MXPA05003586A - Forma de dosificacion con nucleo interior y al menos dos capas de recubrimiento. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones que comprenden un nucleo interior y al menos dos capas que lo rodean; las composiciones son adecuadas para utilizar en seres humanos y otros mamiferos especialmente cuando un componente de un nucleo interior es sensible a la humedad; en particular, las composiciones descritas comprenden: (a) un nucleo interior que incluye uno o mas componentes; (b) una capa interior que rodea dicho nucleo caracterizada porque dicha capa se selecciona del grupo formado por capas continuas insolubles a un pH de aproximadamente 3 o inferior, capas continuas que tienen un peso de recubrimiento de aproximadamente 3 mg/cm2 a 25 mg/ mg/cm2, y combinaciones de estas; y (c) una capa exterior que rodea la capa interior, en donde dicha capa exterior es hidrofobica.

Description

FORMA DE DOSIFICACIÓN CON NÚCLEO INTERIOR Y AL MENOS DOS CAPAS DE RECUBRIMIENTO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones que pueden administrarse a humanos y otros mamíferos. Estas son composiciones particularmente útiles en las que el núcleo interior comprende un componente sensible a la humedad o de cualquier otra forma capaz de ser afectado por factores ambientales. Las composiciones comprenden un núcleo interior y al menos dos capas que lo rodean protegiéndolo de la humedad o de otros factores similares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El suministro de componentes biológicamente activos sensibles a la humedad o que de cualquier otra forma puedan verse afectados por factores ambientales, siempre ha sido un problema para los que enfrentan el desafío de formular dichos componentes en un producto estable. Claramente se han propuesto diversos mecanismos, por ejemplo, la encapsulación de materiales higroscópicos o la inclusión de agentes como desecantes. Sin embargo, el uso de estos mecanismos por separado no siempre resulta adecuado o eficaz.

Además, muchos componentes están diseñados para suministrarse a zonas específicas del sistema del mamífero, por ejemplo el yeyuno, ilion, u otras áreas del tracto intestinal. Dichos componentes por lo general se suministran con una cubierta entérica cuando se los desea suministrar específicamente al intestino y para evitar su degradación en entornos ácidos como el estómago. Sin embargo, a veces dichas cubiertas entéricas no logran evitar que la humedad afecte o entre en contacto con el componente sensible. Se ha informado recientemente, por ejemplo que ciertos componentes probióticos que se aislan de los tractos gastrointestinales sanos se usan para tratar estados inflamatorios como inflamación intestinal o síndrome del intestino irritable. Claramente, el suministro exitoso de dichos componentes a las partes inflamadas del tracto gastrointestinal, los intestinos por ejemplo, puede considerarse un avance importante para el tratamiento de estas condiciones. Sin embargo, la administración por vía oral de dichos componentes ha demostrado ser un desafío dado que los componentes probióticos atraviesan necesariamente zonas no pertenecientes al tracto gastrointestinal como el entorno ácido del estómago en donde pueden ser fácilmente degradados. Además, la estabilidad durante el almacenado de dichos componentes, probablemente, principalmente debido a su sensibilidad a la humedad, a veces no es adecuada o práctica para los fabricantes del producto. Como resultado, permanece la necesidad de crear composiciones capaces de mantener la integridad de los probióticos sensibles y otros componentes como las vitaminas y ciertos agentes activos biológicamente sensibles. Sorprendentemente, los inventores de la presente descubrieron composiciones adecuadas para el suministro eficaz de uno o más de dichos componentes sensibles. Los inventores descubrieron composiciones que comprenden al menos dos capas alrededor del núcleo del componente, en donde las capas son una cubierta entérica y una capa hidrófoba, respectivamente que sorprendentemente optimizan la estabilidad del componente. Dichas composiciones resultan adecuadas para su uso con componentes sensibles como los probióticos que requieren una vida útil de almacenado extendida para su comercialización. Estos y otros beneficios de la presente invención se describen a continuación en el presente documento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones que contienen un núcleo interior y al menos dos capas que lo rodeen. Las composiciones son adecuadas para utilizar en seres humanos y otros mamíferos especialmente cuando un componente de un núcleo interior es sensible a la humedad. La presente invención se refiere a composiciones que comprenden: (a) Un núcleo interior que comprende uno o más componentes; (b) una capa interior que rodea dicho núcleo en donde dicha capa se selecciona del grupo formado por capas continuas insolubles a un pH de aproximadamente 3 o inferior, capas continuas que tienen un peso de recubrimiento de aproximadamente 3 mg/cm2 a 25 mg/cm2, y combinaciones de éstas; y (c) una capa exterior que rodea la capa interior, en donde dicha capa exterior es hidrofóbica. En una modalidad preferida de la presente invención, el núcleo interior tiene bacteria. La bacteria que se prefiere usar en la presente se selecciona de lactobacillus, bifidobacteria, y mezclas de éstos, y otras bacterias sensibles a la humedad o que de cualquier otra forma puedan ser afectadas por factores ambientales.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A lo largo de esta descripción se mencionan diversos documentos, tales como publicaciones y patentes. Todos los documentos citados se consideran incorporados a esta descripción como referencia. La mención de cualquier documento determinado no deberá interpretarse como una admisión de que el mismo constituye una técnica anterior respecto de la presente invención. Todos los porcentajes y proporciones están calculados en peso, a menos que se indique de otro modo. Todos los porcentajes y proporciones están calculados con base en la composición total, a menos que se indique de otro modo. Se hace referencia en la presente a los nombres comerciales de los componentes utilizados en la invención. Los inventores de la presente no pretenden limitarse a los materiales con un determinado nombre comercial. Los materiales equivalentes (por ejemplo, aquellos que se obtienen de una fuente diferente con un nombre o número de referencia distinto) a aquellos citados por su nombre comercial, para utilizarse en las descripciones de la presente. En la descripción de la invención se describen varias modalidades o características individuales. Será evidente para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, que todas las combinaciones de estas realizaciones y características son posibles y que estas pueden resultar en ejecuciones preferidas de la presente invención. Las composiciones de la presente pueden comprender, consistir esencialmente de, o incluir cualquiera de las características o modalidades descritas en la presente. Aunque se han ilustrado y descrito varias modalidades particulares y/o características individuales de la presente invención, será obvio para los expertos en la técnica que se pueden hacer otros cambios y modificaciones diversos sin apartarse del espíritu y alcance de la invención Como será evidente también, todas las combinaciones de las realizaciones y características enseñadas en la descripción anterior son posibles y pueden resultar en ejecuciones preferidas de la invención.

COMPOSICIONES DE LA PRESENTE INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones que pueden administrarse a humanos y otros mamíferos. Estas son composiciones particularmente útiles en las que el núcleo interior comprende un componente sensible a la humedad o de cualquier otra forma capaz de ser afectado por factores ambientales. Las composiciones comprenden un núcleo interior y al menos dos capas que lo rodean, caracterizadas porque dichas capas protegen al núcleo interior de la humedad o de otros factores similares. Las composiciones de la presente comprenden: (a) Un núcleo interior que comprende uno o más componentes; (b) una capa interior contigua al núcleo interior, en donde dicha capa se selecciona del grupo formado por capas continuas insolubles a un pH de aproximadamente 3 o inferior, capas continuas que tienen un peso de recubrimiento de aproximadamente 3 mg/cm2 a 25 mg/cm2, y combinaciones de éstas; y (c) una capa exterior que rodea la capa interior, en donde dicha capa exterior es hidrofóbica. Como se utiliza aquí, la capa interior y la capa exterior son composiciones diferentes entre sí, por ejemplo, la capa interior no tiene la misma composición química total que la capa exterior. Cada uno de los elementos de la presente invención, incluyendo sus modalidades preferidas, se describen en la presente de la siguiente manera: Definiciones Cada una de las capas en la presente está unida al núcleo interior. Como se utiliza aquí, los términos "unido a", "unida al núcleo interior", o similar, significan que rodean el núcleo interior de forma que la capa queda al lado del núcleo interior, una capa anterior o la siguiente. La capa puede estar "unida" al núcleo interior, una capa anterior o una capa siguiente aún cuando intervengan otros elementos (como otra capa anterior u otra capa siguiente). En consecuencia, una capa "unida" al núcleo interior no requiere estar contigua a éste. Como se utiliza aquí, el término "contigua" significa estar unida directamente por fuerzas físicas sin que existan prácticamente elementos que intervengan. Por ejemplo, la capa interior puede estar contigua al núcleo interior y también a una capa siguiente (en donde dicha capa siguiente puede ser otra capa o la capa exterior). En otro ejemplo, la capa exterior puede estar contigua a la capa interior o a otra capa. La capa exterior no está contigua al núcleo interior porque la capa interior es precedente a la exterior. Como se utiliza aquí, el término "capa precedente" significa una capa unida al núcleo interior y cerca o en proximidad con el núcleo interior con respecto a la capa de referencia unida a dicho núcleo interior. La capa interior por ejemplo es una capa precedente a la capa exterior. Como se utiliza aquí, el término "capa siguiente" significa una capa unida al núcleo interior pero más alejada del núcleo interior con respecto a la capa de referencia unida a dicho núcleo interior. En relación con la capa interior, la capa exterior por ejemplo es una capa que la sucede. Como se utiliza aquí, los pesos de los recubrimientos se expresan en mg/cm2, refiriéndose a miligramos (mg) de la capa de referencia por centímetro cuadrado (cm2) de dicha capa.

Núcleo interior El núcleo interior comprende uno o más componentes. Los componentes pueden ser de distinto material. Es posible seleccionar un componente de por ejemplo, componentes biológicamente activos incluyendo drogas, sustancias de venta libre, productos nutricéuticos, suplementos dietéticos y combinaciones de éstos. Específicamente un componente puede seleccionarse de por ejemplo, bacteria, vitaminas, minerales, fibras y otros componentes biológicamente activos. Un componente también puede ser un excipiente, incluyendo aquellos que se combinan en la composición con un componente biológicamente activo. De preferencia, al menos uno de los componentes es sensible a la humedad o de cualquier otra forma está afectado por factores ambientales. Es posible usar por ejemplo uno o más materiales higroscópicos dado que se ha descubierto que la presente invención es adecuada para crear una barrera impermeable al agua. En otra modalidad preferida de la presente, al menos uno de los componentes tiene una actividad del agua de aproximadamente 0.3 o inferior, alternativamente de aproximadamente 0.2 o inferior, medida a una temperatura aproximada de 20 °C a 25 °C. La medición de la actividad del agua es común en la industria. Por ejemplo, existen estuches para medir la actividad del agua como los que comercializa Csiro, Australia. En una modalidad preferida de la presente invención, al menos un componente del núcleo interior se prepara de tal forma que el núcleo interior es un sistema de bajo contenido de agua. Por ejemplo, al menos uno de los componentes puede ser deshidratarse por congelación, liofilizarse o deshidratarse por aspersión. Se desea también suministrar el componente al tracto gastrointestinal medio y al inferior, incluyendo el duodeno, yeyuno, ilion o colon. En una modalidad preferida de la presente invención, el núcleo interior tiene bacteria. Preferentemente, la bacteria es un organismo probiótico.

Por lo general, los organismos probióticos se encuentran en los intestinos normales o sanos de los seres humanos o mamíferos y han demostrado suministrar un efecto beneficioso sobre el tracto gastrointestinal con trastornos o enfermedades e inclusive en tractos gastrointestinales sanos de dichos mamíferos. Sin embargo, los microorganismos probióticos pueden ser sensibles a la humedad o a otros factores ambientales. Por ello, la presente invención contribuye a mejorar el suministro y eficacia de dichos microorganismos de las composiciones de la presente, ya que contribuye a evitar la degradación de éstos durante su almacenamiento o cuando se la administra a un mamífero. Preferentemente, los organismos probióticos se seleccionan de lactobacillus, bifidobacteria, estreptococos y mezclas de éstos, con la máxima preferencia, los microorganismos probióticos se seleccionan del grupo formado por lactobacillus, bifidobacteria, y mezclas de éstos, por ejemplo, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium bifidum, Bifídobacteríum infantis, y mezclas de éstos. Se prefieren particularmente otros ejemplos como Lactobacillus salivaríus, Bifidobacterium infantis, o mezclas de éstos. Ejemplos no restrictivos son las cepas de Bifidobacterium aisladas del tracto gastrointestinal humano resectado y enjuagado como se describe en Collins y col., WO 00/42168, publicada el 20 de julio de 2000, que resultan particularmente preferidas. La cepa Bifidobacterium infantis designada como UCC35624, descrita como aparece en National Collections of Industrial and Marine Bacteria Limited (MCIMB) el 13 de enero de 1999 con el número de acceso NCIMB 41003 resulta particularmente preferida. Otros ejemplos no restrictivos son las cepas de Lactobacillus salivarius aisladas del tracto gastrointestinal humano resectado y enjuagado como se describe en Collins y col., WO 98/35014, publicada el 13 de agosto de 1998, resulta particularmente preferida. Las cepas de Lactobacillus salivarius designadas como UCC 1 y UCC 118 descritas como fueran depositadas en las National Collections of Industrial and Marine Bacteria Limited (MCIMB) el 27 de noviembre de 1996 con los números de acceso NCIMB 40830 y 40829, respectivamente, se prefieren particularmente. En una modalidad de la presente invención, las composiciones (con mayor preferencia, el núcleo interior) comprenden al menos aproximadamente 106 cfu, con más preferencia entre 106 cfu y 1015 cfu, aún con más preferencia entre 107 y 1013 cfu, y con la máxima preferencia entre 108 y 1012 cfu de bacteria por gramo de núcleo interior. Otros ejemplos de los componentes del núcleo interior comprenden el uso de una o más vitaminas. La estabilidad de la vitamina por lo general se ve influenciada por la actividad del agua además de otros factores ambientales. Es posible utilizar por ejemplo, vitamina A, vitamina Bi, vitamina B2, vitamina Be, vitamina B12, niacina, ácido fólico, biotina, vitamina C, vitamina D, vitamina E, vitamina K, y mezclas de éstos. Las vitaminas solubles en grasa por ejemplo el beta caroteno y otras fuentes de vitamina A, pueden ser particularmente útiles para incluir en el núcleo interior debido a su sensibilidad a la humedad. Las vitaminas C, E, y mezclas de éstas son particularmente útiles. Otros ejemplos de componentes de núcleos interiores incluyen una o más enzimas. Por ejemplo, es posible utilizar una enzima proteolítica (por ejemplo, pancreatina). Otros ejemplos no restrictivos de componentes usados como núcleos interiores incluyen el diclofenaco, naproxeno, aspirina, indometacina, omeprazol, glicósidos cardíacos, preparaciones de electrólito con sales de sodio, potasio o de magnesio y preparaciones de calcio y hierro, preparaciones de bisacodil, ácido valpróico, 5-ASA, esteróides como la hidrocortizona, budesonida, laxantes, octreotide, cisapride, anticolinérgicos, bloqueantes del canal de calcio, antagonistas de los 5HT3 como ondansetron y péptidos como la insulina.

Como se menciona aquí, un componente del núcleo interior puede ser un excipiente. Los excipiente son muy bien conocidos en la industria. Ejemplos no restrictivos de excipientes incluyen los edulcorantes (como se describe aquí a continuación); los agentes saborizantes y/o colorantes (como se describe aquí a continuación), almidones, como el almidón de maíz y el de papa; celulosa y sus derivados como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sódicos como el ácido esteárico y el estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales como el aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles como el propilenglicol, glicerina y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes como los TWEENS; agentes humectantes como el sulfato laurílico de sodio; agentes para elaborar tabletas tales como aglutinantes, estabilizadores; antioxidantes y conservantes. Opcionalmente, el núcleo interior puede convertirse en tableta o en otro elemento comprimido. Además o alternativamente, el núcleo interior puede encapsularse en donde la composición sería una cápsula. Una modalidad preferida de la presente invención describe una capa de una cápsula que rodea al núcleo interior que se detalla a continuación.

Capa de cápsula optativa En una modalidad optativa pero preferida de la presente invención, las composiciones comprenden una capa de cápsula que rodea y se une al núcleo interior. Con la máxima preferencia, esta capa de cápsula está contigua al núcleo interior y es anterior a la capa interior y a la exterior. En esta modalidad, las composiciones se suministran en forma de tabletas, cápsulas y lo similar, de preferencia cápsulas. De preferencia, la capa de la cápsula comprende un componente que se selecciona a partir del grupo formado por gelatina (incluyendo gelatinas modificadas, por ejemplo, ftalato de gelatina o succinato de gelatina), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), almidones, polímeros celulósicos, otros polímeros similares y mezclas de éstos. Con la máxima preferencia la capa de la cápsula comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En una modalidad particularmente preferida de las composiciones de la presente, la capa de la cápsula comprende además un plastificante. Las capas de la cápsula pueden llenarse con el núcleo interior de conformidad con las técnicas comunes o de cualquier otra forma pueden unirse al núcleo interior. Por ejemplo, las capas de la cápsula pueden suministrarse llenas con el núcleo interior, selladas si se lo desea, y luego pueden recubrirse con la capa interior y la capa exterior. A modo ilustrativo, es posible sellar las cápsulas rígidas de dos piezas por ejemplo, por medio de un enfajinado o LEMS (encapsulación de líquido micro spray, comercializado por Capsugel (División de Warner-Lambert Company), Greenwood, Carolina del Sur, Estados Unidos).

Capa interior La capa interior rodea al núcleo interior y se une a éste. La capa interior se selecciona de un grupo formado por capas continuas, insolubles a un pH de aproximadamente 3 mg/cm o inferior, capas continuas que tienen un peso de recubrimiento de entre 3 mg/cm2 y 25 mg/cm2, y combinaciones de éstas. Como se utiliza aquí, el término "continua" significa que la capa no presenta huecos en ningún punto. Preferentemente, la capa interior es un recubrimiento continuo insoluble a un pH aproximado de 3 o inferior, alternativamente 4 o inferior, alternativamente 5 o menor. Con más preferencia, dicha capa interior es soluble a un pH de aproximadamente 5 o mayor, alternativamente aproximadamente 5.2 o mayor, alternativamente aproximadamente 5.5 o superior. Con la máxima preferencia, la capa interior es un recubrimiento continuo soluble a un pH de entre 5 y 7, alternativamente 5.2 y 6.8, alternativamente entre 5.5 y 6.5. Como se utiliza aquí, el término "insoluble" significa que al menos aproximadamente 75 % de la capa de referencia, en peso de la misma, no se disuelve en agua a una temperatura de 25 °C. Como se usa en la presente, el término "soluble" significa que al menos aproximadamente 50 % de la capa de referencia, con más preferencia al menos 75 % de la capa de referencia, ambas proporciones en peso de la capa de referencia, se disuelven en agua a una temperatura de 25 °C. El grosor de la capa interior es importante para asegurar que la capa interior y el núcleo interior permanezcan intactos hasta que la composición alcance el sitio pretendido, por ejemplo el tracto intestinal medio o inferior. Cuando la capa interior es un recubrimiento continuo con un peso de recubrimiento de entre 3 mg/cm2 a 25 mg/cm2, el peso de recubrimiento interior puede o no ser insoluble a un pH de aproximadamente 3 o inferior. De preferencia, sin embargo, cuando la capa interior tiene este recubrimiento de peso, esta también presentará insolubilidad o solubilidad como se describe en lo anterior. Adicionalmente o en forma alternativa, a veces se prefiere que la capa interior tenga un peso de recubrimiento de entre 4 mg/cm2 y 20 mg/cm2 aproximadamente. Sin pretender limitarse a la teoría, se prefiere que la capa interior libere el núcleo interior en forma controlada, de modo que dicha liberación se complete en un lugar del tracto intestinal medio o inferior. La capa interior puede evitar o reducir la exposición del componente de núcleo interior sensible a la cavidad bucal, faringe, esófago y estómago y a las enzimas u otros componentes relacionados con estos tejidos. La capa interior comprende uno o más materiales. Ejemplos no restrictivos de materiales preferidos incluyen ceína, goma laca, polímeros y copolímeros celulósicos como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, trimelitiato de acetato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), ftalato de ftalato de acetato de celulosa (CAP), succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, y sodio de carboximetilcelulosa. Algunos polímeros y copolímeros de vinilo que pueden utilizarse son el ftalato de polivinilacetato (PVAP), polivinil pirolidona, acetato de polivinilo acetato, copolímero de ácido crotónico de acetato de vinilo, y copolímeros de acetato de etilenvinilo. Preferentemente la capa interior comprende un polímero aniónico. Los materiales que se prefieren para usar en la capa interior incluyen copolímeros de ácido metacrílico, metacrilato, ácido acrílico, o acrilato. Algunos ejemplos no restrictivos de estos copolímeros incluyen aquellos comercializados bajo el nombre de EUDRAGIT, distribuidos por Rohm Pharma (Alemania). Estos polímeros y copolímeros son particularmente útiles para la administración localizada al tracto gastrointestinal medio o inferior. Por ejemplo, EUDRAGIT L 100-55, EUDRAGIT L 30 D-55 (soluble a un pH de aproximadamente 5.5 o superior), EUDRAGIT L 100 (soluble a un pH de aproximadamente 6 o superior), y EUDRAGIT S 100 (soluble a un pH de aproximadamente 7 o superior), y polímeros similares. EUDRAGIT S puede usarse solo (es decir, sin otros materiales EUDRAGIT o similares) para ei suministro focalizado en el colon. Alternativamente, dado que los materiales EUDRAGIT S no tienen buena solubilidad en fluidos intestinales con un pH inferior a 7, estos pueden usarse en combinación por ejemplo con EUDRAGIT L-30D (soluble en fluidos intestinales con un pH de 5.5 o superior), para proporcionar una composición de liberación retardada capaz de suministrar un componente de núcleo interior a distintos segmentos del tracto gastrointestinal. Por ejemplo, cuando se utilizan más EUDRAGIT L-30D, el suministro puede comenzar en los segmentos más proximales del intestino delgado pero cuando se utiliza más EUDRAGIT S, el suministro puede comenzar en segmentos más distales del intestino delgado. En este ejemplo, los expertos en la técnica podrán apreciar que tanto el EUDRAGIT L-30D como el EUDRAGIT S pueden ser reemplazados por otros polímeros o copolímeros con perfiles de solubilidad similares. Con respecto a la capa exterior, la capa interior es una capa que la precede. Con respecto a la capa interior, la capa exterior la sucede. La capa interior puede estar opcionalmente contigua al núcleo interior, a pesar de que la capa interior puede estar precedida de una o más capas. Preferentemente, la capa interior está contigua (opcional) a la capa de la cápsula, en donde la capa de la cápsula también está contigua al núcleo interior (es decir, la capa interior es una capa siguiente con respecto a la capa de la cápsula). La capa interior puede estar opcionalmente contigua a la capa exterior, a pesar de que la capa interior puede estar sucedida por una o más capas. Preferentemente, la capa interior está contigua a la capa exterior. Con la máxima preferencia, la capa interior está contigua a la capa de cápsula (y con respecto a la capa de la cápsula ésta es la capa que la sucede) y también está contigua a la capa exterior (y con respecto a la capa exterior esta es la capa que la precede). En las modalidades más preferidas de la presente, la composición comprende un núcleo interior, una capa de cápsula, una capa interior y una capa exterior.

Capa exterior La capa exterior es un recubrimiento hidrofóbico continuo. Como se utiliza aquí, el término "continua" significa que la capa no presenta huecos en ningún punto. Por ello, la capa exterior comprende uno o más materiales de modo que dicha capa es hidrofóbica. En una modalidad opcional preferida de la presente invención, el término hidrofóbico, en relación con la capa exterior, significa que la capa exterior presenta un índice de transmisión de vapor de agua (WVTR) inferior a aproximadamente 200 mg/m2 / 24 h medido en base a la Norma Internacional ISO titulada "Sheet Materials - Determination of Water Vapour Transmission Rate - Gravimetric (Dish) Method" (Materiales de lienzo - Determinación de la velocidad de transmisión de vapor de agua - Método gravimétrico (plato)) para determinar el índice de transmisión de vapor de agua en materiales de lienzo) (Número de referencia ISO 2528:1995(E)). En orara modalidad, el término hidrofóbico, con referencia a la capa exterior significa que la capa interior tiene un índice de transmisión de vapor de agua (WVTR) inferior a aproximadamente 100 mg/m2/24 h usando esta norma. Ejemplos no restrictivos de materiales preferidos que pueden incluirse en la capa exterior incluyen los ácidos grasos, derivados de ácidos grasos, polímeros y mezclas de éstos. Con la máxima preferencia, estos materiales son hidrofóbicos, de modo que la capa exterior se convierte en hidrofóbica a través de la inclusión de este material. Por ejemplo, la capa exterior puede comprender un auxiliar de deslizamiento (como se describirá más adelante). Los derivados de ácidos grasos pueden incluir grasas (por ejemplo, esteres de glicerilo de ácidos grasos, por ejemplo, aceite vegetal hidrogenado) y ceras (por ejemplo, animal, fósil, vegetal, mineral, o sintética, como ceras de carnuba, cera de abejas, de algarrobo, cera de candelilla, ozocerita, ceras de polietileno, ceras de parafina, mezclas de éstas, y lo similar). Se prefiere usar una cera en particular. Los polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, acetato de vinilo, etilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa (por ejemplo, AQUATERIC), trimeliato de acetato de celulosa, etilcelulosa de carboximetilo, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, mezclas de éstos, y lo similar. Con la máxima preferencia, la capa exterior comprende un material que se selecciona a partir del grupo formado por ácidos grasos, derivados de ácidos grasos, y mezclas de éstos. En una modalidad opcional de la presente, la capa exterior es un recubrimiento continuo con un peso de recubrimiento de entre 3 mg/cm2 y 25 mg/cm2, con más preferencia de entre 4 mg/cm2 y 20 mg/cm2. La capa exterior está unida al núcleo interior y a la capa interior. En relación con la capa interior, la capa exterior la sucede (es decir, en relación con la capa exterior, la capa interior es una capa anterior a ésta). La capa exterior no está contigua al núcleo interior. La capa exterior está contigua a una capa precedente en donde la capa precedente es preferentemente la capa interior. Por ello, es posible que opcionalmente una o más capas intervengan entre la capa exterior y la interior. Además opcionalmente, la capa exterior puede ser una capa precedente en relación con una capa que esté más próxima al núcleo interior. Sin embargo, con la máxima preferencia, la capa exterior es la capa más externa en relación con el núcleo interior.

Compuestos opcionales de las presentes composiciones Las composiciones de la presente invención pueden independientemente comprender compuestos opcionales que mejoran su rendimiento. Por ejemplo, es posible incluir en las composiciones de la presente, uno o más plastificantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, edulcorantes, antioxidantes, agentes amortiguadores, auxiliares de deslizamiento, otros excipientes, y lo similar. Más adelante se proporcionan ejemplos no restrictivos de componentes opcionales: Plastificantes Sin pretender limitarse a la teoría los plastificantes ayudan a que la composición se deforme más fácilmente, resulte menos frágil y/o menos propensa a daños mecánicos. De esta manera, es posible añadir opcionalmente uno o más plastificantes a las presentes composiciones, particularmente a una capa de la composición de modo que ésta no sea sensible a la desintegración (creación de huecos) que puede distorsionar la naturaleza continua de la capa.

Ejemplos no restrictivos de plastificantes incluyen los ftalatos (por ejemplo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dioctilo), citratos (por ejemplo, citrato de trietilo (por ejemplo, CITROFLEX 2), acetiltrietil citrato, citrato de tributilo, y citrato de tributilo acetilo), alcoholes polihídricos, (por ejemplo, sorbitol, glicerol), triacetina (triacetato de glicerilo), polietilenglicol (por ejemplo, CARBOWAX 400), polisorbato 80, monoglicérido acetilado, glicerol, propilenglicol, esteres de ácido graso, polímeros de agentes tensioactivos, alcanfor, aceite de silicona, aceite de ricino, y mezclas de éstos. La cantidad de plastificante usada podrá variar, dependiendo por ejemplo del plastificante usado y de la consistencia de la capa final que se desee (por ejemplo, una capa de gelatina blanda o una capa de gelatina dura). Por ejemplo, en una modalidad preferida de las composiciones de la presente, una capa que comprende un plastificante, lo incluye de preferencia en proporciones de entre 1 % y 60 %, con más preferencia entre 5 % y 40 %, y con la máxima preferencia entre 10 % y 35 % del plastificante, en peso de la capa que comprende el plastificante.

Agentes colorantes Es posible incorporar en las composiciones uno o más pigmentos u otros agentes colorantes adecuados, como tintes y lacas Se prefieren los tintes U.S. FD&C (por ejemplo, amarillo número 5, azul número 2, rojo número 40) y/o las lacas U.S. FD&C. Las lacas que se prefieren para usar en la presente invención incluyen, por ejemplo la laca roja 40, amarilla número 6, azul 1 , y lo similar. Adicionalmente, es posible utilizar una mezcla de tintes U.S. FD&C y / o lacas U.S. FD&C en combinación con otros alimentos y colorantes de alimentos convencionales. Otros agentes que pueden utilizarse son por ejemplo riboflavina y ß-caroteno. Además es posible utilizar otros agentes colorantes naturales incluyendo por ejemplo, estractos de fruta, vegetales, y/o plantas como uva, grosella negra, aronia, zanahoria, remolacha, repollo colorado y flor de Jamaica. Los agentes colorantes usados en la presente pueden utilizarse independientemente en el núcleo interior, la capa interior, la capa exterior, y/o cualquier otra capa o componentes de las composiciones de la presente (por ejemplo, la capa de la cápsula de haberla). Por ejemplo, es posible usar uno o más agentes colorantes en la capa que está al menos próxima al núcleo interior, para impartir a la composición terminada, la apariencia deseada. La cantidad de agente utilizado podrá variar en base a los agentes usados y la consistencia o intensidad que se desee de la composición terminada. Por lo general, todo esto lo decidirá un experto en la técnica.

Agentes saborizantes Es posible incorporar en las composiciones de la presente invención, uno o más agentes saborizantes de modo de mejorar sus cualidades de sabor, particularmente como un componente de la capa que esté al menos próximo al núcleo interior. Cualquier agente saborizante natural o sintético puede usarse en la presente invención. Como se utiliza aquí, dichos saborizantes pueden ser sintéticos o naturales. Por ejemplo, es posible usar uno o más saborizantes botánicos y/o de frutas. Los saborizantes de frutas particularmente preferidos son sabores exóticos y lactónicos como por ejemplo, sabores de granada china, mango, ananá, cupuacu, guava, cocoa, papaya, durazno, y chabacano.

Además de estos sabores es posible usar una variedad de otros sabores frutales como por ejemplo, sabor a manzana, sabores cítricos, sabores de uva, frambuesa, arándano, cereza, pomelo, y lo similar. Estos sabores frutales pueden derivarse de fuentes naturales como jugos de fruta y aceites saborizantes o pueden alternativamente prepararse sintéticamente. Los agentes saborizantes usados en la presente pueden utilizarse independientemente en el núcleo interior, la capa interior, la capa exterior, y/o cualquier otra capa o componentes de las composiciones de la presente (por ejemplo, la capa de la cápsula de haberla). Por ejemplo, es posible usar uno o más agentes saborizantes en la capa que está al menos próxima al núcleo interior, para impartir a la composición terminada, el sabor deseado. La cantidad de agente saborizante utilizado podrá variar en base a los agentes usados y la consistencia o intensidad que se desee de la composición terminada. Por lo general, esto lo decidirá un experto en la técnica.

Edulcorantes Es posible incluir en la presente uno o más edulcorantes, incluyendo por ejemplo edulcorantes de carbohidrato y edulcorantes naturales y/o artificiales sin calorías o bajos en calorías. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención pueden endulzarse con cualquiera de los edulcorantes de carbohidratos, con preferencia monosacáridos y/o disacáridos. Los edulcorantes de azúcar preferidos para utilizar en las composiciones de la presente invención incluyen la sacarosa, fructosa, glucosa, maltosa y mezclas de éstos. Es posible usar uno o más edulcorantes de alta intensidad, particularmente como componentes de la capa próxima al núcleo interior. Es posible usar por ejemplo, uno o más de los siguientes edulcorantes: sacarina, ciclamatos, edulcorantes de alquiloésteres de bajo peso molecular L-aspartil-L-fenilalanina (por ejemplo, aspartame); L-aspartil-D-alaninamidas descritas en la patente de Estados Unidos núm. 4,411 ,925; L-aspartil-D-serinamidas descritas en la patente de Estados Unidos núm. 4,399,163; edulcorantes de L-aspartil-L-1 -hydroimetilalcanoamida descritas en la patente de Estados Unidos núm. 4,338,346; edulcorantes de L-aspartil-1-hydroxietilalcanoamida descritos en la patente de Estados Unidos núm. 4,423,029; edulcorantes de éster y amida de L-aspartil-D-fenilglicina descritos en la solicitud de patente europea 168,112, publicada el 15 de enero de 1986; edulcorantes de N-[N-3,3-dimethylbutyl)-L-alfa-aspartil]-L-fenilalanina 1 -metiléster descritos en WO 99/30576; taumatina; dihidrochalconas; ciclamatos; esteviósidos; glicirrizinas, aromáticos de alcoxi sintético; sucralosa; suosan; miraculin; monellin; sorbitol, xilitol; talín; ciclohexilsulfamatos; imidazolinas sustituidas; ácidos sulfámicos sintéticos como acesulfame, acesulfame K y ácidos sulfámicos n-sustituídos; oximas como ia perilartina; péptidos como los malonatos de aspartil y ácidos succanílicos; dipéptidos; edulcorantes de base de aminoácidos como gem-diaminoalcanos, ácido mefa-aminobenzóico, alcanos ácidos de L-aminodicarboxílico, y amidas de ciertos ácidos alfa-aminodicarboxílicos y gem-diaminas; y carboxilatos o carboxilatos aromáticos heterocíclicos de 3-hidroxi-4-alkiloxifenilo; eritritol; y mezclas de éstos. El aspartame es particularmente preferido. Los edulcorantes usados en la presente pueden utilizarse independientemente en el núcleo interior, la capa interior, la capa exterior, y/o cualquier otra capa o componentes de las composiciones de la presente (por ejemplo, la capa de la cápsula de haberla). Por ejemplo, es posible usar uno o más edulcorantes en la capa que está al menos próxima al núcleo interior, para impartir a la composición terminada, la dulzura deseada. En otro ejemplo puede usarse un edulcorante por separado como componente del núcleo interior, por ejemplo como excipiente. La cantidad de edulcorante usado podrá variar en base a los agentes usados y la consistencia o intensidad que se desee de la composición terminada. Por lo general, esto lo decidirá un experto en la técnica.

Antioxidantes Es posible usar uno o más antioxidantes en las composiciones de la presente invención. Es posible usar antioxidantes naturales y sintético. Ejemplos no restrictivos de antioxidantes incluyen los tocoferoles (por ejemplo, vitamina E), ácido ascórbico (por ejemplo, vitamina C), vitamina A (por ejemplo, beta-caroteno), extracto de semilla de uva, selenio, y coenzima Q10. Algunos ejemplos no restrictivos de antioxidantes sintéticos incluyen hidroxitolueno butilado (BHT), Hidroxianisol butilado (BHA), y el ácido gálico de prenilo. Con la máxima preferencia, los antioxidantes se mezclan con un componente del núcleo interior.

Agentes amortiguadores Uno o más agentes amortiguadores pueden usarse en las composiciones de la presente invención para mantener por ejemplo el nivel de pH constante dentro de un entorno. Por ejemplo, pueden usarse amortiguadores de acetato, citrato, y fosfato. Algunos ejemplos no restrictivos incluyen ácido acético, acetato de sodio, ácido cítrico, citrato de sodio, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico y cloruro de sodio. Con la máxima preferencia, el agente amortiguador se mezcla con un componente del núcleo interior.

Agentes de deslizamiento Opcionalmente es posible incluir uno o más agentes de deslizamiento en las presentes composiciones para mejorar la fricción superficial, resistencia al agua, resistencia a la abrasión, y/u otras propiedades mecánicas de la composición. Por ejemplo, es posible incluir un auxiliar de deslizamiento en la capa próxima al núcleo interior, de modo que un mamífero pueda tragar la composición cuando se la administra por vía oral. Algunos ejemplos no restrictivos de auxiliares de deslizamiento que pueden usarse incluyen por ejemplo las ceras animales, fósiles, vegetales, minerales o sintéticas. Los aditivos de cera preferidos incluyen camuba, cera de abejas, algarrobo, cera de candelilla, ozocerita, ceras de polietileno, cera de parafina, ceras de polipropileno y lo similar. Otros ejemplos no restrictivos incluyen agente tensioactivo, glicerina, aceites, y polietilenglicoles. Los auxiliares de deslizamiento usados en la presente pueden utilizarse independientemente en el núcleo interior, la capa interior, la capa exterior, y/o cualquier otra capa o componentes de las composiciones de la presente (por ejemplo, la capa de la cápsula de haberla). Por ejemplo, se prefiere usar uno o más auxiliares de deslizamiento en la capa proximal al núcleo interior. Como ya se ha mencionado, la capa exterior es preferentemente la capa menos proximal, y el auxiliar de deslizamiento es por lo general el componente utilizado en la composición para facilitar su administración e impartir la hidrofobicidad deseada.

La cantidad de auxiliar de deslizamiento que se usa podrá variar en base al auxiliar usado y el propósito específico de éste. Por lo general, todo esto lo decidirá un experto en la técnica.

Material impreso Las composiciones de la presente pueden opcionalmente comprender material impreso. La composición por ejemplo puede comprender texto, palabras, dibujos, símbolos, y/u otras imágenes visibles capaces de transmitir información útil al fabricante y/o consumidor. A modo de ejemplo, una cápsula puede indicar el nivel de dosificación de un componente biológicamente activo, o puede indicar una marca registrada u otro descriptor similar. Por lo general, cuando se usa dicho material impreso, este se imprime sobre la superficie menos próxima con relación al núcleo interior. El material se imprimirá sobre la superficie de la composición de la presente por medio de una variedad de métodos bien conocidos, por ejemplo, el que consiste en pasar una cápsula sobre un rodillo grabado que transfiere el material a la cápsula.

MÉTODOS DE USO DE LAS PRESENTES COMPOSICIONES Los métodos de uso de las presentes composiciones consisten en administrar por vía oral (es decir, por medio de la ingestión) una composición de la presente invención a un mamífero, de preferencia a un ser humano para proporcionar distintos beneficios para la salud. El beneficio para la salud suministrado dependerá por lo general de la consistencia del núcleo interior y de la capa interior. La frecuencia de la administración es ¡limitada y puede depender de la consistencia específica de la composición y de los beneficios para la salud que se deseen obtener. Por ejemplo, cuando el núcleo interior comprende bacteria, pueden obtenerse ciertos beneficios para la salud que resulten de preferencia, por ejemplo, el tratamiento de inflamaciones, actividad gastrointestinal indeseable, inflamación intestinal, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, colitis post infecciosa y bursitis. Ver por eiemplo, WO 00/42168 y WO 00/41707. Como se utiliza aquí, el término "administración por vía oral" en relación con el mamífero (preferentemente el ser humano) significa que el mamífero ingiere o que un ser humano le administra por vía oral una o más composiciones de la presente invención. En donde el mamífero se orienta para ingerir la composición, esta dirección puede ser la que instruye y / o informa al usuario que el uso de la composición puede proporcionar y / o proporcionará uno o más beneficios generales para la salud. Por ejemplo, esta orientación puede ser oral (por ejemplo, a través de la instrucción hablada de, por ejemplo, un médico, profesional de la salud, profesionales u organizaciones de ventas, y/o medios de radio y televisión, (es decir, anuncios) o instrucciones escritas (por ejemplo, a través de instrucciones escritas de, por ejemplo, un médico u otro profesional de la salud {p.ej., guiones), profesionales u agencias de ventas (por ejemplo, a través de folletos de comercialización, panfletos u otros tipos de instructivos), medios escritos (por ejemplo, Internet, correo electrónico u otro medio relacionado con las computadoras) y/o el envase asociado con la composición (por ejemplo, una etiqueta presente en un envase que contiene la composición). Como se utiliza aquí, el término "escrito" se refiere a la información expresada mediante texto, palabras, ilustraciones, símbolos y otros descriptores visuales.

Método de elaboración de las presentes composiciones Las presentes composiciones pueden elaborarse de conformidad con métodos que serán bien comprendidos en la industria con la ayuda de esta exposición. Toda información detallada relacionada con los materiales, equipo y proceso para preparar las dosificaciones se proporciona en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Formas de dosificación farmacéutica: tabletas), Eds. Lieberman y col., (New York, Marcel Dekker, Inc., 1989) y Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Formas de dosificación farmacéutica y sistemas de entrega de fármacos), 6th Ed., Media, PA, Williams & Wilkins, 1995). Por ejemplo, la preparación de varias capas y recubrimientos de cápsulas están bien documentadas, y pueden categorizarse de la siguiente manera: (a) Recubrimiento con suspensión de aire (por ejemplo, usando secado con lecho fluidizado); (b) recubrimiento en placa (por ejemplo, utilizando un tambor giratorio); y (c) recubrimiento por inmersión (por ejemplo, sumergiendo la cápsula en una solución o mezcla de material).

Las capas descritas en la presente pueden aplicarse como solución, en donde un solvente puede volatilizarse, dejando atrás de ese modo a una capa seca, o usando una mezcla en donde la capa se aplica caliente y luego se deja enfriar. Sin embargo, en relación con la preparación de composiciones de múltiples capas de la presente invención, se deberá prestar atención a ciertos puntos. Por ejemplo, cuando la capa exterior está contigua a la interior, la capa exterior deberá aplicarse sin comprometer o mover la capa interior establecida. A modo de ejemplo, cuando la capa interior puede solubilizarse con el solvente usado para aplicar a la capa exterior, dicha capa exterior deberá aplicarse de modo de eliminar la mayor parte del solvente antes de que la solución entre en contacto con la capa interior. Esto puede lograrse rociando la capa exterior sobre la capa interior continua (que rodea al núcleo interior y opcionalmente a la capa de la cápsula). Durante la impresión por rociado, el solvente prácticamente se evaporará. En forma alternativa o adicional, uno podrá asegurarse de que por ejemplo la capa interior no haya sido mecánicamente dañada durante la aplicación de la capa exterior. Dicho daño puede producirse durante la suspensión en aire o recubrimiento en placa, en donde las dosis individuales se centrifugan y/o pueden hacer contacto con las paredes del dispositivo de recubrimiento. En estos casos, es beneficioso incluir uno o más plastificantes como parte de la capa interior para reducir la fragilidad y permitir que la capa sea mecánicamente más robusta.

Alternativamente o en forma adicional, uno puede asegurarse de que el núcleo interior no se fusione y fluidice a temperaturas usadas para aplicar las distintas capas de las presentes composiciones. En caso de que exista la posibilidad de que ocurra dicha fusión, los procesos de recubrimiento deberán realizarse rápidamente para reducir la fluidización del núcleo interior.

EJEMPLOS Los siguientes son ejemplos no restrictivos de las presentes composiciones que se preparan utilizando métodos convencionales. Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar la invención y de ninguna manera se pretende que limiten el alcance de la misma.

Eiemplo 1 Una composición de conformidad con la presente invención se prepara de la siguiente manera. Se obtienen cinco (5) kilogramos de cápsulas duras de dos piezas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de estructura acanalada (tamaño 3), cada una de éstas incluirá un núcleo interior que formado por aproximadamente 180 mg de fórmula probiótica deshidratada por congelación (que incluya aproximadamente 1010 cfu de Bifidobacterium infantis). Las cápsulas se centrifugan en una placa que tendrá un diámetro interior de 63.5 cm (25 pulgadas) aproximadamente. Mientras se mantiene la temperatura del lecho de la cápsula a aproximadamente 25 °C, se rocía una primera fórmula de recubrimiento sobre las cápsulas con un índice de evaporación durante el proceso de aproximadamente al menos 2.5 g/min/kg de las cápsulas, en donde la impresión por rociado forma la capa interior. La fórmula del recubrimiento se mantiene a una temperatura de aproximadamente 40 °C y comprende EUDRAGIT L30D55 (aproximadamente 70 %, en peso de la primera fórmula de recubrimiento), citrato de trietilo (aproximadamente 5 %, en peso de la primera fórmula de recubrimiento), TWEEN 80 (aproximadamente 30 % en peso de solución acuosa) (aproximadamente 1 %, en peso de la primera fórmula de recubrimiento), y aproximadamente 24 % de agua. Luego de lograr un peso de recubrimiento de aproximadamente 8 mg/cm2, las cápsulas recubiertas con la capa interior se exponen al secado final a aproximadamente 40 °C durante 5 min. la capa exterior se aplica de la siguiente manera. Las cápsulas recubiertas se centrifugan a una temperatura de entre 35 °C y 40 °C aproximadamente en una placa separada con un diámetro interior de aproximadamente 63.5 cm (25 in). Luego, un polvo fino de cera de carnuba (con un tamaño de partícula de entre 100 µm y 150 µm) se agrega gradualmente a las cápsulas que están siendo centrifugadas hasta lograr un peso de recubrimiento de aproximadamente 10 mg/cm2. Por consiguiente, la composición de la presente invención comprende un núcleo interior, una capa de cápsula, la capa interior y la capa exterior.

Ejemplos 2 - 5 Se prepara una cápsula visualmente atractiva de conformidad con el Ejemplo 1 , a diferencia que la fórmula de recubrimiento usada para preparar la capa interior se modifica de la siguiente manera (todos los niveles expresados en porcentaje en peso, en peso de la fórmula de recubrimiento): Las capas interiores logran como resultado composiciones que mejoran el grado de aceptabilidad del consumidor o paciente y el nivel de cumplimiento con la dosificación, debido a estos recubrimientos visualmente atractivos.

Ejemplos 6 - 9 Las cápsulas organolépticamente atractivas se preparan de conformidad con los Ejemplos 1 , 2, 3, 4 o 5, a diferencia que la fórmula de recubrimiento usada para preparar la capa exterior se modifica de la siguiente manera (todos los niveles expresados en porcentaje en peso, en peso de la fórmula de recubrimiento usada para preparar la capa exterior): Las capas exteriores obtenidas logran como resultado composiciones que mejoran el grado de aceptabilidad del consumidor o paciente y el nivel de cumplimiento con la dosificación, debido a estos recubrimientos organolépticamente atractivos.

Ejemplo 10 En una modificación del proceso descrito en el Ejemplo 1 , la capa exterior se aplica a la cápsula usando un proceso de recubrimiento por inmersión. La cápsula que comprende el núcleo interior, la capa de la cápsula y la capa interior se sumergen en cera derretida. Una vez eliminada, la cera se solidifica. Este proceso se repite hasta producir un recubrimiento continuo.

Ejemplo 11 En un ejemplo específico de un proceso de recubrimiento por inmersión usado de conformidad con el Ejemplo 10, el núcleo interior comprende ácido acetilsalicílico, y es encapsulado por la capa de la cápsula de HPMC. Se prepara una capa interior que rodea la capa de la cápsula y se la deja secar. Esta cápsula posteriormente se recubre por inmersión en cera de abejas a una temperatura de aproximadamente 90 °C dejándola luego enfriar.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Una composición caracterizada por: (a) un núcleo interior que comprende uno o más componentes; (b) una capa interior unida al núcleo interior, en donde la capa se selecciona del grupo formado por capas continuas insolubles a un pH de aproximadamente 3 o inferior, capas continuas que tienen un peso de recubrimiento de aproximadamente 3 mg/cm2 a aproximadamente 25 mg/cm2, y combinaciones de éstas; y (c) una capa exterior unida al núcleo interior, en donde la capa es un recubrimiento hidrofóbico continuo; en donde en relación con la capa exterior, la capa interior la precede.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la capa interior es un recubrimiento continuo soluble a un pH de aproximadamente 5 o superior.

3. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la capa exterior exhibe un índice de transmisión de vapor de agua de menos de aproximadamente 200 mg/m2/24 horas y comprende un material que se selecciona de un grupo formado por ácidos grasos, derivados de ácidos grasos, polímeros y mezclas de éstos.

4. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque comprende adicionalmente una capa de cápsula, en donde la capa interior está contigua a la capa de cápsula y la capa de cápsula está contigua al núcleo interior.

5. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la capa interior comprende un polímero aniónico.

6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el polímero aniónico es un copolímero de ácido metacrílico, metacrilato, ácido acrílico, o acrilato.

7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la capa exterior comprende un material seleccionado del grupo formado por ácidos grasos, derivados de ácidos grasos y mezclas de éstos.

8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque al menos la capa interior o la capa exterior comprende un plastificante.

9. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el núcleo interior comprende bacteria.

10. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el núcleo interior comprende bacteria, en donde al menos una pluralidad de la bacteria se selecciona del grupo formado por lactobacillus, bifidobacteria, y mezclas de éstos.