析仪110的单色器的缝中。采用凹口过滤器来去除入射光。衍射光栅120把散射光分解成将转化成单个拉曼光谱的单色光束。然后将检测器阵列130获得的光谱转换成数字形式，并输进电脑140，其中这些数据被处理以产生芯片上DNA样品的顺序信息。另一个适合的光学设计(这里没有示出)采用干涉仪检测方法，例如在前文中已经提到的(例如，F.Zenhausen)。
C.纳米透镜的操作和制造
这一部分描述具体的纳米透镜结构，该透镜设计放在非常靠近所述样品基质的光滑金属表面的地方，以在所述透镜被光束(例如相干和/或循环偏振光束)照射时产生本地间隙模式。这些模式可用于直接光学识别放在镜片基质表面的纳米透镜间的空隙中的分子，具备高的空间分辨率以得到亚纳米分辨率，并且信号放大使得可以检测诸如DNA链单基的单个小分子的光谱特征。
纳米透镜的最常规设计包括一个且优选为多个(例如，2-6个)具备选定外形和选定颗粒几何形状的相互相关的金属纳米颗粒。优选的颗粒几何形状是围绕中轴系统对称安排所述颗粒，如下文所述，尽管其它的几何形状(例如不规则碎片形)也可考虑。形成透镜的纳米颗粒可具备不同的形状和尺寸并且相互间以纳米量级的靠近。但是，每一个纳米颗粒以及系统的最大尺寸作为一个整体不超过照射光的波长。纳米颗粒在尺寸上优选处于5-200nm，例如20-50nm的范围。
图2是在自由(远)端载有六颗粒纳米透镜180的悬臂160一部分的剖视图。如所看到的，发自激光源的循环偏振光束190经过共焦透镜50射向纳米透镜180。所述纳米透镜固定在由透明绝缘材料形成的支撑装置170上，在一个实施例中，其可作为悬臂160的自由端用于控制纳米透镜和扫描探针装置中样品之间的距离。纳米透镜置于所述样品基质上的金属镜表面200附近。由于由共焦光学器件导向的远场光能够聚集在大约1微米和小于1微米的点上，这是由衍射光学器件界限所决定，而且纳米透镜(围绕纳米透镜颗粒182的圆周的直径)的直径优选处于50-200nm的范围，即，小于照射光的波长。还如图所示，光照区域(由350所示的虚线圆周)通常大于纳米透镜的面积。但是，能够制造0.5-1.0微米直径的纳米透镜以使之与焦点匹配。这种情况下，纳米透镜将用作纳米天线，其经过本地等离子体振子的激发将电磁能会聚到纳米透镜的中心。
在图2a所示的实施例中，等离子体振子纳米透镜185具备星状结构，由六个金属纳米颗粒组成，例如颗粒182，其每一个颗粒具备或者具有大离心率(优选大于5)的扁长椭圆体形状，或者具备端部有球盖的圆柱细棒形状，或者具备金属细线形状。该颗粒的几何形状还可参见图2B中的185，沿着纳米透镜颗粒轮廓195、205、215和225分别代表具备5、4、3、2个颗粒的透镜。
如上所述，每一个纳米透镜的照射优选地由激光束或循环偏振的不相干电磁波进行。电磁场的最大增强在与纳米透镜的轴线附近的透镜中心部分获得，如图2a中200所示。该区域直径为几个nm或更小。可在纳米透镜的中心获得直到1500-3000的场放大系数，如通过下文中参照图6a-6c，7a-7c和8所描述的数值模拟结果所进行的描述。所述放大系数显著超过可在由球形纳米颗粒和由现有技术而得的其它形状纳米颗粒组成的结构中所获得的放大系数。在数值模拟中获得的最大本地场放大系数300已有报道(H.Xu)。
可通过各种已知的方法来建造本发明的纳米透镜。通常，采用已有的基于电子束平板印刷或聚焦离子束平板印刷(G.R.Brewer)、或者基于扫描通道显微平板印刷的定型的纳米制造方法，与悬臂梁整体地制造纳米透镜。另一个制造方法可基于模板辅助自组合技术(Y.Xia)。可选择的方法诸如浸笔纳米平板印刷可用于在不同支持材料上制造等离子体振子纳米透镜模式(例如，D.Ginger)或基于DNA的自组合技术(例如，C.M.Niemeyer)。在一个实施例中，等离子体振子纳米透镜可组合在作为扫描探针装置一部分的悬臂的自由端，并能够同时实现在扫描中控制纳米透镜与扫描探针装置中的样品之间距离的悬臂尖端功能，扫描探针装置例如原子力显微镜-AFM或扫描近场光学显微镜-SNOM。图3显示了把等离子体振子纳米透镜整合在扫描探针光谱装置的悬臂梁中的一个可能的实施方式。
图3显示了等离子体振子纳米透镜如何被整合在扫描探针光谱装置的悬臂梁的自由端，并能够同时实现在扫描样品时控制纳米透镜和样品间距离的悬臂尖端的功能。悬臂160由复合材料制备，该材料具备不透明材料部分260和形成光学窗250的光学透明部分170，从而允许入射的循环偏振光与纳米透镜180相互作用并有效激发局部等离子体(LP)和间隙模式(GM)。
D.制备包含样品的基质
所述装置中的基质或支撑用于增强紧挨着表面的电磁场，并被覆盖一层等离子体振子共振材料膜，例如银、金或铝。膜的厚度优选处于25-200nm的范围，例如50nm。适合的基质，例如玻璃基质可用常规方法镀上所述金属膜，这里的方法如真空蒸镀或rf溅射技术。示范性的基质覆盖层及其生产方法在题为“光化学检测器及其生产方法”的美国专利5,611,998中进行了描述，该专利在这里被结合进行参考，并且参照V.Matyushin，也在这里结合进行参考。
DNA链的长度，例如，从100nm直到2.5mm，该链被放在如图1中82所示的基质上。链间的距离应该处于200-300微米的范围，而且应当对应于悬臂梁阵列中相邻的悬臂梁之间的距离。优选的为250微米的距离，对应250微米的节距，此为光纤带实施中的标准节距。
图4显示了用在本发明的装置和方法中的示范性芯片或基质80。如图所示，获取的DNA样品，例如，从基因DNA中获得，呈长度为2.5mm(5M基)的单链DNA碎片形状。所述链，例如210所示，被置于具备等离子体振子光学增强特征80的滑面表面上。这些链以顺序的可寻址方式放置。DNA链的每一端粘接在便宜的右/左条码220a和220b所示的聚核苷酸上。链之间的距离应当处在200-300微米的范围，并且与悬臂阵列中相邻的悬臂之间距离对应。优选的为250微米的距离，对应250微米的节距，此为光纤带实施中的标准节距。
已知延展并定位线性聚合物样品的方法，所述样品例如DNA、RNA、核酸类似物、多缩氨基酸、线性醣类及其类似物。例如，样品聚合物的另一端，例如DNA，可以共享的粘接在微球上，例如橡胶或玻璃珠，而且，所述珠然后由脉冲激光分子镊子操纵直到得到合适的延展程度，并优选过度延展。该方法在图4中有所描述，其中微球290a，290b粘接在DNA链210的另一端。每一个球被激光束“俘获”，例如激光300a，300b，用于操纵所述球来延展和定向所示链以放置在基质表面。一旦获得这样的定位后，通过与粘接在基质的条码区中的补偿乏核苷酸混合，链的端部区域被固定到基质上。用于在激光束中俘获和制造微球的方法例如在美国专利5,620,857和美国专利申请20040001371中有所描述，两个专利在这里被结合进行参考。
在相关的方法中，聚合链的端部共享的附着在磁珠上，或者附着在固体支撑物和磁珠上，并且磁场施加在所述珠上直到获得适当程度的延展和链的定位。更一般的，链的另一端可附着在一对相对移动的支撑物上，并且所述支撑物一直放置到获得适当程度的延展和链的定位，例如，在美国专利6,342,353所描述的，该专利在这里被结合参考。
用窄微米通道中的电泳把带电的聚合体链拉成线性态的方法是已知的。
一旦聚合体链延展或定位成附着在所述基质上，所述样品分子则通过多个合适的固定方法中的任一方法被固定到所述基质上。如上所述，可通过能够顺序混合到样品DNA链的端区域处的端区域乏核苷酸来提供基质。在通过操纵被共享的附着在链端的颗粒来延展链的地方，所述基质可包含化学基团或用于把颗粒固定到基质上的磁构造，而所述链则处于延展状态。用于金表面的常用化学物附属物成份为共享的布置在所述样品链端区域的硫醇试剂。
更具体的，制造其上面将固定DNA分子的衬底表面的步骤对于DNA混合检测方法领域的技术人员而言是已知的(例如参考J.P.Rabe)。
E.扫描和探测方法
如上文所述，本发明的装置和方法一个重要的应用在于排列如染色体或全基因DNA的核酸样品。本部分将参照该特殊应用来描述本发明的上述的装置和方法的操作，应理解同样的方法和装置将适用于任何样品中的化学基团的检测。
简言之，所述方法用于检测处于基质上确定检测区域的单个分子或相似分子的集合中的一个或更多个化学基团。该应用中，例如处于悬臂梁自由端的单个纳米透镜移向所述样品，例如处在小于10-40微米的距离范围内，直到观测到不同的增强的拉曼光谱特征的最大增强量。可选择的，当纳米透镜可选择的朝向或离开所述样品表面移动以产生样品的时间变量光谱时可以记录该光谱特征。纳米透镜在0.1到10nm的范围内变化例如可被用于产生时间变量光谱。
更具体的，本发明的用于检测样品中化学基团的识别的方法，包括首先把所述样品粘接到具备支撑所述样品的由等离子体振子共振金属形成的镜面的基质上。光束射向上面所介绍类型的纳米透镜，以便当所述的纳米透镜和基质之间的间隙为30nm或更小时，在纳米透镜和基质表面上对抗检测区域之间的空间内产生近场电磁间隙模式。所述纳米透镜组件然后被朝向或离开所述基质表面移动，并保持纳米透镜和基质表面之间的小于40nm的间隙，以产生电磁间隙模式，该模式增强由检测区内样品产生的拉曼分光信号。检测区域的样品所发射或散射的光由检测器接收并转化成间隙模式增强拉曼光谱，从而可识别检测区域内所述样品的化学基团。
在所述样品包括沿所述样品分子的线性部分排列的多个基团的地方，如对核酸样品而识别连续基团的情形，随着纳米透镜相对所述基质移动，上文所述步骤可连续的应用于每一个基团。可由悬臂平移机构相对于相对静止纳米透镜的基质移动的静止基质来执行该移动。当纳米透镜放在每一个连续的位置时，然后把透镜朝向或离开所述样品移动以寻找最优的检测距离，或者产生时间变量光谱，如上文所述。透镜和样品基团可用各种记录技术中的一种而保持不断记录。例如“控制”纳米透镜可追踪所述基质上已知序列的DNA样品中的基团。通过追踪该序列，连同一个或多个未知序列样品，所述装置可保证透镜和基质之间的相对移动正在样品和连续DNA基团之间进行着保护记录。可选择的，当悬臂装置阵列沿着DNA链移动时，所述装置中的一个悬臂梁可以是用于检测所述尖端在每一个控制DNA链的基团上移动的扫描原子力显微镜尖端，。
在一个更加常规的应用中，多个线性样品链，例如DNA链在单个基质上排成一排，以同时由多个纳米透镜来读取，如图1的装置中82所示。图5a和5b显示了用于读取基质310上的多个延展的、排列的DNA链，诸如链210的操作。尽管该图表示的是由在自由端具备纳米透镜180的悬臂梁160组成的单个透镜组件，但可以认为所述设备包括透镜组件阵列，一个透镜组件对应基质上排列的每个链。
当透镜组件组沿所述基质移动时，每一个透镜组件被垂直(朝向所述基质的方向)调整以优化分光信号。如图5b所示，该垂直移动把由集中的近场电磁模式产生的间隙模式置于透镜间是有效的，所述透镜由如185所示的PRP所产生，并具备等离子体振子共振表面，如310所示。
每一根链化学基团(基)的增强的拉曼光谱采用多通道拉曼光谱仪连续测量，并通过具备数字记录的两维ICCD阵列的方式数字化。将来自拉曼分光仪的信号存入电脑存储器以供进一步分析。以核苷酸A、T、G和C的基团序列的形式得到最终结果。在扫描步骤的过程中，纳米透镜尖端在分光的和局部的DNA链中检测每一个基团(A、T、G和C)。
对每一个基连续地记录SERS光谱，从而允许通过作为该基特征的独特的增强光谱特征来识别DNA链中的每一个特别基(A、T、G和C)，这使得可以直接从头排列DNA分子的单个碎片。在等离子体振子共振基质上获得的A、T、G和C的SERS光谱对给定的特征光谱则是已知的，从而可识别不同的基。本发明，通过聚焦在透镜和基质间小间隙中的激发磁场，并利用拉曼信号的间隙模式增强来识别DNA的单个基，从而允许直接的逐个基的DNA读取。
具备可用在阵列中的纤维光学尖端的悬臂数量在原则上不受限制；然而，对最大的人类染色体(包括大约263百万个基的人类1号染色体)的扫描顺序，所述装置需要大约100个透镜组件，每一个读取大约2.5-3.0M基的片断。假定0.01秒的取样时间，所述装置将在小于大约10小时的扫描时间内完成对该染色体的排序。实际中使用该装置，能够平行的采用阵列(每个通道一个DNA链)中的几百个通道，而每个基的取样速度为0.01到1秒。
更具体的，本发明的用于检查样品中化学基团的识别的方法包括，首先把所述样品粘接到具备支撑所述样品的由等离子体振子共振金属形成的镜面的基质上。光束射向上面所介绍类型的纳米透镜，以便当所述的纳米透镜和基质之间的间隙为4nm或更小时，在纳米透镜和所述基质表面上对抗检测区域之间的空间内产生近场电磁间隙模式。所述纳米透镜组件然后被朝向或离开所述基质表面移动，并保持纳米透镜和基质表面之间的小于40nm的间隙，以产生电磁间隙模式，该模式增强由检测区内样品产生的拉曼分光信号。检测区域的样品所发射或散射的光由检测器接收，并转化成间隙模式的增强拉曼光谱，从而可识别检测区域内所述样品的化学基团。
用本发明可获得的拉曼光谱放大程度可由图6-8表示。这些图中，电磁场强E通过下述方式来计算，即对所述系统建模并使用积分方程近似方法求解近场近似中的麦克斯韦方程。图6a显示了三颗粒透镜的作为eV函数的E的变化。透镜中心区域的场分布如图6C所示。图6b为沿图6c中y轴、x＝0线的场强图。可以看出，场强放大在y＝0.5处达到大约1,400的最大值(输入光的放大)，接近图6c中上面的颗粒。
在图7a一7c示出了相似的图画，但此处的透镜是由四个对称颗粒制造的，如图7c中的场分布图所示。图7b显示了沿x＝0线的E的对称分布，而坐标y从底部到顶部变化。当所述图形沿处在-1、-1和+1、+1之间的对角线构造时，则得到图8，图8显示了在离开中心的颗粒之间附近的点近似3000的放大。
按照普遍的机构，拉曼增强为电磁机构，这里拉曼信号与E4成比例(M.Moskovits，Rev.Mod.Phys.V.57，p.783，1985)，其中E为分子区域中场的局部放大。当场放大指数为500时，拉曼信号放大量将为5004＝6.25×1010，其远高于现有技术中所报道的值。为得到这样的放大量，样品分子应处于多颗粒纳米透镜的中心。然而，如果所述分子也与等离子体振子共振表面接近时，场放大可高到3,000，得到直达8.1×1015的拉曼信号放大，从而可检测到单分子化学基团。
尽管本发明用相关具体的实施例和应用进行了描述，可以理解，在不偏离本发明的情况下各种变化和更改均可进行。

Claims (18)

1.一种用于识别粘接在表面上的样品中化学基团的装置，包括：
具备支撑所述样品的并由等离子体振子共振金属形成的镜面的基质；
光束源；
包括尖端区域和由设置尖端区域上的一个或更多个等离子体振子颗粒组成的纳米透镜的透镜组件，所述颗粒设置在其上面，以便当光束经过纳米透镜时，在纳米透镜和基质表面上的对抗探测区之间的空间内、在纳米透镜和基质间的间隙为40nm或更小时产生近场电磁间隙模式；
聚集机构，用于移动所述透镜组件朝向或离开所述基质表面，而具备小于40nm的间隙，以产生增强由检测区域内样品所产生的拉曼分光信号的电磁间隙模式；
检测器，用于接收由检测区域样品发射或散射的光，并把所接收到的光转换成间隙模式增强拉曼光谱，从而可识别检测区域中所述样品化学基团，以及
平移机构，用于相对所述基质移动所述透镜组件，以把所述透镜组件定位在所述基质的不同检测区域。
2.如权利要求1所述的装置，其中所述组件中的纳米透镜包括围绕垂直于基质表面的中心轴对称布置的至少三个所述的等离子体振子共振颗粒，其中每一个颗粒最大尺寸小于200nm，而且任何一对颗粒间的距离远远小于所述光束的波长。
3.如权利要求2所述的装置，其中所述的颗粒为球形。
4.如权利要求2所述的装置，其中所述的颗粒为椭圆形，并布置这些颗粒使其主轴与所述中心轴交叉。
5.如权利要求2所述的装置，其中所述光源产生循环偏振光的光束，其偏振平面与所述中心轴垂直。
6.如权利要求1所述的装置，其中所述透镜组件包括在其自由端具有尖端区域的悬臂梁。
7.如权利要求6所述的装置，其中所述聚焦机构包括与所述悬臂梁可操作连接的压电驱动器。
8.如权利要求7所述的装置，其中所述的聚焦机构可操作的把所述纳米透镜送入在所述基质表面的0.1和5nm之间的选定距离中。
9.如权利要求1所述的装置，其中所述的平移机构包括压电驱动器。
10.如权利要求1所述的装置，对于通过检测核酸链的化学基团序列测定核酸的线性链的使用，其中所述基质包括用于把核酸链维持成展开的线性状态的分子锚，而所述平移机构沿着所述链的长度方向可操作的移动所述透镜组件，以顺序的检测和识别所述链的每一个基。
11.如权利要求10所述的装置，用于同时检测多个基本上为线性的样品，所述装置包括多个线性排列的悬臂透镜组件，在朝向或离开所述基质表面布置的每一个透镜组件可分别被相应的与每个透镜组件关联的聚焦结构控制，并且作为整体由单个平移机构移动。
12.如权利要求11所述的装置，对于通过检测核酸链的化学基团序列测定核酸的多条线性链的使用，其中所述基质包括用于把每个核酸链维持成展开的线性状态的分子锚，所述平移机构沿着所述链的长度方向可操作的移动所述透镜组件，以顺序的检测和识别所述链的每一个基。
13.一种用于检测样品中化学基团的方法，包括：
把所述样品粘接在具备支撑所述样品的并由等离子体振子共振金属形成的镜面的基质上；
把光束导向透镜组件中的纳米透镜上，该组件包括尖端区域和设置在尖端区域中并由尖端区域上的一个或更多个等离子体振子颗粒组成的纳米透镜，将所述颗粒布置在尖端区域上面，以在纳米透镜和基质间的间隙为30nm或更小时，在纳米透镜和基质表面上的对抗探测区之间的空间内产生近场电磁间隙模式；
移动所述透镜组件朝向或离开所述基质表面，而纳米透镜和基质表面间的间隙小于30nm，以产生增强由检测区域内样品所产生的拉曼分光信号的电磁间隙模式；
接收由检测区域的样品发射或散射的光，以及
把所接收到的光转换成间隙模式增强拉曼光谱，从而可识别检测区域中所述样品化学基团。
14.如权利要求13所述的方法，其中进行所述的移动以把所述纳米透镜送入所述基质表面的0.1和5nm之间的选定距离中。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述的导向包括把所述光束射到纳米透镜上，该纳米透镜由围绕垂直于基质表面的中心轴对称布置的至少三个所述的等离子体振子共振颗粒组成，其中每一个颗粒最大尺寸小于200nm，而且任何一对颗粒间的距离远远小于所述光束的波长。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述的导向包括把一束循环偏振光导向所述透镜，该光的偏振平面与所述中心轴垂直。
17.如权利要求15所述的方法，对于序列测定核酸的线性链的使用，其中所述的粘接包括把所述链线性展开，并把所述链的相对端固定在所述基质上，并进一步包括相对基质上的样品平移所述透镜组件，以把所述纳米透镜定位在链中连续的化学基团基附近。
18.如权利要求17所述的方法，对于序列测定核酸样品的多条线性链的使用，其中所述的粘接包括以多个平行链的方式来固定所述样品，并且所述的平移包括相对基质上的样品平移所述透镜组件，以把所述纳米透镜定位在每条链中连续的化学基团基附近。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101036039B (zh) * 2004-10-05 2012-04-04 Vp控股有限公司 增强纳米分光镜扫描的方法和装置
CN103649727A (zh) * 2011-04-14 2014-03-19 勃林格殷格翰国际有限公司 一种改变激发发射器的辐射特性的方法
CN106324486A (zh) * 2015-06-25 2017-01-11 Fei公司 集成电路的光学纳米探测
US10436956B2 (en) 2009-07-17 2019-10-08 Hewlett Packard Enterprise Development Lp Grating apparatus for target phase changes

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4806411B2 (ja) 2004-05-19 2011-11-02 ブィピー ホールディング、エルエルシー 可視光レーザ励起ビーム及びラマン分光検出器と共に使用する光センサ、及び分析物の化学基を検出する方法
US7656524B2 (en) 2005-02-15 2010-02-02 The University Of Akron High contrast tip-enhanced Raman spectroscopy
GB0510362D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Univ Greenwich Device for detecting mycotoxins
US7233396B1 (en) * 2006-04-17 2007-06-19 Alphasniffer Llc Polarization based interferometric detector
JP2008089321A (ja) * 2006-09-29 2008-04-17 Fujifilm Corp バイオセンサ検出装置
GB2455492B (en) 2007-10-08 2011-11-23 Univ Greenwich Apparatus and method for detection and measurement of target compounds such as food toxins
JP5270280B2 (ja) * 2008-09-19 2013-08-21 独立行政法人科学技術振興機構 近接場光学顕微鏡の信号光測定システム
CN102483350B (zh) * 2009-06-03 2014-10-29 皇家飞利浦电子股份有限公司 太赫兹频率范围天线
EP3650162B1 (en) * 2010-09-21 2021-10-27 Technical Institute of Physics and Chemistry, Chinese Academy of Sciences Laser micro/nano fabricating system and method of processing a metal ion solution
JP5870497B2 (ja) * 2011-03-18 2016-03-01 セイコーエプソン株式会社 測定装置及び測定方法
JP2014013160A (ja) * 2012-07-04 2014-01-23 Hitachi Ltd 走査プローブ顕微鏡
EP3273225B1 (en) 2015-01-30 2022-11-23 Japan Science and Technology Agency Multifocal spectroscopic measurement device, and optical system for multifocal spectroscopic measurement device
US10520443B2 (en) 2016-01-29 2019-12-31 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Focal adjustment for analyte detection package
CN109273380B (zh) * 2017-07-17 2022-02-15 上海微电子装备（集团）股份有限公司 扫描对准装置及其扫描方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5479024A (en) 1994-08-11 1995-12-26 The Regents Of The University Of California Method and apparatus for performing near-field optical microscopy
US6002471A (en) * 1996-11-04 1999-12-14 California Institute Of Technology High resolution scanning raman microscope
US5749024A (en) * 1997-04-28 1998-05-05 Xerox Corporation Printing system for automatically delivering transparencies and regular sheets in proper order with different output modules
US7267948B2 (en) * 1997-11-26 2007-09-11 Ut-Battelle, Llc SERS diagnostic platforms, methods and systems microarrays, biosensors and biochips
JP3439645B2 (ja) * 1998-02-20 2003-08-25 シャープ株式会社 フォトン走査トンネル顕微鏡用ピックアップ
US6441359B1 (en) * 1998-10-20 2002-08-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Near field optical scanning system employing microfabricated solid immersion lens
JP2001165852A (ja) * 1999-12-10 2001-06-22 Japan Science & Technology Corp Ｓｐｒセンサーおよびその製造方法
JP4327993B2 (ja) * 2000-05-29 2009-09-09 日本分光株式会社 プローブ開口作製装置、及びそれを用いた近接場光学顕微鏡
JP3520335B2 (ja) * 2001-01-10 2004-04-19 独立行政法人産業技術総合研究所 近接場光検出方法およびその装置
US6850323B2 (en) * 2001-02-05 2005-02-01 California Institute Of Technology Locally enhanced raman spectroscopy with an atomic force microscope

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101036039B (zh) * 2004-10-05 2012-04-04 Vp控股有限公司 增强纳米分光镜扫描的方法和装置
US10436956B2 (en) 2009-07-17 2019-10-08 Hewlett Packard Enterprise Development Lp Grating apparatus for target phase changes
CN103649727A (zh) * 2011-04-14 2014-03-19 勃林格殷格翰国际有限公司 一种改变激发发射器的辐射特性的方法
CN106324486A (zh) * 2015-06-25 2017-01-11 Fei公司 集成电路的光学纳米探测
CN106324486B (zh) * 2015-06-25 2021-03-02 Fei公司 集成电路的光学纳米探测

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KR101108022B1 (ko) 2012-01-30
CA2521016C (en) 2012-09-18
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KR20060002931A (ko) 2006-01-09
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JP2006526779A (ja) 2006-11-24
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AU2004227413A1 (en) 2004-10-21

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