CN1750831A - 痔疮治疗剂 - Google Patents

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Abstract

一种外用制剂，包含乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐作为活性成分，用于治疗直肠及肛门疾病，其具有对痔疮的治疗活性(包括内痔、外痔)，痔疮疾病是由于肛裂及其它肛门疾病引起的，会引起疼痛和瘙痒的症状。

Description

痔疮治疗剂
技术领域
本发明涉及一种具有对痔疮和其它肛门疾病的治疗效果的外用制剂，其具有止痛和/或止瘙痒活性，本发明还涉及治疗所述疾病的方法。
具体地说，在治疗痔疮疾病及其它引起疼痛和/或瘙痒症状的肛门疾病中给予乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐作为活性成分，本发明即涉及具有该治疗活性的的外用制剂，其具有减轻疼痛和/或瘙痒症状的活性，并涉及治疗所述疾病的方法。
背景技术
许多患者饱受直肠及肛门疾病的困扰，例如痔疮(内痔、外痔)，及肛裂，和其它肛门疾病，并且许多疾病与炎症剧烈的疼痛和/或瘙痒症状相关联。
如今，作为治疗直肠及肛门疾病的药物制剂，通常应用包含局部麻醉剂、类固醇和抗组胺剂等的栓剂和软膏剂，但是施予局部麻醉剂或外用类固醇经常造成伤口愈合的延迟，并有可能发生全身性的副作用。
而且，在通常情况下，对于粘膜损伤给予非甾类抗炎剂会引起所述损伤修复的延迟，这被认为是禁忌的。
就治疗痔疮疾病及其它肛肠疾病来说，所用制剂包含具有活性的各种药物，要使药物延长治疗时间而发挥药效，就要长期使用。
对于老药乙酰水杨酸(也称作阿司匹林)而言，其应用十分广泛，通常可用作解热镇痛剂，主要以口服形式给药，其具有较强的止痛活性、解热活性和抗风湿活性。阿司匹林非常安全，副作用很小。
近来，较多地进行了阿司匹林的外用的研究。
而且，作为新的乙酰水杨酸的外用制剂的应用，已有治疗神经痛的软膏剂(日本专利公开A3-72426)、治疗皮肤损伤的外用剂(日本专利公开A9-235232)、用于治疗血栓和和预防性治疗癌症的经皮给药系统(日本专利公开Tokuhyo 8-504198)、用于治疗过敏性皮炎的外用剂(日本专利公开A11-373511)及用于治疗瘙痒症的外用剂(WO01/47525)的说明。
然而，迄今还没有含有乙酰水杨酸的外用剂用于治疗痔疮及其它肛肠疾病，和用于抑制与所述疾病有关的疼痛和/或瘙痒症状的报导。
发明详述
本发明成功地解决了上述问题，提供了一种外用的制剂，包含乙酰水杨酸作为活性成分，其副作用很小，具有优良的痔疮及其它肛肠疾病的治疗效果，并具有优良的减轻与上述疾病有关的疼痛和/或瘙痒症状的效果，而且不会延迟对损伤的治疗。
本发明涉及用于治疗肛肠疾病的外用制剂，包含乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明涉及用于治疗内痔、外痔或由肛裂引起的肛肠疾病的外用制剂，包含乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明涉及用于治疗内痔、外痔或由肛裂引起的肛肠疾病的外用制剂，包含重量含量为0.01-20％的乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明还涉及治疗肛肠疾病的方法，例如痔疮(内痔、外痔)、由于肛裂引起的肛肠疾病等，还涉及减轻与所述疾病相关的疼痛和/或瘙痒症状的方法，包括给予患者损伤处有效量的乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐。
本发明进行了广泛的研究，解决了上述的问题，发现在给予包含乙酰水杨酸作为活性成分的外用制剂的情况下，该制剂显示出很低的副作用，优良的对痔疮和其它肛肠疾病的治疗效果，以及对患者损伤部位疼痛和/或瘙痒症状的减轻作用。因此，完成了本发明。
本发明最佳实施方式
可以制备出包含乙酰水杨酸的外用制剂，当所述制剂给予患者时，例如给予肛肠患者的损伤部位，比如痔疮(内痔、外痔)和肛裂，及其它肛肠疾病，证实其具有优良的治疗活性，并且可以很好地减轻疼痛和/或瘙痒症状。
该效果取决于制剂中乙酰水杨酸的浓度，但是当浓度超过一定的量时，其药理活性也基本上不再改变了。
本发明中的外用制剂的乙酰水杨酸在日本药典XIII中有描述。
本发明中的外用制剂的乙酰水杨酸的含量取决于制剂的形式，但通常是在制剂总重量的0.01-20％，表现出充分的效果，优选是在0.05-20％，更优选是在0.05-10％。当乙酰水杨酸的含量低于0.01％时，对疼痛的减轻效果和治疗效果都不足了。当乙酰水杨酸的含量超过20％时，已不可能制备出该制剂了。
本发明中的外用制剂的乙酰水杨酸可以是药学上可接受的盐的形式，所用酸可以是氨基酸，例如DL-赖氨酸，或者，也可以是药学上可接受的无机盐的形式，例如是钠盐。
本发明中的外用制剂并不限定为乙酰水杨酸直接施用于皮肤表面的形式，例如软膏剂、贴剂、溶液剂(例如悬浮剂、乳剂、洗剂)、栓剂、糊剂、绑带、气溶胶等。
作为本发明的制剂中的成分可以应用任何常规的外用制剂中的成分。
对于软膏剂、乳剂、凝胶剂和洗剂，基质成分包括例如白凡士林(凡士林油)、黄黄凡士林、羊毛脂、纯化的蜂蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、氢化油、碳氢凝胶、聚乙二醇、液状石蜡和角鲨烷；溶剂成分包括油酸、异丙基肉豆蔻酸酯、丙三醇三异辛酸酯、克罗米通、二乙基癸二酸酯、二异丙基己二酸酯、月桂酸正己醇酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇和植物油；抗氧化剂包括例如维生素E衍生物、L-抗坏血酸、二丁基苯甲醇和丁基羟基茴香醚；抗菌剂包括例如p-羟苯酸盐；润湿剂包括例如丙三醇、丙二醇和透明质酸钠；表面活性剂包括例如聚氧乙烯衍生物、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨醇糖脂肪酯酯、丙二醇脂肪酸酯和卵磷脂；增厚剂包括例如羧基乙烯基聚合物、黄原胶、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素；抛射剂包括例如液态石油气、液态二氧化碳、二甲醚、氮气、煤油、二氧化碳等等；稳定剂；防腐剂；吸收促进剂；以及其它适当的赋形剂。
对于栓剂，应使用油性基质、水性基质或亲水性基质。油性基质包括硬脂如可可豆脂、半合成油性基质。水性或亲水性基质包括聚乙二醇、琼脂、明胶、甘油等等。而且，还可以应用表面活性剂、增溶剂、抗菌剂、乳化剂、分散剂、辅剂等。
对于糊剂，可以应用胶粘剂，例如聚丙烯酸和聚丙烯酸共聚物；交联剂，例如硫酸铝、硫酸铝钾、氯化铝、硅酸铝镁和二羟基氨基乙酸铝；增厚剂，例如聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素；多元醇，例如丙三醇、聚乙二醇、丙二醇和1，3-丁二醇；表面活性剂，例如聚氧乙烯衍生物；香料，例如1-薄荷醇；抗菌剂，例如p-羟苯酸盐；纯净水；以及其它适当的赋形剂。
对于绑带，可以应用固定剂，例如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和丙烯酸酯树脂；胶粘剂，例如脂肪族饱和碳氢树脂、氢化松香树脂和萜烯树脂；软化剂，例如液体树胶和液体石蜡；抗氧化剂，例如二丁基苯甲醇；多元醇，例如丙二醇；吸收促进剂，例如油酸；表面活性剂，例如聚氧乙烯衍生物；以及其它适当的赋形剂。另外，含水的绑带制剂中还可以加入吸水性聚合物，例如聚丙烯酸钠和聚乙烯醇，以及少量的纯净水。
对于气溶胶，基质包括例如白凡士林(凡士林油)、黄凡士林、羊毛脂、纯化的蜂蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、氢化油、碳氢凝胶、聚乙二醇、液态石蜡和角鲨烷；溶剂或增溶剂包括例如油酸、异丙基肉豆蔻酸酯、异丙基己二酸酯、异丙基癸二酸酯、丙三醇三异辛酸酯、克罗米通、二乙基癸二酸酯、月桂酸正己醇酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇和植物油；抗氧化剂包括例如维生素E衍生物、L-抗坏血酸、二丁基苯甲醇和丁基羟基茴香醚；抗菌剂包括例如p-羟苯酸盐；润湿剂包括例如丙三醇、丙二醇和透明质酸钠；表面活性剂包括例如聚氧乙烯衍生物、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨醇糖脂肪酯酯、丙二醇脂肪酸酯和卵磷脂；增厚剂包括例如羧基乙烯基聚合物、黄原胶、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素，如上所述的软膏剂、乳剂、凝胶剂、悬浮剂、乳化剂或洗剂中的成分；填充剂包括例如土豆淀粉、米淀粉、玉米淀粉、滑石粉和氧化锌；抛射剂包括例如液态石油气、液态二氧化碳、二甲醚、氮气、煤油、二氧化碳；稳定剂；缓冲剂；甜味剂；悬浮剂；乳化剂；香味剂；防腐剂；增溶剂；以及其它适当的赋形剂。
本发明的外用制剂可根据制备外用制剂的常规方法制备而成，例如通过将各种组分充分捏合而成，并且如果需要的话，应用适当的基质。这样制备的制剂可以通过常规的方法施用，例如直接施用于伤处，或涂布于布上，或浸渍于布上，而后再施用。
软膏剂可如下制备：作为起始原料，可应用脂肪、脂肪油、羊毛脂、蜡、树脂、塑料、乙二醇、高分子量的醇、甘油、水、乳化剂、悬浮剂或适当的附加成分，或应用这些物质作为基质，再加入药物，混和物混和达到完全均匀，得到软膏剂。
加热使基质熔化后，均匀搅拌，如果需要的话，加入些附加成分如吸收促进剂、抗氧化剂、抗菌剂、表面活性剂、纯净水等等。搅拌下向混和物中加入粉末状的乙酰水杨酸，得到软膏或乳剂。
栓剂可以如下制备：通过应用油性基质，水性基质或以适当的物质作为基质，在加热使其熔化后，活性成分加入，如果需要的话，还可一起加入乳化剂或悬浮剂，混和物均匀捏合。混和物进行适当的包衣得到栓剂。
糊剂可以如下制备：药物与主要包含在水中保存的水溶性聚合物的软膏基质预混和，例如明胶、羧甲醚纤维素钠、甲基纤维素、聚丙烯酸钠等，而后混和物分布于载体上，例如无纺布等。基质表面覆盖一塑料薄膜，例如聚乙烯、聚丙烯等，如果需要的话，将其切割成需要的尺寸大小。
绑带可以如下制备：通过加入粘合剂如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、丙烯基树脂等，胶粘剂例如脂环族饱和碳氢树脂、松香树脂、萜烯树脂，软化剂例如液态树胶、液态石蜡等，吸收促进剂，抗氧化剂等，混和物溶解于有机溶剂中，例如甲苯，或混和物加热成熔融状态。向混和物中加入粉末状药物，或溶解于溶剂中得到混和物。该混和物涂布于纸上，对于溶液型制剂，干燥后用软载体例如聚氨酯薄膜、聚乙烯薄膜、聚氯乙烯薄膜、布、无纺布等制成层叠片，切割成需要的尺寸大小。
洗剂可以如下制备：加入药物、溶剂、乳化剂、悬浮剂等得到水性溶液后，混和物搅拌均匀。悬浮型的洗剂可如下制备：研磨粉碎后，药物用丙三醇或乙醇等处理，用水润湿，逐步加入悬浮剂或洗剂基质。混和物搅拌均匀。另外，乳剂型洗剂可如下制备：将药物在油或油相中溶解后置于容器中。水相置于另一容器中。均加热，对于O/W型乳剂，油相逐步加入至水相，而对于W/O型乳剂，则水相逐步加入至油相中。混和物均搅拌使乳化完全，产物均匀。
气溶胶可以如下制备：制备出包含药物的溶液，按上述方法制备得到软膏剂、乳剂、凝胶、悬浮剂、乳化剂、溶液剂、洗剂等，并在密封容器中充入液化气、加压气等。
本发明的外用制剂适用的疾病包括肛肠疾病例如痔疮(内痔、外痔)及肛裂等，以及其它肛肠疾病。
本发明包含乙酰水杨酸的外用制剂可通过说明性的实施例及检测实施例加以解释，但本发明并不会被这些实施例所限制。
实施例
实施例1-7软膏剂
根据表1所列的组分，将基质和溶剂混合，加入乙酰水杨酸。混和物捏合制成软膏剂。
表1
  实施例   1   2   3   4   5   6   7
  组分                        重量百分比％
  乙酰水杨酸   0.2   2.0   10.0   0.1   0.5   5.0   5.0
  克罗米通   2.0   2.0
  吐温80   2.0   2.0
  芝麻油   5.0
  二异丙基己二酸酯   5.0   2.0
  异丙基肉豆蔻酸酯   5.0
  白凡士林   97.9   97.5   93   91
  碳氢凝胶   94.8   93.0   85.0
实施例8溶液剂
根据表2所列的组分，在溶剂中加入乙酰水杨酸溶解或分散。其它组分在加热的情况下溶解于纯净水中，然后在剧烈搅拌下将先前制备的溶液加入。混和物搅拌直至完全均匀，得到溶液剂。
表2
  实施例   8
  组分   重量百分比％
  乙酰水杨酸   0.5
  克罗米通   1.0
  角鲨烷   3.0
  鲸蜡醇   3.0
  去水山梨糖醇倍半油酸酯   0.5
  聚氧(20)十六烷基醚   1.5
  丙二醇   5.0
  三乙醇胺   0.4
  纯净水   85.1
实施例9和10凝胶
根据表3所列的组分，在加热熔化水性聚合物后，溶解或分散乙酰水杨酸并加入剩余的基质。混和物捏合直至完全均匀，得到凝胶剂。
表3
  实施例   9   10
  组分   重量百分比％
  乙酰水杨酸   0.1   5.0
  克罗米通   5.0
  异丙醇   5.0
  丙二醇   45.0   45.0
  聚丙烯酸   25.0   25.0
  三乙醇胺   0.7   0.7
  纯净水   24.2   19.3
实施例11和12乳剂
根据表4所列的组分，在水浴中使固体基质溶解后，加入溶解或分散于溶剂中的乙酰水杨酸。在水中溶解水溶性基质，将其热溶液加入到混和物当中。混和物捏合直至完全均匀，得到乳剂。
表4
  实施例   11   12
  组分   重量百分比％
  乙酰水杨酸   0.2   2.0
  克罗米通   2.5
  芝麻油   5.0
  二异丙基癸二酸酯   2.5
  鲸蜡醇   9.0   9.0
  白凡士林   8.0   8.0
  己基癸醇   1.0   1.0
  聚乙二醇单硬脂酸酯   2.0   2.0
  聚氧(9)月桂基醚   2.8   2.8
  聚氧乙烯(23)鲸蜡基醚   2.0   2.0
  丙二醇   12.0   12.0
  对羟基苯甲酸甲酯   0.1   0.1
  尼泊金丙酯   0.1   0.1
  纯净水   57.8   56.0
实施例13糊剂
根据表5所列的组分，胶粘剂如聚丙烯酸等，和增厚剂在加热条件下溶解于多元醇中，例如丙三醇等。冷却后，掺入乙酰水杨酸和其它填充剂，混合均匀，加入交联剂得到粘性凝胶基质。凝胶基质分布在适当的载体上，例如无纺结构纤维，切割成需要的尺寸大小，得到相应的糊剂。
表5
  实施例   13
  组分   重量百分比％
  乙酰水杨酸   5.0
  聚丙烯酸   8.0
  聚丙烯酸钠   4.0
  羧甲基纤维素钠   5.0
  酒石酸   1.6
  二羟化铝氨基乙酸盐   0.07
  丙三醇   30.0
  克罗米通   2.0
  蓖麻油   1.0
  纯净水   43.33
对比实施例1和2
作为对比实施例，应用如表6所示的商购的制剂产品a和b(用于治疗痔疮疾病的制剂)。
表6
对比实施例中制剂(软膏剂)的组成成分
  对比实施例   商购的软膏剂   主要成分(重量百分比％)
1 a   利多卡因(3.0)苯海拉明(0.5)盐酸萘唑啉(0.02)尿囊素(1.0)
2 b   醋酸氢化可的松(0.5)利多卡因(3.0)尿囊素(1.0)盐酸Tetrahydrozoline(0.05)盐酸Chlorohexidine(0.25)维生素E(3.0)马来酸氯苯那敏(0.2)
检测
本发明外用制剂的技术效果的确定是通过对志愿患者的检测完成的，所述患者患有痔疮或其它肛肠疾病。
测试1对于患有痔疮或其它肛肠疾病的患者的疼痛或瘙痒症状的改
善因素
对于20名患有与疼痛或瘙痒症状有关的肛裂、内痔、外痔或肛门瘙痒的志愿患者施用乙酰水杨酸的外用制剂并评估其对疼痛或瘙痒症状的改善情况。
对于疼痛或瘙痒症状的改善因素的评估是基于以下五个标准等级完成的：
A：显著有效，
B：有效，
C：轻微有效，
D：没有变化，
E：越亚越差。
对于轻微有效(C)或好于轻微有效的(A、B)，被认为是有效的，其有效率是可以计算的。
结果见表7。
表7
组 药物(重量百分比)   患者数                  评估   有效率(％)
  A   B   C   D   E
 软膏基质   -   3   0   0   0   3   0   0
 实施例2   乙酰水杨酸2.0   6   5   1   0   0   0   100
 实施例8   乙酰水杨酸0.5   5   3   1   1   0   0   100
 对比实施例1   利多卡因3.0，等   6   1   1   2   2   0   67
对于表7所显示的结果，可以确定乙酰水杨酸外用制剂(如实施例2和8)与对比实施例a的软膏剂相比，可以非常有效地控制(或抑制)痔疮及其它肛肠疾病患者的疼痛或瘙痒症状。
测试2对于患有痔疮或其它肛肠疾病的患者的疼痛或瘙痒症状(客观症状)的改善因素
对于22名患有与疼痛或瘙痒症状有关的肛裂、内痔、外痔或肛门瘙痒的志愿患者施用乙酰水杨酸的外用制剂并评估其对疼痛或瘙痒症状(客观症状)的改善情况。
对于疼痛或瘙痒症状的改善因素的评估是基于以下五个标准等级完成的：
A：显著有效，
B：有效，
C：轻微有效，
D：没有变化，
E：越亚越差。
对于轻微有效(C)或好于轻微有效的(A、B)，被认为是有效的，其有效率是可以计算的。
结果显示见表8。
表8
组 药物(重量百分比)   患者数                   评估   有效率(％)
  A   B   C   D   E
 软膏基质   -   3   0   0   1   1   1   33
 实施例5   乙酰水杨酸0.5   6   2   2   1   1   0   83
 实施例12   乙酰水杨酸2.0   6   1   1   2   1   1   100
 对比实施例2   尿囊素1.0，等   7   2   1   2   1   1   71
对于表8所显示的结果，可以确定乙酰水杨酸外用制剂(如实施例5和12)与对比实施例b的软膏剂相比，具有类似或更为有效的对痔疮及其它肛肠疾病患者的疼痛或瘙痒症状(客观症状)的改善效果。
工业实用性
本发明可以提供具有良好的对肛肠疾病，如痔疮(内痔、外痔)和肛裂，以及肛门皮炎-湿疹，直肠外周皮肤瘙痒，直肠粘膜脱肛症状等的治疗作用，该外用制剂包括乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐作为制剂的活性成分。

Claims (4)

1.一种用于治疗直肠及肛门疾病的外用制剂，其包括乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐作为活性成分。
2.一种用于治疗由于肛裂引起的内痔、外痔或直肠及肛门疾病的外用制剂，其包括乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐作为活性成分。
3.如权利要求1或2所述的外用制剂，其中所述的乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐的重量百分含量为0.01-20％。
4.一种治疗直肠及肛门疾病，例如痔疮(内痔、外痔)，及由肛裂或其它肛门疾病引起的直肠及肛门疾病，并减轻与所述疾病相关的疼痛或瘙痒症状的方法，通过给予有效量的乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐于患者而实施。
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