CN1691959A - 白介素－6产生抑制剂 - Google Patents

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Abstract

含有作为有效成分的乳过氧化物酶的白介素－6抑制剂可用作例如预防和/或治疗血小板增多症、骨髓瘤、Castleman病、类风湿性关节炎、脓毒症和流感病毒感染等由白介素－6产生引起的疾病的药物。

Description

白介素-6产生抑制剂
技术领域
本发明涉及一种包含作为有效成分的乳过氧化物酶的白介素-6抑制剂。更准确地说，本发明涉及一种在预防和/或治疗由白介素-6的异常产生引起的疾病中有效的白介素-6抑制剂，并涉及一种可应用于食品和饮料及饲料等的白介素-6抑制剂。
背景技术
炎症反应是一种针对各种入侵所导致的组织损害的生物防御反应，其特点是伴随有诸如红肿、发热及疼痛的症状。炎症反应涉及的生物活性物质包括所谓的炎性介质如组胺、5-羟色胺和前列腺素，以及所谓的炎性细胞因子如白介素-1、白介素-6、白介素-8和肿瘤坏死因子(TNF)，肿瘤坏死因子由不同种类细胞(例如白细胞)产生(例如Shogo Karino、Nobuyuki Miyasaka和Nagahiro Minato编著，“ClinicalImmunology”，Asakura-Shoten，1997，第73-77页)。
白介素-6是由184个氨基酸组成的多肽细胞因子，其分子量为21-28kDa。白介素-6可在多种刺激性物质例如存在于炎症部位的脂多糖、白介素-1和肿瘤坏死因子(TNF)的刺激下，由例如血管内皮细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞等多种细胞产生。已经报道了包括加速急性期炎性蛋白质的合成、诱导B细胞产生抗体和激活T淋巴细胞在内的重要作用，作为白介素-6的生物活性。另一方面，有证据表明，白介素-6的异常产生可能与各种免疫病、炎性疾病和淋巴瘤密切相关(例如Masahiro Matsumura编著，“Dictionary of Molecular Cell Biology”，Tokyo Kagaku Dojin Co.Ltd.，1997，第90页)
另一方面，抑制白介素-6作用的白介素-6抗体和白介素-6受体抗体预计能对各种炎性疾病有效，所述炎性疾病例如自身免疫病，包括类风湿性关节炎等、银屑病、心房粘液瘤、系膜增生性肾炎、Castleman综合征、爱滋病和多发性骨髓瘤(例如“ClinicalImmunology”，Asakura-Shoten，1997，第73-77页)。已经公开了用抗白介素-6受体的抗体作为有效成分的用于治疗由白介素-6产生所致疾病的治疗药(例如日本专利第8-169846A号)，以及由培养的哺乳动物细胞产生的用于抑制白介素-6的组合物(日本专利第8-99996A号)。此外，当将抗炎药吲哚美辛给予患有由角叉菜胶诱发的胸膜炎的大鼠时，发现胸膜炎症得到明显控制且腹膜渗出物中的白介素-6被抑制(例如“Yakugaku Zasshi”，2000，第120卷，第455-462页)。
关于乳蛋白与白介素-6的相关性，至今分别公开了乳铁蛋白对大肠杆菌(Escherichia coli)尿道感染小鼠的尿中白介素-6水平的抑制作用(例如“Infection and Immunity”，美国，2000，第68卷，第5816-5823页)；以及一种用于调节产生白介素能力的并且含有作为有效成分的发酵乳或其加工产物的组合物(例如日本专利第5-9124A号)。
乳过氧化物酶是乳蛋白之一，是一种氧化还原酶，它不仅存在于哺乳动物的乳汁中，而且存在于分泌物例如唾液、泪液及呼吸道粘液中(例如“American Journal of Respiratory and Critical CareMedicine”，美国，2002，第166卷，第S57-S61页)，该酶可从牛乳中进行大量地工业化纯化(例如日本专利第5-41981A号)。
乳过氧化物酶的多种生物功能已有报道，例如抗菌活性、抗病毒活性、抗氧化活性、抗癌活性和免疫调节活性(例如“Journal ofNutritional Biochemistry”，美国，2000，第11卷，第94-102页；“LifeSciences”，美国，1988，第43卷，第739-745页；“Life Sciences”，美国，1990，第47卷，第703-709页；“Journal of Dairy Research”，英国，1996，第63卷，第257-267页；“Journal of Dairy Research”，英国，1997，第64卷，第281-288页；“Veterinary Immunology andImmunopathology”，荷兰，1997，第56卷，第85-96页)。已公开了下列利用乳过氧化物酶、过氧化物供体和硫氰酸的相关技术：用于生产治疗幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染的药物(例如日本专利第2000-509367A号)、用于添加到养殖水生动物的混合饲料中的针对病原菌感染的预防药和治疗药(例如日本专利第3103615B号)、抗衰老剂(日本专利第3103167B号)、肝功能改善剂(例如日本专利第2001-226289A号)、过氧化物酶的预防和治疗应用(例如日本专利第6-501453A号)以及用于角膜病变的治疗药(例如日本专利第2840795A号)。此外，本发明的申请人已公开了一种以作为有效成分的过氧化物酶、硫氰酸和过氧化氢的脲酶失活组合物(公布在日本专利第2002-238554A号)。然而，至今没有任何关于乳过氧化物酶对炎性细胞因子之一的白介素-6产生的作用的现有技术的报道。
发明内容
考虑到背景技术，本发明的发明人首次发现了一种对白介素-6产生具有抑制作用且是一种乳蛋白的乳过氧化物酶。这一发现主要是通过深入研究诸如蛋白质的食物以期找到一种安全又无副作用的可长期每天给予的白介素-6抑制剂，而取得的成果。结果，发现由白介素-6产生引起的各种感染性疾病和炎性疾病的症状可通过使用乳过氧化物酶来缓解。
为了解决以上提到的问题，本发明提供一种包含作为有效成分的乳过氧化物酶的白介素-6抑制剂。
根据白介素-6抑制剂的一个优选方面，白介素-6抑制剂是用于预防和/或治疗由白介素-6产生引起的疾病的药用制剂。
本发明还提供添加白介素-6抑制剂而制备的食品和饮料组合物或饲料组合物。
本发明还提供了乳过氧化物酶在制备用于预防和/或治疗由白介素-6产生引起的疾病的药用制剂中的用途。
本发明还提供了一种预防或治疗疾病的方法，即给予需要预防或治疗由白介素-6产生引起的疾病的目标病人包含作为有效成分的乳过氧化物酶的白介素-6抑制剂。
本发明中，由白介素-6产生引起的疾病包括血小板增多症、骨髓瘤、Castleman综合征、心房粘液瘤、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、脓毒症和流感病毒感染性疾病。
本发明也提供了一种有效预防和/或治疗由白介素-6产生引起的疾病的药用制剂，所述制剂以安全性见长，可以低成本大量生产，并具有针对白介素-6产生的有效抑制作用。
在背景技术所述内容中，与本发明密切相关的技术在如下方面与本发明不同：
(1)如日本专利第8-169846A号中所公开的，用于治疗由白介素-6产生引起的疾病的治疗药的有效成分是抗白介素-6受体的抗体，所述抗体不同于本发明作为有效成分提供的乳过氧化物酶。
(2)如日本专利第8-99996A号中所公开的，具有白介素-6抑制活性的组合物的分子量为10kDa或44kDa，不同于本发明作为有效成分的乳过氧化物酶的分子量(80kDa)，而且所述公布说明书中完全没有关于乳过氧化物酶的描述。
(3)“Infection and Immunity”，美国，2000，第68卷，第5816-5823页中描述了乳铁蛋白对大肠杆菌尿道感染小鼠的尿中白介素-6水平的抑制作用。然而，它不同于本发明作为有效成分的乳过氧化物酶；所述公布说明书中也完全没有关于乳过氧化物酶的描述。
(4)在日本专利第5-9124A号中，描述了一种抑制产生白介素-6的能力的组合物，所述组合物包含作为有效成分的发酵乳或其加工产物，并提供以动物乳为发酵乳的原料作为有效成分为例进行说明，但完全没有关于本发明作为有效成分的乳过氧化物酶的描述。据认为，即使发酵乳对产生白介素-6的能力具有抑制效应，但是发酵乳本身的作用也几乎不会引起乳过氧化物酶的白介素-6抑制作用。
实施本发明的最佳方式
在下文，将对本发明的优选实施方案进行详细描述。然而，本发明并不限于下述优选实施方案，所以可以在本发明的范围内进行修改。此外，除非另有说明，否则在本说明书中的百分比是指质量百分比。
本发明使用的乳过氧化物酶可得自人乳、牛乳、马乳、绵羊乳或山羊乳等。例如，如日本专利第5-41981A号(发明名称：含活细胞的液体组合物)所公开的方法一样，根据常规方法(例如离子交换色谱法)，最好是从未加热乳的乳清或脱脂奶等进行工业化生产。此外，也可使用源自天然产物的市售的乳过氧化物酶(例如由Biopole生产)或者重组乳过氧化物酶(例如通过Shin等，“Biochemical andBiophysical Research Communications”，2000，第271卷，第831-836页中的方法，表达和纯化的重组乳过氧化物酶)或市售的重组乳过氧化物酶(例如由Biopole生产)。
可用于本发明的乳过氧化物酶的实例包括如上所述的乳过氧化物酶的工程产物。具体地讲，所述工程产物可以例如为一种蛋白，包括具有在EMBL登记号：M58150或SEQ ID NO：1、EMBL登记号：AY324876、EMBL登记号：AF027970等的氨基酸序列中有一个或几个氨基酸的取代、缺失或添加的序列的蛋白。术语“几个”是指2-50个，优选2-20个，特别优选2-10个。此外，所述工程产物还可例如为一种蛋白，所述蛋白具有与EMBL号：M58150或SEQID NO：1、EMBL号：AY324876、EMBL号：AF027970等的氨基酸序列有70％或70％以上的同源性、优选有80％或80％以上同源性、更优选有90％或90％以上同源性、特别优选有95％或95％以上同源性的序列。那些乳过氧化物酶的工程产物最好经过修饰，以保持对白介素-6产生的抑制作用，并尽量降低对人的抗原性。可通过PCR法等，让一个编码野生型乳过氧化物酶的基因发生突变，从而在众所周知的表达系统中表达所述突变基因，然后确定所获得的蛋白对白介素-6产生的抑制作用，以获得乳过氧化物酶的工程产物。此外，也可得到这样的微生物等：其中导入的野生型乳过氧化物酶编码基因用紫外辐射等进行诱变处理，然后从所得的微生物中纯化乳过氧化物酶工程产物，并确定对白介素-6产生的抑制作用。在这一方面，本文所用的“工程产物”不一定通过对野生型进行基因工程来制备，它们也可以是天然存在的突变体。此外，当应用中将乳过氧化物酶添加到食品和饮料以及饲料中时，最好使用野生型乳过氧化物酶，其中的氨基酸尽可能少地进行取代、缺失或添加。
因为乳过氧化物酶对白介素-6产生具有抑制作用，所以它可用作白介素-6抑制剂的有效成分(在下文也称之为“本发明的抑制剂”)。这里，“有效成分”是指一种对白介素-6产生显示出抑制作用的成分。因此，本发明的抑制剂不一定含有作为主要成分的乳过氧化物酶。而且，除乳过氧化物酶以外，本发明的抑制剂还可含有对白介素-6产生有抑制作用的成分。例如，除乳过氧化物酶以外，本发明的抑制剂还可含有一种对白介素-6产生有抑制作用的成分、其它有用的乳蛋白例如酪蛋白、α-乳清蛋白和β-乳球蛋白。
除了乳过氧化物酶以外，本发明的白介素-6抑制剂还可含有乳过氧化物酶的部分肽或乳过氧化物酶的水解混合物(肽混合物)。此外，它可含有对白介素-6产生有抑制作用的作为有效成分的乳过氧化物酶的部分肽或乳过氧化物酶的水解混合物(肽混合物)。
本发明的白介素-6抑制剂对机体产生的炎性细胞因子白介素-6产生具有抑制作用，因此能用作药用制剂，例如通过对白介素-6的抑制作用对各种感染性疾病和炎性疾病的症状具有舒缓作用的药用制剂，所述感染性疾病和炎性疾病例如血小板增多症、骨髓瘤、Castleman综合征、心房粘液瘤、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、脓毒症和流感病毒感染性疾病。然而，本发明抑制剂的应用并不限于预防和/或治疗由白介素-6的异常产生引起的疾病。
本发明白介素-6抑制剂的有效成分包含在食物例如乳蛋白中，因而本发明的白介素-6抑制剂对人体十分安全，其特点是，当作为食品和饮料中的组分时，通过日常口服摄取，能发挥预防和/或治疗由白介素-6产生引起的疾病的效果。
本发明的白介素-6抑制剂的形式包括但并不限于药用组合物、食品和饮料组合物以及饲料组合物。换言之，本发明抑制剂的一个实施方案是用于预防和/或治疗由白介素-6产生引起的疾病的药用组合物，所述组合物含有作为有效成分的乳过氧化物酶。此外，本发明的另一个实施方案是乳过氧化物酶在制备用于预防和/或治疗由白介素-6产生引起的疾病的药用制剂中的用途。在一个优选的实施案例中，将本发明的抑制剂给予需要预防或治疗由白介素-6产生引起的疾病的目标病人，以预防或治疗所述疾病。此外，在另一个实施方案中，将本发明的抑制剂添加到食品和饮料组合物的原料中或饲料组合物的原料中，以配制食品和饮料组合物或饲料组合物。
由白介素-6产生引起疾病的实例包括各种感染性疾病和炎性疾病等，例如血小板增多症、骨髓瘤、Castleman综合征、心房粘液瘤、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、脓毒症和流感病毒感染性疾病。
本发明的抑制剂可以是乳过氧化物酶本身，或者可以含有除乳过氧化物酶之外的成分。所述除乳过氧化物酶之外的成分可根据剂型适当选择。例如，可通过将乳过氧化物酶粉、乳过氧化物酶水溶液(例如糖浆)或如本发明的白介素-6抑制剂等混合，制备各种食品和饮料。
可采用药学上可接受的赋形剂和其它添加剂，通过药物配制的乳过氧化物酶，来制备药用组合物，所述乳过氧化物酶药用制剂可用来作为针对由白介素-6产生引起的疾病的预防药和/或治疗药。就药用制剂而言，药用制剂中的乳过氧化物酶含量通常是0.001-20％(质量)，优选0.1-15％(质量)。对于药用制剂而言，可以使用添加剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味剂、稀释剂和注射用溶剂。
所述赋形剂包括：糖衍生物例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和山梨糖；淀粉衍生物例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钙；阿拉伯胶；葡聚糖；支链淀粉；硅酸衍生物例如轻质二氧化硅、合成硅铝、焦硅酸铝酸镁；磷酸衍生物例如磷酸钙；碳酸衍生物例如碳酸钙；和硫酸衍生物例如硫酸钙。除上述赋形剂之外，所述粘合剂包括例如：明胶；聚乙烯吡咯烷酮；和magrogol。除上述的赋形剂之外，所述崩解剂包括例如：化学改性的淀粉衍生物或纤维素衍生物例如交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮。润滑剂包括例如：滑石粉；硬脂酸；硬脂酸金属盐例如硬脂酸钙和硬脂酸镁；胶态二氧化硅；蜡例如Veegum和鲸蜡；硼酸；乙二醇；羧酸例如富马酸和己二酸；羧酸钠例如苯甲酸钠；硫酸盐例如硫酸纳；亮氨酸；十二烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁；硅酸例如二氧化硅和二氧化硅水凝胶；和淀粉衍生物等。稳定剂包括例如：对羟基苯甲酸酯例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；醇例如三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇；苯扎氯铵；乙酸酐；和山梨酸。矫味剂包括例如甜味剂、酸味剂和香料。注射用溶剂包括例如水、乙醇和甘油。
所述药用组合物的给药途径包括口服给药和非口服给药例如肠道给药。所述药用组合物的给药剂型包括喷雾剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、糖浆剂、乳剂、栓剂、注射剂、软膏剂和胶贴剂等。
此外，本发明的白介素-6抑制剂也可以通过将其混入食品和饮料以及饲料等中来给予。剂量和给药次数根据预期效果、给药方法、治疗周期、年龄、体重等而变化。通常对成人而言，剂量适宜选择在每天10毫克至10克，给药次数适宜选择在每天一次到几次。此外，给药周期最好为7天或7天以上。
混入本发明的乳过氧化物酶的食品和饮料组合物的形式包括：软饮料、乳类饮品或所述饮品的浓缩母液，和其调节粉剂；乳制品例如加工乳和发酵乳；肠内营养食品；以及功能性食品，其中所述软饮料中混入了作为本发明的白介素-6抑制剂的乳过氧化物酶粉、乳过氧化物酶水溶液(例如糖浆)等，
作为食品和饮料组合物的形式，可以包括片剂形状的补充剂。考虑到其它食物的摄入，就不必控制每天食物和热量的摄入量，同时能精确掌握所述有效成分的摄入量。
此外，可提供本发明的食品和饮料组合物或饲料组合物，作为标明对下述疾病的预防或治疗功效的食品和饮料组合物或饲料组合物。也就是说，有可能标明所述组合物是用于预防或治疗由白介素-6产生引起的疾病，例如血小板增多症、骨髓瘤、Castleman综合征、心房粘液瘤、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、脓毒症和流感病毒感染性疾病。
所谓“标明”是指告知需要者其功效的行动，例如，提供具有功效的本发明的食品和饮料组合物或饲料组合物，或所述产品的包装和广告等的行动，以及运送、发放或陈列具有功效的所述产品的行为。具体地讲，一个优选的实施方案是标明为特定保健用途的食品(参见Enforcement regulations of Health Promotion Law(2003年4月30日，Item 86ofthe Health，日本卫生、劳动和福利部)，第12章(1)，第5条)。
在本发明中，为了评价乳过氧化物酶对白介素-6产生的抑制作用，在一篇描述用流感病毒感染人和哺乳动物诱导白介素-6产生的报告(“Journal of Medical Virology”，美国，2001，第64卷，第262-269页；和“Circulation”，美国，2001，第103卷，第2283-2288页)的基础上，本发明的发明人研究了在感染流感病毒的小鼠模型中乳过氧化物酶针对白介素-6产生的作用(对白介素-6产生的抑制作用，对炎性细胞数增加的抑制作用，以及对肺实变(肺炎症状严重程度)的抑制作用)。至于所述细节，采用本文描述的试验实施例的方法。
下文中，将详细描述关于试验实施例的白介素-6抑制剂的作用。
[试验实施例1]
该检测是为了研究乳过氧化物酶对病毒感染的炎症产生的白介素-6、炎性细胞数和肺实变严重程度的影响。
(1)样品制备
将乳过氧化物酶(由Biopole生产)溶于纯净水中，使其浓度为12.5％(质量)，制备试验样品。用纯净水作为对照样品。
(2)试验方法
(a)样品的给药
将总量为12只的七周龄雌性BALB/C小鼠(购自Nippon SLC)放入装备防粪网的笼中，然后用标准小丸(由Clea Japan生产)和饮用水喂养一周作为适应期。然后将小鼠分为两组，每组六只。然后，对照组用喂食管口服0.5毫升对照样品。试验组口服0.5毫升实验样品。这些口服给药在病毒感染的前一天开始给药，然后从开始给药起，每天给药一次，连续7天。在病毒感染的当天(开始给药的第二天)，所有小鼠都在麻醉下鼻内接种10微升含660PFU(PFU：噬斑形成单位)流感病毒A/PR/8/34(H1N1)株的磷酸缓冲液。感染(给予样品的最后一天)后6天，解剖小鼠并收集如下所示的各种测试样品。
(b)测试样品的收集
给药后，在麻醉下，分别从小鼠眶静脉取血，收集血清样品。此外，解剖后，将针头插入气管，然后用注射器将1毫升无血清eagleMEM培养基(Nissui Pharmaceutical生产)注入，接着将液体收集到同一注射器。同样的注射和收集再重复两次，从而将三次的支气管肺泡的灌洗液合并收集在一起。将收集的支气管肺泡的灌洗液在1000rpm下离心，分成细胞部分和上清液。所述细胞部分即炎性细胞样品，而上清液则是支气管肺泡灌洗液上清液样品。此外，收集解剖小鼠的肺，作为肺实变样品。
(c)白介素-6浓度的测定
采用ELISA方法，测定血清样品和支气管肺泡灌洗液样品中的白介素-6浓度，并且求出一组六只动物测量值的平均值。
(d)炎性细胞数的测定
对于炎性细胞样品，使用细胞计数器(由Nihon Koden Corporation生产)，对炎性细胞样品数量进行测定，并且求出一组六只动物测量值的平均值。
(e)肺实变严重程度的评分
根据Ginsberg等(“Journal of Experimental Medicine”，美国，1952，第95卷，第135-145页)的方法，作为病毒感染的炎性指标的肺实变严重程度用0(无实变)到10(严重实变)进行评分，并且求出一组六只动物测量值的平均值。
(3)试验结果
该试验的结果分别示于表1、表2和表3。表1显示分别在血清样品和支气管肺泡灌洗液样品中的白介素-6浓度的测定结果。表2显示支气管肺泡灌洗液中的炎性细胞数的测定结果。表3显示肺实变的评分。
表1的一个明显的结果是，通过将乳过氧化物酶给予病毒感染小鼠，发现血清样品和支气管肺泡灌洗液上清液样品中的白介素-6浓度分别显著下降。
此外，表2也明显地证实了乳过氧化物酶抑制炎性细胞渗出的作用，因为给予乳过氧化物酶，降低了支气管肺泡灌洗液中的炎性细胞数。
此外，表3也明显地证实了乳过氧化物酶对肺部炎症的抑制作用，对照组中肺实变的评分是5.0，而在给予乳过氧化物酶的试验组中却降至1.8。
因此，乳过氧化物酶以有效方式对白介素-6的产生具有体内抑制作用。因此，根据所述作用，揭示了对炎性细胞渗出的抑制作用和对炎性症状的改善作用。
此外，当使用MDCK细胞的噬斑方法(“Journal of GeneralVirology)，U.K.，第71卷，1990，第2149-2155页)，对支气管肺泡灌洗液上清液中病毒含量进行检测时，发现对照组和试验组的病毒含量没有区别。由此，证实了乳过氧化物酶对机体内的流感病毒没有直接的抗病毒作用。
                    表1
  白介素-6浓度(pg/ml)
  血清样品   支气管肺泡灌洗液上清液样品
  试验组   59   998
  对照组   198   4358
              表2
  炎性细胞数(×105个细胞/毫升)
  试验组   4.6
  对照组   9.6
              表3
  肺实变评分
  试验组   1.8
  对照组   5.0
实施例
下文中，将参考实施例更详细地描述本发明。然而，本发明并不限于以下实施例。
实施例1
用常规方法，制备对白介素-6产生具有抑制作用的、具有下列组成的胃肠外注射剂。
乳过氧化物酶(由Biopole生产)                   2.0(％)
放线菌素D(由Sigma生产)                        0.005
氯化钠(由Wako Pure Chemical Industry生产)     0.9
甘露醇(由Kanto Chemical生产)                  1.0
注射用蒸馏水(由Otsuka Pharmaceutical生产)     96.095
实施例2
通过以下步骤制备了7,000粒对白介素-6产生有抑制作用的胶囊：将600g乳糖(由Meggle GmbH生产)、400g玉米淀粉(由NisshinSeifun Group Inc.生产)、400g结晶纤维素(由Wako Pure ChemicalIndustry生产)和600g乳过氧化物酶，通过50目筛(由Yamato Scientific生产)过筛，装入0.5mm厚的聚乙烯袋，翻转混合，然后通过使用自动装胶囊机(由Cecere Pedini制造；挤压型)、将所述粉末以275mg的量装入胶囊(由Nippon Elanco生产，1号明胶胶囊，Op.黄色6号囊体，空重为75mg)。
实施例3
在罐中，将10.8kg酶水解乳清蛋白(由Morinaga Milk Industry生产)、36kg糊精(由Showa Sangyo生产)及少量水溶性维生素和矿物质溶于200kg水中，制备水相。同时，混合和溶解3kg大豆色拉油(由Taiyo Yushi生产)、8.5kg棕榈油(由Taiyo Yushi生产)、2.5kg红花油(由Taiyo Yushi生产)、0.2kg卵磷脂(由Ajinomoto生产)、0.2kg脂肪酸单甘油脂(由Kao Corporation生产)和少量脂溶性维生素，制备油相。将所述油相加入到罐中的水相并搅拌混合，接着加热至70℃并用匀浆器在14.7Mpa压力下打浆。接着，在90℃灭菌10分钟后，通过浓缩和喷雾干噪，制备出约59kg的中间产物粉末。在50kg所述中间产物粉末中，加入6.8kg蔗糖(由Hokuren生产)、167g干粉氨基酸混合物(由Ajinomoto生产)和60g乳过氧化物酶(由Biopole生产)，然后将其混合均匀，得到56kg含有作为白介素-6抑制剂的乳过氧化物酶的干粉肠溶营养食品。
实施例4
生产1,800片(约900g)含有作为白介素-6抑制剂的乳过氧化物酶的片剂，即加入150g乳过氧化物酶(由Biopole生产)、100g乳糖粉(由Morinaga Milk Industry生产)、635g麦芽糊精(由Matsutani ChemicalIndustry生产)、85g脱脂奶(由Morinaga Milk Industry生产)、1g甜菊甜味剂(由San-Ei Gen F.F.I生产)、5g酸乳酪香料(由San-Ei Gen F.F.I生产)和24g脂肪酸甘油酯药用制剂(由Riken Vitamin生产)并混合均匀，然后将该混合粉末用压片机(由Hata Tekkojo制造)在9.8Kpa的压力下，以每分钟12片的压片速度，制成每片0.5g的片剂。
工业应用性
如上文详述，本发明涉及含有作为有效成分的乳过氧化物酶的白介素-6抑制剂及其应用。本发明发挥了以下作用：
(1)能有效抑制白介素-6的产生。
(2)在预防或治疗由白介素-6产生引起的疾病中具有作用。
(3)可用乳等原料进行低成本大量生产。
(4)因其对人体十分安全性，允许每日摄入。
(5)提供一种标明用于预防或治疗由白介素-6产生引起的疾病的食品和饮料组合物或饲料组合物。
                          序列表
<110>森永乳业株式会社(MORINAGA MILK INDUSTRY Co.，LTD.)
<120>白介素-6产生抑制剂
<130>FP1490P1667
<150>JP2003-45509
<151>2003-02-24
<160>1
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>612
<212>PRT
<213>欧洲型家牛(Bos taurus)
<400>1
Asp Thr Thr Leu Thr Asn Val Thr Asp Pro Ser Leu Asp Leu Thr Ala
1               5                   10                  15
Leu Ser Trp Glu Val Gly Cys Gly Ala Pro Val Pro Leu Val Lys Cys
            20                  25                  30
Asp Glu Asn Ser Pro Tyr Arg Thr Ile Thr Gly Asp Cys Asn Asn Arg
        35                  40                  45
Arg Ser Pro Ala Leu Gly Ala Ala Asn Arg Ala Leu Ala Arg Trp Leu
    50                  55                  60
Pro Ala Glu Tyr Glu Asp Gly Leu Ala Leu Pro Phe Gly Trp Thr Gln
65                  70                  75                  80
Arg Lys Thr Arg Asn Gly Phe Arg Val Pro Leu Ala Arg Glu Val Ser
                85                  90                  95
Asn Lys Ile Val Gly Tyr Leu Asp Glu Glu Gly Val Leu Asp Gln Asn
            100                 105                 110
Arg Ser Leu Leu Phe Met Gln Trp Gly Gln Ile Val Asp His Asp Leu
        115                 120                 125
Asp Phe Ala Pro Glu Thr Glu Leu Gly Ser Asn Glu His Ser Lys Thr
    130                 135                 140
Gln Cys Glu Glu Tyr Cys Ile Gln Gly Asp Asn Cys Phe Pro Ile Met
145                 150                 155                 160
Phe Pro Lys Asn Asp Pro Lys Leu Lys Thr Gln Gly Lys Cys Met Pro
                165                 170                 175
Phe Phe Arg Ala Gly Phe Val Cys Pro Thr Pro Pro Tyr Gln Ser Leu
            180                 185                 190
Ala Arg Glu Gln Ile Asn Ala Val Thr Ser Phe Leu Asp Ala Ser Leu
        195                 200                 205
Val Tyr Gly Ser Glu Pro Ser Leu Ala Ser Arg Leu Arg Asn Leu Ser
    210                 215                 220
Ser Pro Leu Gly Leu Met Ala Val Asn Gln Glu Ala Trp Asp His Gly
225                 230                 235                 240
Leu Ala Tyr Leu Pro Phe Asn Asn Lys Lys Pro Ser Pro Cys Glu Phe
                245                 250                 255
Ile Asn Thr Thr Ala Arg Val Pro Cys Phe Leu Ala Gly Asp Phe Arg
            260                 265                 270
Ala Ser Glu Gln Ile Leu Leu Ala Thr Ala His Thr Leu Leu Leu Arg
        275                 280                 285
Glu His Asn Arg Leu Ala Arg Glu Leu Lys Lys Leu Asn Pro His Trp
    290                 295                 300
Asn Gly Glu Lys Leu Tyr Gln Glu Ala Arg Lys Ile Leu Gly Ala Phe
305                 310                 315                 320
Ile Gln Ile Ile Thr Phe Arg Asp Tyr Leu Pro Ile Val Leu Gly Ser
                325                 330                 335
Glu Met Gln Lys Trp Ile Pro Pro Tyr Gln Gly Tyr Asn Asn Ser Val
            340                 345                 350
Asp Pro Arg Ile Ser Asn Val Phe Thr Phe Ala Phe Arg Phe Gly His
        355                 360                 365
Met Glu Val Pro Ser Thr Val Ser Arg Leu Asp Glu Asn Tyr Gln Pro
    370                 375                 380
Trp Gly Pro Glu Ala Glu Leu Pro Leu His Thr Leu Phe Phe Asn Thr
385                 390                 395                 400
Trp Arg Ile Ile Lys Asp Gly Gly Ile Asp Pro Leu Val Arg Gly Leu
                405                 410                 415
Leu Ala Lys Lys Ser Lys Leu Met Asn Gln Asp Lys Met Val Thr Ser
            420                 425                 430
Glu Leu Arg Asn Lys Leu Phe Gln Pro Thr His Lys Ile His Gly Phe
        435                 440                 445
Asp Leu Ala Ala Ile Asn Leu Gln Arg Cys Arg Asp His Gly Met Pro
    450                 455                 460
Gly Tyr Asn Ser Trp Arg Gly Phe Cys Gly Leu Ser Gln Pro Lys Thr
465                 470                 475                 480
Leu Lys Gly Leu Gln Thr Val Leu Lys Asn Lys Ile Leu Ala Lys Lys
                485                 490                 495
Leu Met Asp Leu Tyr Lys Thr Pro Asp Asn Ile Asp Ile Trp Ile Gly
            500                 505                 510
Gly Asn Ala Glu Pro Met Val Glu Arg Gly Arg Val Gly Pro Leu Leu
        515                 520                 525
Ala Cys Leu Leu Gly Arg Gln Phe Gln Gln Ile Arg Asp Gly Asp Arg
    530                 535                 540
Phe Trp Trp Glu Asn Pro Gly Val Phe Thr Glu Lys Gln Arg Asp Ser
545                 550                 555                 560
Leu Gln Lys Val Ser Phe Ser Arg Leu Ile Cys Asp Asn Thr His Ile
                565                 570                 575
Thr Lys Val Pro Leu His Ala Phe Gln Ala Asn Asn Tyr Pro His Asp
            580                 585                 590
Phe Val Asp Cys Ser Thr Val Asp Lys Leu Asp Leu Ser Pro Trp Ala
        595                 600                 605
Ser Arg Glu Asn
    610

Claims (8)

1.一种白介素-6抑制剂，所述白介素-6抑制剂包含作为有效成分的乳过氧化物酶。
2.权利要求1的白介素-6抑制剂，其中所述白介素-6抑制剂是预防和/或治疗由白介素-6产生引起的疾病的药用制剂。
3.权利要求2的白介素-6抑制剂，其中所述由白介素-6产生引起的疾病是血小板增多症、骨髓瘤、Castleman综合征、心房粘液瘤、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、脓毒症或流感病毒感染性疾病。
4.一种食品和饮料组合物或饲料组合物，所述组合物是通过添加权利要求1-3中任一项的白介素-6抑制剂而制备。
5.乳过氧化物酶在制备用于预防和/或治疗由白介素-6产生引起的疾病的药用制剂中的用途。
6.权利要求5的乳过氧化物酶的用途，其中所述由白介素-6产生引起的疾病是血小板增多症、骨髓瘤、Castleman综合征、心房粘液瘤、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、脓毒症或流感病毒感染性疾病。
7.一种预防或治疗疾病的方法，所述方法包括给予目标病人含有作为有效成分的乳过氧化物酶的白介素-6抑制剂，所述病人需要预防或治疗由白介素-6产生引起的疾病。
8.权利要求7的方法，其中所述由白介素-6产生引起的疾病是血小板增多症、骨髓瘤、Castleman综合征、心房粘液瘤、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、脓毒症或流感病毒感染性疾病。
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