CN1732923A - 藁本内酯环糊精或其衍生物包合物、制备方法及药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种藁本内酯环糊精或其衍生物包合物,该包合物含有分子摩尔比为1∶1~10的藁本内酯及环糊精或环糊精的衍生物。本发明还公开了上述包合物的制备方法,包括将环糊精或环糊精衍生物溶于水中,制成浓度在5~80%的溶液,加入藁本内酯或溶于有机溶媒的藁本内酯,然后搅拌、超声振荡或研磨。该包合物可用于制备片剂、胶囊、输液、水针、粉针、口服液、糖浆剂、颗粒剂、分散片、口腔崩解片等。本发明的包合物包合率高,大大提高藁本内酯的水溶性及稳定性,使藁本内酯这一活性成分以包合物的形式直接应用于固体、液体剂型,解决了藁本内酯水溶性低、不能直接用于固体剂型、尤其是注射剂型的缺欠,更利于临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用成分的包合物、其制备方法及相关的药物制剂,特别是涉及一种藁本内酯的环糊精或环糊精衍生物的包合物、其制备方法及相关的药物制剂。
背景技术
藁本内酯是一种不溶于水的油性物质,其结构如下:
因藁本内酯结构中有环外不对称双键,可分为顺反两种异构体,由于其自身结构的特殊性,顺式结构为空间优势构象,比反式更稳定,因而在自然界中(Z)-藁本内酯在药材中含量为(E)-藁本内酯的10倍左右。药理研究表明,藁本内酯对心脑血管系统、循环系统及免疫系统等有较强的药理作用。在中国专利200310108859.6中,公开了藁本内酯可以防治动脉粥样硬化。中国专利03123994.3报道顺式藁本内酯具有良好的改善微循环作用,可用于微循环障碍疾病的治疗和预防,包括休克、糖尿病并发症、心肺功能障碍、脑功能障碍及多脏器衰竭等的治疗和预防。
藁本内酯可以从常用中药如当归、川芎、茶芎等中提取得到,也可以通过合成得到。在中国专利03123994.3和92111278.5以及现有文献(胡长鹰,丁霄霖,无锡轻工大学学报,2003,9:69)中,都有不同程度的报道。此外本申请人于2005年7月8日提交的发明专利申请“一种快速制备高纯度藁本内酯的方法”也公开了一种利用减压柱层析的方法简单快速制备出高纯度藁本内酯的途径,使藁本内酯的得到变成了现实。
无论是治疗何种疾病,都无一例外的需要所使用的药物制剂具有快速释放、迅速达到治疗效果的目的,采用静脉滴注是临床上对于急性病症的最常用方法,但由于藁本内酯呈油性,只能将其简单地制成软胶囊供口服使用。因此若要将藁本内酯制成注射剂,必须首先解决其不溶于水的问题。
发明内容
本发明的目的就是为了解决以上问题,提供一种通过环糊精或环糊精衍生物对藁本内酯的包合作用,来提高藁本内酯的水溶性及稳定性的藁本内酯环糊精或环糊精衍生物包合物以及这种包合物的制备方法,并且提供由这种包合物制成的药物制剂,。
为实现上述目的,本发明采用了以下技术方案:
本发明公开了一种藁本内酯环糊精或其衍生物包合物,所述包合物含有藁本内酯及环糊精或环糊精的衍生物,并且藁本内酯与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1~10。
所述藁本内酯为顺式藁本内酯或包括顺反式的混合型藁本内酯。
所述环糊精或环糊精衍生物包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精。
在上述的环糊精或环糊精衍生物中,优选的羟丙基-β-环糊精。
本发明还公开了一种藁本内酯环糊精或其衍生物包合物的制备方法,所述方法包括步骤:
(1)将环糊精或环糊精衍生物溶于水中,制成重量百分比浓度范围在5~80%的溶液;
(2)按照藁本内酯与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1~10的比例,在步骤(1)得到的溶液中直接加入藁本内酯或加入溶于有机溶媒的藁本内酯;
(3)搅拌、超声振荡或研磨至溶液澄清透明无油滴存在;
从而制得液体藁本内酯环糊精或环糊精衍生物包合物。
如果在步骤(3)之后进一步包括将溶液干燥的步骤,则制得固体藁本内酯环糊精或环糊精衍生物包合物。干燥可以使用冷冻干燥、喷雾干燥、真空干燥、直接干燥等方法。
所述有机溶媒可以是乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮,也可以是任意两种或两种以上的混合溶媒,其中优选乙醇。
本发明公开的研磨方法制备环糊精包合物,可以在研碎中用手工研磨,也可以置于胶体磨中充分研磨。
本发明还公开了由上述藁本内酯环糊精或其衍生物包合物制得的药物制剂。
所述的药物制剂包括输液剂、水针、粉针、口服液、糖浆剂等液体剂型,以及片剂、胶囊、颗粒剂、分散片、口腔崩解片等固体剂型。
上述的液体藁本内酯环糊精或环糊精衍生物包合物可直接用于制备输液、水针、粉针、口服液、糖浆剂等液体剂型;固体藁本内酯环糊精或环糊精衍生物包合物可制成片剂、胶囊、颗粒剂、分散片、口腔崩解片等固体剂型。
本发明的有益效果在于:
环糊精或环糊精衍生物是一种环状中空园筒形结构,中间是空洞,内部有-CH-和葡萄糖苷结合的氧原子排列在空腔内部,呈疏水性,外部由亲水性基团羟基组成,具有亲水性。通过环糊精或环糊精衍生物对藁本内酯进行包合,使藁本内酯分子包埋于环糊精或环糊精衍生物分子的管状结构中,成为藁本内酯环糊精或环糊精衍生物的包合物。环糊精包合藁本内酯后有下列优点:溶解度增大;稳定性提高;液体药物可粉末化;防止成分挥发;掩盖药物不良气味或味道;调节释药速度;提高生物利用度;降低药物刺激性与毒副作用等。因此环糊精或环糊精衍生物是藁本内酯理想的改善其溶解性的药用包合材料。
本发明的包合物包合率高,从而提高藁本内酯的水溶性,并增加藁本内酯的稳定性,使藁本内酯这一活性成分以包合物的形式直接应用于固体、液体剂型,解决了藁本内酯水溶性低、不能直接用于固体剂型、尤其是注射剂型的缺欠。
环糊精或环糊精衍生物是一种毒性较小的水溶性药用辅料,用其制备的藁本内酯环糊精或环糊精衍生物包合物适合于制成多种液体制剂和固体制剂。藁本内酯环糊精或环糊精衍生物包合物,具有水溶性好、血管刺激性小的特点,并且藁本内酯经过包合后其稳定性大大增加,为下一步的制剂打下了坚实的基础。藁本内酯环糊精包合物克服了藁本内酯不能制备水溶性制剂的缺点,由于提高了水溶性,并增加了藁本内酯的稳定性,用其制备的固体制剂具有崩解快、溶出好、性质稳定、生物利用度高的特点,更利于临床应用。
附图说明
图1是本发明实施例1中检测包合程度的色谱图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例并结合附图对本发明作进一步详细的描述。
下述实施例中所用的藁本内酯由本发明人经过天然植物提取或化学合成制备,化学纯度>98%。在本发明具体实施方式中,以羟丙基-β-环糊精作为包合剂,是本发明的优选条件。为了更好的说明本发明的技术方案,特给出以下实施例,但本发明并不仅限于此。
实施例1:
(1)制备藁本内酯羟丙基-β-环糊精包合物
称取40g(0.0258mol)羟丙基-β-环糊精加入100ml蒸馏水中,充分搅拌溶解;另取顺式藁本内酯1g(0.0052mol)加2ml无水乙醇稀释后,加入上述羟丙基-β-环糊精溶液中,磁力搅拌30分钟,搅拌速度以液体不外溅为宜,观察溶液至澄清透明,即得液体藁本内酯羟丙基-β-环糊精包合物。该液体可以制成水针、口服液、糖浆剂等液体剂型。另取一部分上述液体藁本内酯羟丙基-β-环糊精包合物分装成小瓶后,冷冻干燥,得到白色冻干粉,备用。
(2)包合程度检测
由于羟丙基-β-环糊精包合物不能溶于乙醚,但能溶于乙醇,而在环糊精中未包合上的藁本内酯能在乙醚中溶出,因此试验选用乙醚来溶解检测包合是否完全。取1g上述环糊精包合物冻干粉加5ml乙醚,充分搅拌溶解后,倒出乙醚,未溶解的包合物加5ml无水乙醇溶解;另取1g藁本内酯包合物冻干粉直接加5ml无水乙醇溶解;取上述三种液体从左至右点于一张薄层板上,按薄层色谱条件(石油醚—乙酸乙酯(10∶1);HF254板)展开,记录色谱图,见图1。
由图1可知乙醚液中无藁本内酯,而在其对应的乙醇中均有,说明包合试验成功且加入的藁本内酯被环糊精全部包合,包合率为100%。
(3)水溶性试验
取1g上述藁本内酯环糊精包合物冻干粉逐步加入水,搅拌,结果发现加入1.7ml水就能使环糊精包合物全部溶解。说明藁本内酯环糊精包合物在水中能完全达到易溶状态,其水溶性极好。
(4)包合物稳定性对比试验
分别取上述藁本内酯包合物冻干粉和纯藁本内酯于80℃烘箱中加热18小时后取出,再分别精密称取上两种各含藁本内酯10mg的样品,分别用甲醇定容至25ml,按下HPLC条件进行测定。
HPLC条件仪器:Agilent 1100型液相色谱仪(四元泵、自动进样器、DAD检测器);色谱柱:Hypersil ODS(4.6×150mm,5um);流动相:甲醇-5%异丙醇(60∶40);检测波长:280nm;流速:1ml.min-1;柱温:25℃。样品各进样10ul,测定,记录色谱图,用外标法计算各自的藁本内酯相对含量,结果见表1。
表1
纯藁本内酯样品 | 藁本内酯包合物冻干粉 | |
藁本内酯含量(%) | 67.6 | 82.9 |
由表1可以看出藁本内酯用环糊精包合成包合物后其稳定性比纯藁本内酯明显升高,说明环糊精包合制剂是适用于藁本内酯的制剂。
实施例2:称取100g(0.0646mol)羟丙基-β-环糊精加入150ml蒸馏水,搅拌溶解。另称取藁本内酯5g(0.0263mol)加10ml95%乙醇稀释后,倒入上述羟丙基-β-环糊精溶液中,混合液以磁力搅拌30分钟,搅拌速度以液体不外溅为宜,观察溶液至澄清透明,浓缩,减压干燥,即得固体藁本内酯羟丙基-β-环糊精包合物。该固体包合物按固体制剂方法可制备成片剂、胶囊等固体剂型。
按实施例1中所述方法检测所得包合物的包合程度、水溶性及稳定性等。测得结果发现包合完全;1g包合物冻干粉逐步加入1.9ml水即可全部溶解,水溶性极好;稳定性也较纯藁本内酯高。
实施例3:称取40g(0.0258mol)羟丙基-β-环糊精,倒入100ml蒸馏水中,搅拌溶解;另称取顺式藁本内酯0.5g(0.0026mol),倒入上述羟丙基-β-环糊精溶液中;置于超声波发生器中,在40KHz下超声振荡20分钟,观察溶液至澄清透明,倒出后冷冻干燥,即得固体顺式藁本内酯羟丙基-β-环糊精包合物。该固体包合物按固体制剂方法可制备成颗粒剂、分散片等固体剂型。
按实施例1中所述方法检测所得包合物的包合程度、水溶性及稳定性等。测得结果发现包合完全;1g包合物冻干粉逐步加入1.7ml水即可全部溶解,水溶性极好;稳定性也较纯藁本内酯高。
实施例4称取羟丙基-β-环糊精400g(0.258mol)和顺式藁本内酯40g(0.210mol)加蒸馏水500ml,在上海旺泉泵业有限公司生产的型号JM-L50b的胶体磨中研磨10分钟,喷雾干燥,即得固体藁本内酯羟丙基-β-环糊精包合物。该固体包合物按固体制剂方法可制备成胶囊、分散片等固体剂型。
按实施例1中所述方法检测所得包合物的包合程度、水溶性及稳定性等。测得结果发现包合基本完全;1g包合物冻干粉逐步加入2ml水即可全部溶解,水溶性极好;稳定性也较纯藁本内酯高。
实施例5:在无菌操作室内,称取30g(0.0194mol)羟丙基-β-环糊精,加水溶解成90ml,加入0.1g注射用活性炭,加热微沸15分钟,过滤脱碳。称取1g(0.0053mol)顺式藁本内酯,用3ml95%乙醇溶解,倒入羟丙基-β-环糊精中,磁力搅拌混合液体30分钟,(搅拌强度以液体不产生飞溅为宜),观察液体澄清透明无油滴时,即得顺式藁本内酯羟丙基-β-环糊精包合物溶液,其溶液补水至100ml,过0.22μm滤膜,分装于10ml的西林瓶中(2-3ml/瓶),冷冻干燥压盖即得冻干粉针。
按实施例1中所述方法检测所得包合物的包合程度、水溶性及稳定性等。测得结果发现包合完全;1g包合物冻干粉逐步加入1.7ml水即可全部溶解,水溶性极好;稳定性也较纯藁本内酯高。
实施例6:称取30g(0.0194mol)羟丙基-β-环糊精,倒入400ml蒸馏水中搅拌溶解,加入0.5g输液用活性炭,搅拌加热至80℃,保温15分钟,过滤脱炭。另称取1g(0.0053mol)藁本内酯,倒入羟丙基-β-环糊精包中,磁力搅拌20分钟,(速度控制在液体不向外产生飞溅),观察得到澄清透明无藁本内酯油滴的包合物溶液。其溶液补水至800ml,加入注射用7-8g氯化钠,测PH,并用0.05N的盐酸和0.05N的氢氧化钠调PH=3.5-7,补水至1000ml,加入0.1g注射用活性炭,搅拌20分钟。溶液脱炭灌装(100ml/瓶),115℃、30分钟热压灭菌即得氯化钠藁本内酯注射液。
实施例7:藁本内酯羟丙基-β-环糊精包合物溶液制备过程同实施例6的前部分。另称取注射用葡萄糖50g,加水搅拌溶解使体积达100ml,加入0.1g活性炭,加热微沸15分钟,脱炭。葡萄糖液倒入包合物溶液中,补水至800ml.,用0.05N的盐酸和0.05N氢氧化钠调PH=4,补水至1000ml,加入0.1g注射用活性炭,搅拌20分钟。溶液分别用过滤器或砂滤棒(孔径1.0μm、0.45μm、0.22μm)进行粗滤、精滤,然后灌装,115℃、30分钟热压灭菌即得葡萄糖藁本内酯注射液。
上述实施例中以羟丙基-β-环糊精作为包合剂,但本发明并不仅限于此。本领域技术人员所公知的,羟丙基-β-环糊精与环糊精或其它环糊精衍生物,如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精等性质相似,在制备包合物过程中作用相同,因此上述实施例中,包合剂羟丙基-β-环糊精也可由环糊精或者上述列举的任一环糊精衍生物所代替。本领域技术人员可根据上述公开内容,制备出用环糊精或其它环糊精衍生物作为包合剂的性质相似的藁本内酯包合物。
Claims (10)
1、一种藁本内酯环糊精或其衍生物包合物,其特征在于:含有藁本内酯及环糊精或环糊精的衍生物,并且藁本内酯与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1~10。
2、根据权利要求1所述的一种藁本内酯环糊精或其衍生物包合物,其特征在于:所述藁本内酯为顺式藁本内酯或包括顺反式的混合型藁本内酯。
3、根据权利要求1所述的一种藁本内酯环糊精或其衍生物包合物,其特征在于:所述环糊精或环糊精衍生物包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精。
4、根据权利要求3所述的一种藁本内酯环糊精或其衍生物包合物,其特征在于:所述环糊精或环糊精衍生物是指羟丙基-β-环糊精。
5、一种藁本内酯环糊精或其衍生物包合物的制备方法,其特征在于:所述方法包括步骤:
(1)将环糊精或环糊精衍生物溶于水中,制成重量百分比浓度范围在5~80%的溶液;
(2)按照藁本内酯与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1~10的比例,在步骤(1)得到的溶液中直接加入藁本内酯或加入溶于有机溶媒的藁本内酯;
(3)搅拌、超声振荡或研磨至溶液澄清透明无油滴存在。
6、根据权利要求5所述的一种藁本内酯环糊精或其衍生物包合物的制备方法,其特征在于:在步骤(3)之后还包括步骤:将溶液干燥。
7、根据权利要求5或6所述的一种藁本内酯环糊精或其衍生物包合物的制备方法,其特征在于:所述有机溶媒包括乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮,以及其中任意两种或两种以上的混合溶媒。
8、根据权利要求7所述的一种藁本内酯环糊精或其衍生物包合物的制备方法,其特征在于:所述有机溶媒为乙醇。
9、由权利要求1所述的藁本内酯环糊精或其衍生物包合物制得的药物制剂。
10、根据权利要求9所述的药物制剂,其特征在于,所述的药物制剂包括输液剂、水针、粉针、口服液、糖浆剂,以及片剂、胶囊、颗粒剂、分散片、口腔崩解片。
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