CN1684672B - 具有一个内核和至少两个包衣层的剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包括一个内核和至少两个围绕层的组合物。该组合物适于在人类和其它哺乳动物体内使用，尤其是其中内核的组分易受水分影响时。具体地讲，公开的组合物包括：(a)包括一个或多个组分的内核；(b)围绕内核的内层，其中内层选自在pH为约3或更低时不溶解的连续包衣、具有包衣重量为约3mg/cm2至约25mg/cm2的连续包衣，以及它们的混合物；和(c)围绕内层的外层，其中外层是疏水的。

Description

具有一个内核和至少两个包衣层的剂型
发明领域
本发明涉及用于给药至人类和其它哺乳动物的组合物。其中当组合物包括易受水分影响或换句话讲可被环境因素损害的组分时，该组合物尤其有用。组合物包括一个内核和至少两个围绕层，其中围绕层保护内核，使其避免水分或其它此类因素。
发明背景
对那些在稳定产物中配制这样的组分存在的挑战，易受水分影响或换句话讲可被环境因素损害的生物活性组分的输送已成为长期的问题。实际上，已提出多种机理，例如吸湿物质的胶囊包封或包含试剂如干燥剂。然而，对于使用，这些机理本身并不总是适用的或有效的。
更进一步地讲，许多组分对于输送至哺乳动物体系的具体位置(例如空肠、回肠或肠道内的其它位置)是可取的。为了有目标的肠内输送及防止在酸性环境(例如胃)内的降解，这些组分经常被涂敷肠衣。然而，这种肠衣在防止水分影响或接触易感组分方面可能不是有效的。
例如，最近已有报导从健康的胃肠道分离出的某些益生菌组分用于治疗炎性情况例如炎性肠疾病或过敏性肠综合症。实际上，这些组分成功输送至胃肠道的发炎部分(例如肠)可能是治疗此类情况的一个重要的进步。然而，由于这些益生菌组分必须通过胃肠道的非本体位置(例如胃的酸性环境)，在该位置益生菌组分很快降解，所以这些组分的口服已证明具有挑战性。而且，或许主要由于这些组分易受水分影响，它们的架藏稳定性可能对产物制造商不适用或不实际。
因此，长期需要用于保持易感益生菌组分和其它组分(例如维生素和某些其它敏感的生物活性剂)完整性的组合物。另人惊奇的是，本发明者已发现适于一个或多个这种易感组分的有效输送的组合物。本发明者已发现包括围绕着核(该核包含所述组分)的至少两层的组合物提供令人惊奇的最佳稳定性，其中所述层分别为肠衣层和疏水层。这种组合物适用于易感组分例如益生菌，甚至其中延长的储藏期限对商业输送是必需的。本文下面描述了本发明的这些和其它有益效果。
发明概述
本发明涉及包括一个内核和至少两个围绕层的组合物。该组合物适于在人类和其它哺乳动物体内使用，尤其是其中内核的组分易受水分影响时。具体地讲，本发明涉及包含下列物质的组合物：
(a)包括一个或多个组分的内核；
(b)围绕内核的内层，其中内层选自在pH为约3或更低时不溶解的连续包衣、具有包衣重量为约3mg/cm2至约25mg/cm2的连续包衣，以及它们的混合物；和
(c)围绕内层的外层，其中外层是疏水的。
在本发明的一个优选实施方案中，内核包含细菌。可用于本文的优选细菌包括那些选自乳杆菌、双歧杆菌以及它们的混合物的细菌，和其它易受水分影响或换句话讲可被环境因素损害的细菌。
发明详述
遍及本公开内容中列举了包括，例如出版物和专利的各种文献。所有这些文献均引入本文以供参考。任何所给文献的引用都不可解释为是对其作为本发明的现有技术的认可。
除非另外指明，所有百分比和比率均按重量计算。除非另外指明，所有百分比和比率均基于总组合物计算。
本文引用的是包括本发明所用各种成分的组分的商品名。本文发明者不局限于使用某一商品名称的材料。在本文的描述中与以商品名引用的那些材料等价的材料(例如以不同的名称或参考号从不同来源得到的那些)可以被取代和利用。
在本发明的说明书中，公开了多种实施方案或个别特征。对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，这些实施方案和特征的所有组合都是可能的，并可导致本发明的优选实施。
本文的组合物可包括、基本上由或由本文所描述的任何特征或实施方案组成。
虽然举例说明和描述了本发明的多种实施方案和个别特征，但在不背离本发明的精神和范围的情况下，可对其进行各种其它变化和修改。还明显的是，前述公开内容中提出的实施方案和特征的所有组合是可能的，并可导致本发明的优选实施。
本发明的组合物
本发明涉及用于给药至人类和其它哺乳动物的组合物。其中当组合物的内核包括易受水分影响或换句话讲可被环境因素损害的组分时，该组合物尤其有用。该组合物包括内核和至少两个围绕层，其中围绕层保护内核避免水分或其它此类因素。
本组合物包括：
(a)包括一个或多个组分的内核；
(b)与内核毗邻的内层，其中内层选自在pH为约3或更低时不溶解的连续包衣、具有包衣重量为约3mg/cm2至约25mg/cm2的连续包衣，以及它们的混合物；和
(c)围绕内层的外层，其中外层是疏水的。
本文所用内层和外层相对彼此为不同的组合物，即内层不具有与外层相同的总化学组成。本文描述本发明的每个成分，包括优选的实施方案如下：
定义
本文所述的层每个都连接到内核。本文所用术语“连接到”、“连接到内核”等是指以一种方式围绕内核使得所述层与内核本身、前层或后层毗邻。该层可被“连接到”内核、前层或后层，即使其它物质(如另一个前层或后层)介入。因此“连接到”内核上的层实际上不必与内核毗邻。
本文所用术语“毗邻”是指通过物理力直接连接，本质上没有介入物质。例如，内层可与内核及后层毗邻(其中后层为另一个层或外层)。作为另一个实施例，外层可与内层或另一个层毗邻。外层不与内核毗邻，因为内层相对外层是前层。
本文所用术语“前层”是指连接到内核上的层，并且相对连接到相同内核上的参考层更接近内核。例如，内层相对外层是前层。
本文所用术语“后层”是指连接到内核上的层，但是相对连接到相同内核上的参考层更远离内核。例如，外层相对内层是后层。
本文所用包衣重量用mg/cm2表示，指参考层的每平方厘米(cm2)参考层的毫克数(mg)。
内核
内核包括一个或多个组分。组分可以是任何各种各样的物质。组分可选自例如生物活性组分，包括药用物质、非处方物质、保健品、饮食补充剂，以及它们的组合。具体地讲，组分可选自例如细菌、维生素、矿物质、纤维和其它生物活性组分。组分还可以为赋形剂，包括那些与生物活性组分结合在组合物中的物质。
优选地，至少一个组分易受水分影响或换句话讲通常被环境因素损害。例如，可利用一种或多种吸湿物质，因为已发现本发明十分适于生成不渗水层。作为本文另一个优选的实施方案，当在约20℃至约25℃的温度下测量时，至少一种组分的水分活性为约0.3或更小，可供选择地约0.2或更小。水分活性的测量在本领域是标准的。例如，用于水分活性的测量的套盒是容易得到的，如购自Csiro，Australia的水分活性套盒。
在本发明的一个优选实施方案中，至少内核的一种组分被制备使得内核为低含水体系。例如，至少一种组分被冷冻干燥、冻干或喷雾干燥。
为了输送至中位胃肠道和低位胃肠道(包括十二指肠、空肠、回肠或结肠)，该组分也是优选地可取的。
在本发明一个优选的实施方案中，内核包括细菌。优选地，细菌为益生菌微生物。益生菌微生物典型地存在于正常的或健康的人类或其它哺乳动物的肠内，并且对这些哺乳动物紊乱的、患病的和甚至健康的胃肠道显示具有有益效果。然而，益生菌微生物易受水分或其它环境因素的影响。因为在存储期间或给药至哺乳动物时本发明可保护避免微生物的降解，所以本发明有助于本组合物内这些微生物的输送和功效。
优选地，益生菌微生物选自乳杆菌、双歧杆菌、链球菌，以及它们的混合物。最优选地，益生菌微生物选自乳杆菌、双歧杆菌以及它们的混合物，例如唾液乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、两岐双岐杆菌、婴儿双岐杆菌，以及它们的混合物。这些实施例中，尤其优选唾液乳杆菌、婴儿双岐杆菌或它们的混合物。
作为一个非限制性实施例，尤其优选从切除并洗涤的人类胃肠道分离出的双岐杆菌的菌株，该菌株的描述在公布于2000年7月20日Collins等人的WO 00/42168中。尤其优选被指定为UCC35624的婴儿双岐杆菌菌株，该菌株在1999年1月13日被存放在National Collections of Industrial and Marine Bacteria Limited(NCIMB)并给予编号为NCIMB 41003时被描述。
作为另一个非限制性实施例，尤其优选从切除并洗涤的人类胃肠道分离出的唾液乳杆菌的菌株，如在公布于1998年8月13日Collins等人的WO 98/35014中所描述。尤其优选每个被指定为UCC 1和UCC 118的唾液乳杆菌菌株，该菌株在1996年11月27日被存放在National Collections of Industrial and Marine Bacteria Limited(NCIMB)并分别给予编号为NCIMB 40830和NCIMB 40829时被描述。
在本发明的一个实施方案中，组合物(最优选为内核)包括至少约106cfu，更优选为约106cfu至约1015cfu、甚至更优选为约107至约1013cfu、且最优选为约108至约1012cfu的细菌，全部以每克内核计。
作为内核组分的其它实施例，可利用一种或多种维生素。维生素稳定性除了受其它环境因素影响之外，还经常受水分活性的影响。例如，可使用维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酸、叶酸、生物素、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K，以及它们的混合物。由于脂溶性维生素(例如β-胡萝卜素和其它维生素A来源)对水分的敏感性，其可尤其用于包含在内核中。维生素C、维生素E以及它们的混合物也尤其有用。
作为内核组分的另一个实施例，可利用一种或多种酶。例如可利用蛋白水解酶(如胰酶)。
用于内核的组分的其它非限制性实施例包括双氯芬酸、萘普生、阿司匹林、消炎痛、奥美拉唑、强心苷、钠盐、钾盐或镁盐的电解质制剂以及钙和铁制剂、比沙可啶制剂、丙戊酸、5-ASA、甾族化合物(例如氢化可的松、布地奈德、轻泻剂、奥曲肽、西沙必利、抗胆碱、钙通道阻滞剂、5HT3-拮抗剂(如昂丹司琼)和肽(如胰岛素)。
如所提及的，内核的组分可为赋形剂。赋形剂为本领域非常熟知的。赋形剂非限制性实施例包括甜味剂(如本文下面所述)；风味剂和/或着色剂(如本文下面所述)、淀粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素)；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂(如硬脂酸和硬脂酸镁)；硫酸钙；植物油(如花生油、棉籽油、芝蔴油、橄榄油、玉米油和可可油)；多元醇(如丙二醇、甘油和聚乙二醇)；藻酸；乳化剂(如TWEENS)；润湿剂(如月桂基硫酸钠)；片剂(如粘合剂、稳定剂)；抗氧化剂和防腐剂。
内核可任选地形成片剂或其它压缩媒介物。另外地或任选地，内核可用胶囊包封，其中组合物为胶囊。本文下面进一步讨论围绕内核的胶囊层，其为本发明的优选实施方案。
任选的胶囊层
在本发明一个任选的但优选的实施方案中，组合物包括围绕并连接到内核上的胶囊层。最优选地，胶囊层毗邻内核并相对内层和外层是前层。在这个实施方案中，组合物以片剂、胶囊等形式提供，优选为胶囊。
优选地，胶囊层包含的组分选自明胶(包括改性的明胶如邻苯二甲酸明胶或琥珀酸明胶)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、淀粉、纤维质的聚合物、其它类似聚合物，以及它们的混合物。最优选地，胶囊层包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在本发明组合物一个尤其优选的实施方案中，胶囊层还包含增塑剂。
胶囊层可依照标准技术用内核填充或另外可被连接到内核。例如，胶囊层可被提供用内核填充，如果需要被密封，然后进一步用内层和外层涂敷。举例说明，两件式硬胶囊可被密封，例如通过条带或LEMS(液体胶囊包封微喷剂，购自位于Greenwood，South Carolina，U.S.A的Capsugel(Warner-Lambert Company的分部))。
内层
内层围绕内核并被连接到内核上。内层选自在pH为约3或更低时不溶解的连续包衣、具有包衣重量为约3mg/cm2至约25mg/cm2的连续包衣以及它们的组合。本文所用术语“连续的”是指该层在任何点不被空白所中断。
优选地，内层为在pH为约3或更低，可供选择地为约4或更低，可供选择地为约5或更低时不溶解的连续包衣。更优选地，这种内层为在pH约5或更高时溶解，可供选择地为约5.2或更高，可供选择地为约5.5或更高。最优选地，内层为在pH为约5至约7溶解的连续包衣，可供选择地为约5.2至约6.8，可供选择地为约5.5至约6.5。本文所用术语“不溶解的”是指在25℃的温度下，按所述参考层的重量计，至少约75％的参考层不能溶解于水。本文所用术语“可溶解的”是指在25℃的温度下，均按所述参考层的重量计，至少约50％的参考层，更优选地至少约75％的参考层可溶解于水。
内层的厚度对于确保内层并从而确保内核在到达所需的输送位置(如中位消化道或低位消化道)之前保持形状完整可能是重要的。其中内层为具有包衣重量为约3mg/cm2至约25mg/cm2的连续包衣，内包衣重量在pH为约3或更低时可以不溶解或可以溶解。然而，优选地，其中内层具有这种包衣重量，内层还显示具有本文上述的不溶性或溶解性。另外地或可供选择地，具有包衣重量为4mg/cm2至约20mg/cm2的内层可能是优选的。
不受理论的约束，提供内核的可控制释放使得释放在中位胃肠道或低位胃肠道位置完成的内层是优选的。内层可防止或最低限度地暴露易感内核组分于颊面龋齿、咽、食道和胃，以及与这些组织有关的酶和其它组分。
内层包含一种或多种物质。优选物质的非限制性实例包括玉米蛋白、紫胶、纤维质的聚合物和共聚物(如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基琥珀酸纤维素及羧甲基纤维素钠)，乙烯基聚合物和共聚物(如聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯、巴豆酸乙酸乙烯酯共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
优选地，内层包含阴离子聚合物。用于内层的最优选的物质包括甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酸或丙烯酸酯的共聚物。这种共聚物的非限制性实施例包括那些以术语EUDRAGIT在市场上交易的物质，购自RohmPharma(Germany)。这些聚合物和共聚物对有目标地输送至中位胃肠道或低位胃肠道尤其有用。例如，EUDRAGIT L 100-55、EUDRAGIT L 30D-55(在pH约5.5或更高时可溶解)、EUDRAGIT L 100(在pH约6或更高时可溶解)和UDRAGIT S 100(在pH约7或更高时可溶解)，以及类似的聚合物。EUDRAGIT S本身能被用于有目标地输送至结肠(即游离于其它EUDRAGITS或其它类似物质)。可供选择地，为了提供可递送内核组分至肠道的多个节段的延迟释放的组合物，EUDRAGIT S(其在pH低于约7时在肠的流体内溶解不好)能与例如EUDRAGIT L-30D(其在pH约5.5或更高时在肠的流体内可溶解)联合使用。例如，其中使用较多的EUDRAGIT L-30D时，输送可在小肠的更近端节段开始，但其中使用较多的EUDRAGIT S时，输送可在小肠的更末梢节段开始。在这个实施例中，本领域的普通技术人员易于意识到，可用具有类似溶解度特征图的其它聚合物或共聚物替换EUDRAGIT L-30D和EUDRAGIT S。
内层相对外层是前层(即外层相对内层是后层)。内层可任选地毗邻内核，尽管一个或多个其它层相对内层可以为前层。优选地，内层毗邻(任选的)胶囊层，其中胶囊层还毗邻内核(即内层相对胶囊层是后层)。
内层可任选地毗邻外层，尽管一个或多个其它层相对内层可以为后层。优选地，内层毗邻外层。
最优选地，内层毗邻胶囊层(并且相对胶囊层为后层)，内层还毗邻外层(并且相对外层为前层)。在本文最优选的实施方案中，组合物包括内核、胶囊层、内层和外层。
外层
外层为连续的疏水包衣。本文所用术语“连续的”是指该层在任何点不被空白所中断。
因此外层包含一种或多种物质，从而外层为疏水的。
在本发明一个优选的但为任选的实施方案中，关于外层的术语疏水的是指当用命名为“Sheet Materials-Determination of Water Vapour Transmission Rate-Gravimetric(Dish)Method”(参考号ISO2528：1995(E))的ISO国际标准测量时，外层显示具有小于约200mg/m2/24h的水蒸汽传递速率(WVTR)。在另一个实施方案中，关于外层的术语疏水的是指使用这个标准外层具有小于约100mg/m2/24h的水蒸汽传递速率(WVTR)。
可被包括在外层的优选物质的非限制性实施例包括脂肪酸、脂肪酸衍生物、聚合物，以及它们的混合物。最优选地，这些物质是疏水的，从而外层通过包含这种物质而变得疏水。例如，外层可包含滑动助剂(如本文后面所述)。
脂肪酸衍生物包括脂肪(例如脂肪酸甘油基酯，如氢化的植物油)和蜡(例如动物蜡、化石蜡、植物蜡、矿物蜡或合成蜡(如卡卢巴蜡(carnuba)、蜂蜡、角豆蜡、小烛树蜡、地蜡、聚乙烯蜡、石蜡、它们的混合物)等)。尤其优选蜡。聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素(如AQUATERIC)、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基乙酸琥珀酸纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素，它们的混合物等。最优选地，外层包含选自脂肪酸、脂肪酸衍生物以及它们的混合物的物质。
在本文的一个任选实施方案中，外层为具有包衣重量为约3mg/cm2至约25mg/cm2，更优选约4mg/cm2至约20mg/cm2的连续包衣。
外层连接到内核和内层上。外层相对内层是后层(即内层相对外层是前层)。外层不毗邻内核。外层毗邻前层，其中前层优选为内层。因此，一个或多个层可任选地介入外层和内层之间。还可任选地，外层相对甚至更远离内核的层为前层。然而，最优选地，外层相对内核为最外面的层。
本组合物的任选组分
本发明组合物可独立地包含附加任选组分以提高其性能。例如，一种或多种增塑剂、着色剂、调味剂、甜味剂、抗氧化剂、缓冲剂、滑动助剂、其它赋形剂等可被任选地包括在本文组合物中。下面给出任选组分的非限制性实施例：
增塑剂
不受理论的约束，增塑剂使组合物变得更易变形、不易碎和/或不易力学损害。因此，一种或多种增塑剂可任选地被加到本组合物中，尤其是加到组合物的一个层中使得该层不易破裂(由空白造成)，破裂会破坏该层的连续性质。
增塑剂的非限制性实施例包括邻苯二甲酸酯(如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二辛酯)、柠檬酸酯(如柠檬酸三乙酯(如CITROFLEX 2)、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯和柠檬酸乙酰基三丁酯)、多元醇(如山梨醇、甘油)、甘油三乙酸酯(三醋酸甘油酯)、聚乙二醇(如CARBOWAX 400)、聚山梨酸酯80、乙酰化单酸甘油酯、甘油、丙二醇、脂肪酸酯、表面活性剂聚合物、樟脑、硅油、蓖麻油，以及它们的混合物。
所用增塑剂的量会改变，例如取决于所使用的增塑剂和末层(如软明胶层或硬明胶层)所需的特征。例如，在本组合物一个优选的实施方案中，包含增塑剂的层优选地包含约1％至约60％，更优选约5％至约40％，且最优选约10％至约35％的增塑剂，均按所述包含增塑剂的层的重量计。
着色剂
一种或多种颜料或其它合适的着色剂如染料和色淀可被掺入本组合物。优选使用U.S.F D&C染料(如黄#5、蓝#2、红#40)和/或U.S.F D&C色淀。优选的可用于本发明的色淀包括例如色淀红#40、黄#6、蓝#1等。此外，可将U.S.F D&C染料和/或U.S.F D&C色淀与其它常规的食品和食品着色剂联合使用。作为进一步的实施例，还可使用核黄素与β-胡萝卜素。此外，可使用其它天然着色剂，包含例如，水果、蔬菜和/或植物提取物如葡萄、黑醋栗、阿龙尼亚苦果、胡萝卜、甜菜根、红卷心菜和木槿。
本文所用着色剂可在内核、内层、外层和/或本组合物的任何其它层或组分(如胶囊层，如果存在)中独立使用。例如，为了赋予成品组合物所需的外观，一种或多种着色剂可用于离内核最远的层。
所用着色剂的量将根据所使用的试剂和成品组合物的特征或所需的强度而变化。本领域的普通技术人员将易于做出此决定。
调味剂
尤其作为离内核最远的层的组分，一种或多种调味剂可被掺入本发明的组合物中以提高它们的适口性。本发明可使用任何天然或人工合成的风味剂。本发明所使用的这些风味剂可为人工合成的或天然的风味剂。
例如，一种或多种植物和/或水果风味剂可以用于本发明。尤其优选的水果风味剂是外酯和内酯风味剂，例如西番莲果风味剂、芒果风味剂、菠萝风味剂、cupuacu风味剂、番石榴风味剂、可可风味剂、番木瓜果风味剂、桃风味剂和杏风味剂。除了这些风味剂之外，多种其它水果风味剂可以被使用，例如苹果风味剂、柑橘风味剂、葡萄风味剂、悬钩子风味剂、越橘风味剂、樱桃风味剂、柚子风味剂等。这些水果风味剂可衍生自天然来源如果汁和调味油，也可是可供选择性地由人工合成制备。
本文所用调味剂可在内核、内层、外层和/或本组合物的任何其它层或组分(如胶囊层，如果存在)中独立使用。例如，为了赋予成品组合物所需的风味，一种或多种调味剂可用于离内核最远的层。
所用调味剂的量将根据所使用的试剂和成品组合物的特征或所需的强度而变化。本领域的普通技术人员将易于做出此决定。
甜味剂
本文可任选地使用一种或多种甜味剂，包括例如碳水化合物甜味剂和天然的和/或人造的无热量/低热量甜味剂。例如，可以使用任何碳水化合物甜味剂，优选单糖和/或二糖，使本发明的组合物变甜。用于本发明组合物的优选糖甜味剂为蔗糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖以及它们的混合物。
可使用一种或多种高强度的甜味剂，尤其作为离内核最远的层的组分。例如，可使用一种或多种下面的甜味剂：糖精、环磺酸盐、L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸较低烷基酯甜味剂(如天冬甜素)；公开于美国专利4,411,925的L-天冬氨酰基-D-丙氨酸酰胺；公开于美国专利4,399,163的L-天冬氨酰基-D-丝氨酸酰胺；公开于美国专利4,338,346的L-天冬氨酰基-L-1-羟基甲基链烷酰胺甜味剂；公开于美国专利4,423,029的L-天冬氨酰基-1-羟基乙基链烷酰胺甜味剂；1986年1月15日公布的公开于欧洲专利申请168,112的L-天冬氨酰基-D-苯基甘氨酸酯和酰胺甜味剂；公开于WO 99/30576的N-[N-3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯甜味剂；非洲甜果素；二氢查尔酮；环磺酸盐；蛇菊苷；甘草素、合成烷氧基芳族；三氯蔗糖；suosan；奇异果素；应乐果甜蛋白；山梨醇、木糖醇；甜蛋白；环己基氨基磺酸盐；取代的咪唑啉；合成氨基磺酸例如丁磺氨、丁磺氨-K和n-取代的氨基磺酸；肟例如perilartine；肽例如天冬氨酰基丙二酸酯和succanilic酸；二肽；氨基酸基的甜味剂例如同碳-二氨基烷、间-氨基苯甲酸、L-氨基二羧酸烷烃、及某些α-氨基二羧酸和同碳-二胺的酰胺；和3-羟基-4-烷氧基苯基脂肪族羧酸酯或杂环芳族羧酸酯；赤藓醇及它们的混合物。尤其优选天冬甜素。
本文所用甜味剂可在内核、内层、外层和/或本组合物的任何其它层或组分(如胶囊层，如果存在)中独立使用。例如，为了赋予成品组合物所需的甜味特征，一种或多种甜味剂可用于离内核最远的层。作为进一步的实施例，甜味剂可作为内核的组分(如作为赋形剂)独立使用。
所用甜味剂量将根据所使用的试剂和成品组合物的特征或所需的强度而变化。本领域的普通技术人员将易于做出此决定。
抗氧化剂
本发明组合物可使用一种或多种抗氧化剂。可使用天然存在的及合成的抗氧化剂。天然抗氧化剂的非限制性实施例包括生育酚(如维生素E)、抗坏血酸(如维生素C)、维生素A(如β-胡萝卜素)、葡萄籽提取物、硒和辅酶Q10。合成抗氧化剂的非限制性实施例包括丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)和没食子酸丙酯。最优选地，抗氧化剂与内核的组分混合。
缓冲剂
一种或多种缓冲剂可用于本发明的组合物，目的是例如保持环境内的pH值不变。例如，可使用乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂。非限制性实施例包括乙酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠。最优选地，缓冲剂与内核的组分混合。
滑动助剂
一种或多种滑动助剂可任选地包括在本组合物中以改进组合物的表面摩擦性、防水性、抗研磨性和/或其它力学性能。例如，滑动助剂可包括在离内核最远的层中，从而哺乳动物口服组合物时能较容易吞咽。
可使用的滑动助剂的非限制性实施例包括蜡添加剂，其包括如动物蜡、化石蜡、植物蜡、矿物蜡或合成蜡。优选的蜡添加剂包括卡卢巴蜡(carnuba)、蜂蜡、角豆蜡、小烛树蜡、地蜡、聚乙烯蜡、石蜡、聚丙烯蜡等。其它非限制性实施例包括表面活性剂、甘油、油和聚乙二醇。
本文所用滑动助剂可在内核、内层、外层和/或本组合物的任何其它层或组分(如胶囊层，如果存在)中独立使用。例如，一种或多种滑动助剂优选地用于离内核最远的层。已提到外层优选地为最远的层，并且滑动助剂通常是用于该层的组分以提高用药的方便性并赋予所需的疏水性。
所用滑动助剂的量将根据所使用的助剂和助剂的具体用途而变化。本领域的普通技术人员将易于做出此决定。
印刷材料
本文组合物可任选地包括印刷材料。例如，组合物可包括正文、文字、图片、符号和/或其它可视的图象，该图象可能会或可能不会向制造商和/或消费者传达有用的信息。举例说明，胶囊可表示生物活性组分的剂量，或者可表示商标或其它类似描述符。典型地，如果使用这种印刷材料，其被印刷在离内核最远的层的表面。可通过多种熟知的方法将材料印刷在本文组合物的表面，例如让胶囊通过压花滚筒，其将材料转移至胶囊上。
使用本组合物的方法
使用本组合物的方法包括哺乳动物(优选为人类)口服(即通过摄取)本发明的组合物以提供多种健康有益效果。提供的具体健康有益效果将典型地取决于内核特征及内层特征。给药的次数不受限制并取决于组合物的具体特征和所需的健康有益效果。例如，在内核包括细菌处，可产生某些健康有益效果并为优选的，例如治疗炎症、不可取的胃肠活性、炎性肠疾病、过敏性肠综合症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、感染后结肠炎和贮袋炎，参见例如WO 00/42168和WO 00/41707。
本文所用术语“口服”是指哺乳动物(优选为人)摄取或在指导下摄取一种或多种本发明组合物。其中哺乳动物在指导下摄取一种或多种组合物时，该指导指示和/或告知用户使用该组合物可以和/或提供一种或多种全面健康有益效果。例如，这种指示可为口头指示(如通过来自例如医生、卫生专业人员、销售专业人员或组织和/或无线电或电视媒介(即广告))或书面指示(如通过来自例如医生或其它卫生专业人员的书面指示(如正本)、来自销售专业人员或组织的书面指示(如通过例如广告册子、小册子、或其它有指导性的随身用具)、来自书面媒介的书面指示(如因特网、电子邮件或其它有关计算机的媒介)和/或与组合物有关的包装(如存在于包含组合物的包装上的标签))。本文所用“书面的”是指通过正文、文字、图片、符号和/或其它可视的图象。
制备本组合物的方法
如果有公开内容的指导，本组合物可依据本领域熟知的方法制备。关于制备涂敷剂型的材料、设备和方法的详细信息存在于Lieberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(New York，Marcel Dekker，Inc.，1989)和Ansel等人的Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版，(Media，PA，Williams&Wilkins，1995)。例如，多种胶囊层和胶囊包衣的制备有充分的资料证明，并且经常被分类如下：
(a)床被覆法(如利用流化床干燥)；
(b)盘式涂层法(如利用旋转转筒)；和
(c)浸渍涂层法(如将胶囊浸入物质的溶液或溶融液中)。
本文所描述的层可作为溶液被涂上，其中溶剂容许挥发，从而留下干燥层，或利用溶融液，其中所述层被温涂上并容许冷却。
然而，关于本发明多层组合物的制备，应小心地给予某些考虑。例如，其中外层毗邻内层，外层的涂敷应基本不损害或干扰已确定的内层。举例说明，其中内层能被用于涂敷外层的溶剂溶解，那么外层的涂敷应使得大多数溶剂在溶液接触内层前被除去。这可通过喷射外层至连续内层(该层围绕内核和可任选地围绕胶囊层)上加以实现。在此喷射期间，溶剂将基本蒸发。可供选择地或另外地，例如可确保在外层涂敷期间内层没有被力学损害。在床被覆法或盘式涂层法期间可发生这种损害，其中个别剂型滚动在一起和/或接触涂层装置壁。在这些情况下，包括一种或多种增塑剂作为内层的一部分可能是有利的，因其可降低脆度并使内层变得更力学坚固。
可供选择地或另外地，可确保内核在涂敷本组合物的多种层所使用的温度下将不会溶融和流动。如果可能发生这种溶融，应快速进行涂层过程以使内核的流动最小化。
实施例
下面是使用常规的方法制备的本发明组合物的非限制性实施例。给出下述实施例是为了举例说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明的范围。
实施例1
如下制备依照本发明的组合物。得到五(5)千克硬的、条带的两件式羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊(尺寸3)，每个包含包括约180mg冷冻干燥的益生菌制剂(包括约1010cfu的婴儿双歧杆菌)的内核。胶囊在内径约63.5cm(25in)的盘内滚动。当保持胶囊层温度大约25℃时，最初的包衣制剂被喷射到胶囊上(该胶囊具有至少约2.5g/min/kg胶囊的在线蒸发速率)，其喷射形成内层。包衣制剂保持温度约40℃并包含EUDRAGIT L30D55(按所述最初的包衣制剂的重量计约70％)、柠檬酸三乙酯(按所述最初的包衣制剂的重量计约5％)、TWEEN 80(按重量计约30％的水溶液)(按所述最初的包衣制剂的重量计约1％)和约24％的水。一旦达到约8mg/cm2的包衣重量，用内层涂敷的胶囊就在约40℃下最终干燥约5分钟。
然后如下涂敷外层。在约35℃至约40℃的温度下，涂敷的胶囊在内径约63.5cm(25in)的单个盘内滚动。细微粉末的卡卢巴蜡(具有粒径为约100μm至约150μm)被慢慢加到滚动的胶囊上直至得到约10mg/cm2的包衣重量。本实施例的组合物因此包括内核、胶囊层、内层和外层。
实施例2至5
除了用于制备内层的包衣制剂被如下改性，依照实施例1制备在视觉上吸引人的胶囊(按所述包衣制剂的重量计，所有含量用重量百分数表示)：
Figure B038235382D00161
由于在视觉上吸引人的包衣，所得内层导致提高消费者或患者的可接受性及增加剂量顺应性的组合物。
实施例6至9
除了用于制备外层的包衣制剂被如下改性这一点不同外，依照实施例1、2、3、4或5制备在感官上吸引人的胶囊(按用于制备外层的所述包衣制剂的重量计，所有含量用重量百分数表示)：
由于在感官上吸引人的包衣，所得外层导致提高消费者或病人的可接受性及增加剂量顺应性的组合物。
实施例10
在实施例1提出的方法的修改中，使用浸渍涂层法将外层涂敷至胶囊。包括内核、胶囊层和内层的胶囊被浸没在溶融蜡中。蜡一旦移开，其容许固化。重复该过程直至得到连续包衣。
实施例11
在依照实施例10使用的浸渍涂层法的具体实施例中，内核包括乙酰水杨酸并用HPMC(羟丙基甲基纤维素)胶囊层胶囊包封。制备围绕胶囊层的内层并容许干燥。然后在温度约90℃下将胶囊在蜂蜡中浸渍涂敷，然后容许冷却。

Claims (14)

1.一种组合物，所述组合物包括：
(a)包括一个或多个含细菌的组分的内核；其中，当在20℃至25℃的温度下测量时，至少一种所述一个或多个组分的水分活性为0.3或更小；
(b)与所述内核毗邻的胶囊层；
(c)与所述胶囊层毗邻的内层，其中所述内层选自在pH为3或更低时不溶解的连续包衣、包衣重量为3mg/cm2至25mg/cm2的连续包衣，以及它们的组合，其中，所述内层是阴离子共聚物，选自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酸、丙烯酸酯以及它们组合的共聚物；和
(d)与所述内层毗邻的外层，其中所述外层为连续的疏水包衣，包含选自脂肪酸、脂肪酸衍生物、聚合物以及它们的混合物的物质，且显示具有小于200mg/m2/24h的水蒸汽传递速率；其中所述内层相对所述外层为前层；所述脂肪酸衍生物包括脂肪酸甘油基酯、氢化的植物油、动物蜡、化石蜡、植物蜡、矿物蜡或合成蜡；所述聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基乙酸琥珀酸纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素或它们的混合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述内层是在pH为5或更高时溶解的连续包衣。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述内层在pH为5.5或更高时溶解。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述内层毗邻所述胶囊层并且所述胶囊层毗邻所述内核。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述内层和外层中的至少一个包含增塑剂。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述内层和外层中的至少一个具有4mg/cm2至20mg/cm2的包衣重量。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述外层包含一种选自着色剂、调味剂、甜味剂、抗氧化剂、缓冲剂、表面活性剂、滑石以及它们的混合物的组分。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述细菌是选自乳杆菌、双歧杆菌以及它们的混合物的益生菌微生物。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述内层在pH为5或更高时溶解。
10.如权利要求8所述的组合物，其中所述内层在pH为5.5或更高时溶解。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述内层毗邻所述胶囊层并且所述胶囊层毗邻所述内核。
12.如权利要求8所述的组合物，其中所述内层和外层中的至少一个包含增塑剂。
13.如权利要求12所述的组合物，其中所述内层和外层中的至少一个具有4mg/cm2至20mg/cm2的包衣重量。
14.如权利要求13所述的组合物，其中所述外层包含一种选自着色剂、调味剂、甜味剂、抗氧化剂、缓冲剂、表面活性剂、滑石以及它们的混合物的组分。
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