KR20070091048A

KR20070091048A - 내부 코어 및 적어도 두 개의 코팅층을 갖는 제형

Info

Publication number: KR20070091048A
Application number: KR1020077018901A
Authority: KR
Inventors: 그레이엄 존 마이어트
Original assignee: 더 프록터 앤드 갬블 캄파니; 앨러멘터리 헬스 리미티드
Priority date: 2002-10-03
Filing date: 2003-09-30
Publication date: 2007-09-06
Also published as: ATE504291T1; ES2364458T3; MXPA05003586A; AU2003277102B2; CA2500390A1; DE60336671D1; WO2004030652A3; JP2006507259A; KR20050083711A; EP1558223B1; WO2004030652A2; EP1558223A2; CN1684672B; AU2003277102A1; CA2500390C; US8168170B2; US20040120931A1; CN1684672A

Abstract

본 명세서는 내부 코어 및 적어도 두 개의 주변 층들을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 특히 내부 코어의 성분이 수분에 민감한 경우 사람 및 다른 포유 동물에의 사용에 적합하다. 특히, 개시된 조성물은 (a) 하나 이상의 성분을 포함하는 내부 코어; (b) 내부 코어를 둘러싸며, 약 3 이하의 pH에서 불용성인 연속 코팅, 코팅 중량이 약 3 mg/㎠ 내지 약 25 mg/㎠인 연속 코팅 및 그 배합물로 구성된 군으로부터 선택된 내부 층; 및 (c) 내부 층을 둘러싸는 소수성의 외부 층을 포함한다.

조성물, 내부 코어, 내부 층, 외부 층, 연속 코팅, 캡슐 층

Description

내부 코어 및 적어도 두 개의 코팅층을 갖는 제형 {DOSAGE FORM HAVING AN INNER CORE AND AT LEAST TWO COATING LAYERS}

본 발명은 사람 및 다른 포유 동물로의 투여에 유용한 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 수분에 민감하거나 아니면 환경적 인자들에 의해 손상될 수 있는 성분을 포함하는 경우에 특히 유용하다. 본 조성물은 내부 코어와, 수분 또는 다른 인자들로부터 내부 코어를 보호하는 적어도 두 개의 주변 층을 포함한다.

수분에 민감하거나 아니면 환경적 인자들에 의해 손상되는 생물학적 활성 성분들의 전달은 이러한 성분들을 안정한 제품으로 조제하는 과제가 제시되는 성분에 대한 계속된 문제였다. 실제로, 다양한 메카니즘, 예를 들면, 흡습성 물질의 캡슐화 또는 흡습제와 같은 제제의 함유가 제안되어 왔다. 그러나, 이러한 메카니즘들 자체로는 사용에 항상 적합하거나 유용한 것은 아닐 수 있다.

또한, 많은 성분들이 포유 동물계에서의 특정 위치, 예를 들면 공장(jejunum), 회장(ileum) 또는 장관(intestinal tract)내 다른 위치로의 전달에 바람직하다. 이러한 성분들은 목표로 하는 장내 전달 및 위와 같은 산성 환경에서의 분해를 예방하기 위해 종종 장용 코팅(enterically coated)된다. 그러나, 이러 한 장용 코팅은 수분이 민감한 성분에 영향을 미치거나 접촉하는 것을 방지하는 데에 효과적이지 않을 수 있다.

예를 들면, 건강한 위장관으로부터 분리된 특정 프로바이오틱 성분들이 염증성 장질환 또는 민감성 장 증후군과 같은 염증성 질환의 치료에 유용하다는 것이 최근에 보고되었다. 실제로, 이러한 성분들의 위장관, 예를 들면 장의 염증 부위로의 성공적인 전달은 이러한 질환을 치료하는 데에 있어 중요한 진보라고 할 수 있다. 그러나, 이러한 성분들의 경구 투여는 이러한 프로바이오틱 성분들이 위장관의 비본래적 위치, 예를 들면 프로바이오틱 성분들이 신속하게 분해될 수 있는 위의 산성 환경을 반드시 통과해야 하기 때문에 힘든 것으로 증명되었다. 또한, 이러한 성분들의 저장 안정성(shelf stability)은 아마도 근본적으로 수분에 대한 민감성으로 인해 제품 제조자들에게 적합하지 않거나 실용적이지 않을 수 있다.

그 결과, 민감한 프로바이오틱스 및 기타 성분, 예를 들어 비타민 및 특정한 다른 민감성 생물학적 활성제들의 본래 성질(integrity)을 유지하기 위해 유용한 조성물에 대한 필요가 계속되었다. 놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 하나 이상의 이러한 민감한 성분들의 효과적 전달에 적합한 조성물을 발견하였다. 발명자들은 각 층이 장용 층 및 소수성 층이고 놀라울 만큼 최적화된 안정성을 제공하며 상기 성분을 포함하는 코어를 둘러싸는 적어도 두 개의 층을 포함하는 조성물을 발견하였다. 이러한 조성물들은 상업적인 전달을 위해 긴 저장 수명이 필요한 프로바이오틱스와 같은 민감한 성분들과의 사용에 적합하다. 본 발명의 이들 장점 및 기타 장점이 이하에 기술되어 있다.

발명의 개요

본 발명은 내부 코어 및 적어도 두 개의 주변 층을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 특히 내부 코어의 성분이 수분에 민감한 경우에 사람 및 기타 포유 동물용으로 적합하다. 특히, 본 발명은

(a) 하나 이상의 성분을 포함하는 내부 코어;

(b) 내부 코어를 둘러싸며, 약 3 이하의 pH에서 불용성인 연속 코팅, 코팅 중량이 약 3 mg/㎠ 내지 약 25 mg/㎠인 연속 코팅 및 그 배합물로 구성된 군으로부터 선택되는 내부 층; 및

(c) 내부 층을 둘러싸는 소수성의 외부 층을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 내부 코어는 박테리아를 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 바람직한 박테리아로는 락토바실러스, 비피도박테리아와 그 혼합물로부터 선택된 것과, 수분에 민감하거나 환경적 인자들에 의해 손상될 수 있는 다른 박테리아가 포함된다.

예를 들면, 출판물 및 특허를 포함한 다양한 문서들이 본 명세서의 전체에 걸쳐 언급된다. 이러한 모든 문서들은 본 명세서에 포함되어 참고된다. 임의의 주어진 문서의 언급이 상기 문서가 본 발명에 대한 선행 기술이라고 인정하는 것으로 해석되는 것은 아니다.

모든 백분율 및 비율은 달리 표시되지 않는 한 중량을 기준으로 계산된다. 모든 백분율 및 비율은 달리 표시되지 않는 한 총 조성물을 기준으로 계산된다.

본 발명에 사용된 다양한 원료들을 포함하는 성분들의 상표명이 본 명세서에서 참조된다. 본 발명의 발명자들은 특정 상표명으로 물질들을 제한하려고 하지 않는다. 상표명으로 참조된 것과 동등한 물질들(예를 들면, 상이한 이름 또는 참고 번호 하에 상이한 공급원으로부터 수득한 것들)은 본 명세서에서 대체되고 사용될 수 있다.

본 발명의 설명에 다양한 실시 형태 또는 개별적 특징이 개시되어 있다. 통상의 숙련자에게 명백한 바와 같이, 이러한 실시 형태 및 특징의 모든 조합이 가능하며 본 발명의 바람직한 실시로 이어질 수 있다.

본 발명의 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 특징 또는 실시 형태를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성될 수 있다.

본 발명의 다양한 실시 형태 및 개별적 특징들이 예시되고 기재되어 있지만, 다양한 기타 수정 및 변형이 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고서도 이루어질 수 있다. 또한 명백한 바와 같이, 상기의 기재된 내용에서 교시된 실시 형태 및 특징의 모든 조합들이 가능하며 본 발명의 바람직한 실시로 이어질 수 있다.

본 발명의 조성물

본 발명은 사람 및 기타 포유 동물로의 투여에 유용한 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 조성물의 내부 코어가 수분에 민감하거나 아니면 환경 인자들에 의해 손상될 수 있는 성분을 포함하는 경우에 특히 유용하다. 본 조성물은 내부 코어 및 수분 또는 기타 인자들로부터 내부 코어를 보호하는 적어도 두 개의 주변 층을 포함한다.

본 발명의 조성물은

(a) 하나 이상의 성분을 포함하는 내부 코어;

(b) 내부 코어와 접촉하며, 약 3 이하의 pH에서 불용성인 연속 코팅, 코팅 중량이 약 3 mg/㎠ 내지 약 25 mg/㎠인 연속 코팅 및 그 배합물로 구성된 군으로부터 선택되는 내부 층; 및

(c) 내부 층을 둘러싸는 소수성의 외부 층을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 내부 층 및 외부 층은 서로 상이한 조성물이며, 즉 내부 층은 외부 층과 동일한 전체 화학적 조성을 갖지 않는다. 바람직한 실시 형태를 비롯하여 본 발명의 각 요소들이 다음과 같이 본 명세서에 기재되어 있다:

정의

본 발명의 층들은 각각 내부 코어와 결합되어 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "결합되는" "내부 코어에 결합되는" 등은 층이 내부 코어 그 자체, 선행 층 또는 후속 층과 접촉하는 방식으로 내부 코어를 둘러싸는 것을 의미한다. 층은 다른 물질(예를 들어, 다른 선행 층 또는 후속 층)이 개재되어 있더라도 내부 코어, 선행 층 또는 후속 층에 "결합될" 수 있다. 따라서, 내부 코어에 "결합된" 층이 내부 코어와 실제로 접촉할 필요는 없다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "~와 접촉하는"은 본질적으로 개재되는 물질없이 물리적 힘에 의해 직접 결합된 것을 의미한다. 예를 들면, 내부 층은 후속 층(여기서, 후속 층은 다른 층 또는 외부 층임) 뿐만 아니라 내부 코어와 접촉할 수 있다. 다른 예로서, 외부 층은 내부 층 또는 다른 층과 접촉할 수 있다. 외부 층은 내부 층이 외부 층에 대해 선행 층이기 때문에 내부 코어와 접촉하지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "선행 층"은 내부 코어와 결합되고 동일한 내부 코어에 결합되는 기준 층에 대해 내부 코어에 더 근접하는 층을 의미한다. 예를 들면, 내부 층은 외부 층에 대해 선행 층이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "후속 층"은 내부 코어와 결합하지만 동일한 내부 코어에 결합되는 기준 층에 대해 내부 코어로부터 더 멀게 근접하는 층을 의미한다. 예를 들면, 외부 층은 내부 층에 대해 후속 층이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 코팅 중량은 기준되는 층의 제곱 센티미터(㎠) 당 기준되는 층의 밀리그램(mg)을 의미하는 mg/㎠로 표시된다.

내부 코어

내부 코어는 하나 이상의 성분을 포함한다. 이들 성분은 다양한 물질들 중 임의의 것일 수 있다. 이 성분은 예컨대 약품을 포함하는 생물학적 활성 성분, 의사의 처방없이 팔리는 물질, 기능 식품(nutriceuticals), 식사 대용품 및 그 배합물로부터 선택될 수 있다. 특히, 이 성분은 예컨대 박테리아, 비타민, 미네랄, 섬유소(fibers) 및 기타 생물학적 활성 성분들로부터 선택될 수 있다. 이 성분은 또한 생물학적 활성 성분과 조성물에 결합되는 것을 비롯하여 부형제일 수도 있다.

바람직하게는, 이들 성분 중 적어도 하나는 수분에 민감하거나 아니면 환경 인자에 의해 통상적으로 손상되는 것이다. 예를 들면, 본 발명이 불투수성 장벽을 생성하기에 매우 적합하다는 것이 밝혀졌기 때문에 하나 이상의 흡습성 물질이 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 바람직한 실시 형태로서, 성분들 중 적어도 하나는 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 측정시 약 0.3 이하, 대안적으로는 약 0.2 이하의 수분 활성도(water activity)를 갖는다. 수분 활성도의 측정은 본 기술 분야의 표준적인 것이다. 예를 들면, 키트, 예를 들면 오스트레일리아의 씨로(Csiro)사로부터 상용으로 입수가능한 수분 활성도 키트는 수분 활성도의 측정에 사용하기 위해 용이하게 입수할 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 내부 코어의 적어도 하나의 성분은 내부 코 어가 저함수계(low water system)가 되도록 마련된다. 예를 들면, 성분들 중 적어도 하나는 냉동건조, 동결건조 또는 분무 건조될 수 있다.

성분은 또한 바람직하게는 십이지장, 공장, 회장 또는 결장을 포함하는 중간 및 하부 위장관으로의 전달에 바람직하다.

본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 내부 코어는 박테리아를 포함한다. 바람직하게는, 박테리아는 프로바이오틱 미생물이다. 프로바이오틱 미생물은 사람 또는 다른 포유 동물의 정상적이거나 건강한 장에서 통상 발견되고 이러한 포유 동물의 교란된, 병에 걸린, 그리고 심지어는 건강한 위장관에 유익한 효능을 갖는 것으로 드러났다. 그러나, 프로바이오틱 미생물은 수분 또는 다른 환경적 인자들에 민감할 수 있다. 따라서, 본 발명은 저장 중 또는 포유 동물로의 투여시 미생물의 분해에 대한 보호 효과가 있기 때문에, 본 발명의 조성물 내에서 이러한 미생물의 전달 및 효능을 돕는다.

바람직하게는, 프로바이오틱 미생물은 락토바실러스, 비피도박테리아, 스트렙토콕키 및 그 혼합물로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 프로바이오틱 미생물은 락토바실러스, 비피도박테리아 및 그 혼합물, 예를 들면, 락토바실러스 살리바리어스(Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 악시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis) 및 그 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 이러 한 예들 중, 락토바실러스 살리바리어스(Lactobacillus salivarius), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis) 또는 그 혼합물이 특히 바람직하다.

비제한적 예로서, 2000년 7월 20일에 공개된 콜린스(Collins) 등의 국제특허출원 WO 00/42168호에 기재된 바와 같은 절제되고 세척된 사람 위장관으로부터 분리된 비피도박테리움의 균주가 특히 바람직하다. 1999년 1월 13일에 국제기탁기관[the National Collections of Industrial and Marine Bacteria Limited (MCIMB)]에 기탁되어 등록번호 NCIMB 41003로 수여된 것으로 기재된, UCC35624로 지정된 비피도박테리움 인판티스 균주가 특히 바람직하다.

다른 비제한적 예로서, 1998년 8월 13일에 공개된 콜린스 등의 국제특허출원 WO 98/35014호에 기재된 바와 같은 절제되고 세척된 사람 위장관으로부터 분리된 락토바실러스 살리바리어스의 균주가 특히 바람직하다. 1996년 11월 27일에 국제기탁기관[the National Collections of Industrial and Marine Bacteria Limited (MCIMB)]에 기탁되어 각각 등록번호 NCIMB 40830 및 40829로 수여된 것으로 기재된, UCC 1 및 UCC 118로 지정된 락토바실러스 살리바리어스 균주가 각각 특히 바람직하다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 조성물(가장 바람직하게는, 내부 코어)은 내부 코어의 모든 그램 당 적어도 약 10⁶ cfu, 더 바람직하게는 약 10⁶ cfu 내지 약 10¹⁵ cfu, 보다 더 바람직하게는 약 10⁷ 내지 약 10¹³ cfu, 및 가장 바람직하게는 약 10⁸ 내지 약 10¹² cfu의 박테리아를 포함한다.

내부 코어 성분의 다른 예로서, 하나 이상의 비타민이 사용될 수 있다. 비타민 안정성은 수분 활성도 외에도 다른 환경적 인자들에 의해서 종종 영향을 받는다. 예를 들면, 비타민 A, 비타민 B₁, 비타민 B₂, 비타민 B₆, 비타민 B₁₂, 나이아신, 엽산, 비오틴, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K 및 그 혼합물이 사용될 수 있다. 지용성 비타민, 예를 들면 베타-카로틴 및 비타민 A의 다른 공급원(source)은 수분에 대한 민감성 때문에 내부 코어로의 함유에 특히 유용할 수 있다. 비타민 C, 비타민 E 및 그 혼합물이 또한 특히 유용하다.

내부 코어 성분의 또 다른 예로서, 하나 이상의 효소가 사용될 수 있다. 예를 들면, 단백질 가수분해 효소(예를 들면, 판크레아틴)가 사용될 수 있다.

내부 코어에 유용한 성분의 다른 비제한적 예로는 다이클로페낙, 나프록센, 아스피린, 인도메타신, 오메프라졸, 강심 배당체(配糖體), 칼슘 및 철 제제 뿐만 아니라 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘염을 포함하는 전해질 제제, 비사코딜 제제, 발프로산, 5-ASA, 하이드로코티손과 같은 스테로이드, 부데소나이드, 완하제, 옥트레오타이드, 시사프라이드, 항콜린제, 칼슘 채널 차단제, 온단세트론과 같은 5HT3-길항제, 및 인슐린과 같은 펩티드가 포함된다.

언급한 바와 같이, 내부 코어의 성분은 부형제일 수 있다. 부형제는 본 기술 분야에 아주 잘 공지되어 있다. 부형제의 비제한적 예로는 (본 명세서의 아래에 기재된 바와 같은) 감미료; (본 명세서의 아래에 기재된 바와 같은) 향료 및/또는 착색제, 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 및 그의 유도체; 분말 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 황산칼슘; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유와 같은 식물성유; 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리올; 알긴산; 트윈스(TWEENS)와 같은 유화제; 소듐 라우릴 설페이트와 같은 습식제; 결합체, 안정제와 같은 타정제; 항산화제; 및 방부제가 포함된다.

내부 코어는 정제 또는 다른 압축된 비히클로 선택적으로 형성될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 내부 코어는 캡슐화될 수 있으며, 여기서 조성물은 캡슐이다. 본 발명의 바람직한 실시 형태인 내부 코어를 둘러싸는 캡슐 층은 본 명세서의 아래에서 추가로 논의된다.

선택적 캡슐 층

본 발명의 선택적이지만 바람직한 실시 형태에 있어서, 본 조성물은 내부 코어를 둘러싸고 이에 결합된 캡슐 층을 포함한다. 가장 바람직하게는, 이 캡슐 층은 내부 코어에 접촉하고 내부 층 및 외부 층에 대해 선행 층이 된다. 이 실시 형태에서, 조성물은 정제, 캡슐 등, 바람직하게는 캡슐의 형태로 제공된다.

바람직하게는, 캡슐 층은 젤라틴(개질된 젤라틴, 예를 들면 젤라틴 프탈레이트 또는 젤라틴 석시네이트 포함), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 전분, 섬유질 중합체, 기타 다른 중합체 및 그 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 포함한다. 가장 바람직하게는, 캡슐 층은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 포함한다. 본 발명의 조성물의 특히 바람직한 실시 형태에서, 캡슐 층 은 가소제를 추가로 포함한다.

캡슐 층은 표준 기술에 따라 내부 코어로 채워지거나 아니면 내부 코어에 결합될 수 있다. 예를 들면, 캡슐 층은 제공되어, 내부 코어로 채워지고, 필요하다면 밀봉되고, 이어서 내부 층과 외부 층으로 추가로 코팅될 수 있다. 설명을 위해, 예를 들면 밴딩 또는 LEMS(미국 사우스 캐롤리나 그린우드 소재의 캡수겔(Capsugel; 워너-램버트사의 부문)로부터 입수가능한 액체 캡슐화 마이크로-스프레이)를 통해 경질의 두 조각 캡슐이 밀봉될 수 있다.

내부 층

내부 층은 내부 코어를 둘러싸고 이에 결합된다. 내부 층은 약 3 이하의 pH에서 불용성인 연속 코팅, 코팅 중량이 약 3 mg/㎠ 내지 약 25 mg/㎠인 연속 코팅 및 그 배합물로부터 선택된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "연속적인"은 층이 임의의 지점에서 빈 공간(void)에 의해 단절되지 않는 것을 의미한다.

바람직하게는, 내부 층은 약 3 이하, 대안적으로 약 4 이하, 대안적으로 약 5 이하의 pH에서 불용성인 연속 코팅이다. 더욱 바람직하게는, 이러한 내부 층은 약 5 이상, 대안적으로 약 5.2 이상, 대안적으로 약 5.5 이상의 pH에서 용해성이다. 가장 바람직하게는, 내부 층은 약 5 내지 약 7, 대안적으로 약 5.2 내지 약 6.8, 대안적으로 약 5.5 내지 약 6.5의 pH에서 용해성인 연속 코팅이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "불용성"은 25℃의 온도에서 기준되는 층의 중량을 기준으로 적어도 약 75%가 물에 용해되지 않는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "용해성"은 25℃의 온도에서 기준되는 층의 중량을 기준으로 적어도 약 50%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 75%가 물에 용해되는 것을 의미한다.

내부 층의 두께는 제형이 바람직한 전달 부위, 예를 들면 중간 또는 하부의 장관에 도달할 때까지 내부 층 및 요컨대 내부 코어가 손상되지 않고 남아 있도록 하기 위해 중요할 수 있다. 내부 층이 약 3 mg/㎠ 내지 약 25 mg/㎠의 코팅 중량을 갖는 연속 코팅인 경우, 내부 코팅 중량은 약 3 이하의 pH에서 불용성일 수도 있다. 그러나, 바람직하게는 내부 층이 이러한 코팅 중량을 갖는 경우, 내부 층은 또한 상기에 기재된 바와 같이 불용성 또는 용해성을 나타낼 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 내부 층이 약 4 mg/㎠ 내지 약 20 mg/㎠의 코팅 중량을 갖는 것이 바람직할 수 있다.

특정 이론에 구애됨이 없이, 내부 층은 내부 코어가 위장관의 중간 또는 하부의 어느 위치에서 방출되도록 내부 코어의 방출을 조절하는 것이 바람직하다. 내부 층은 민감한 내부 코어 성분의 구강, 인두, 식도 및 위와, 이러한 조직들과 관련되는 효소 및 다른 성분들에의 노출을 방지하거나 최소화시킬 수 있다.

내부 층은 하나 이상의 물질을 포함한다. 바람직한 물질의 비제한적 예로는 제인, 셸락, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리티에이트(CAT), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 숙시네이트 및 카복시메틸셀룰로오스 소듐과 같은 섬유질 중 합체 및 공중합체가 포함된다. 폴리비닐아세테이트 프탈레이트(PVAP), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 비닐아세테이트 크로톤산 공중합체 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체와 같은 비닐 중합체 및 공중합체.

바람직하게는, 내부 층은 음이온성 중합체를 포함한다. 내부 층으로 가장 바람직한 물질은 메타크릴산, 메타크릴레이트, 아크릴산 또는 아크릴레이트의 공중합체를 포함한다. 이러한 공중합체의 비제한적 예로는 롬 파마(Rohm Pharma, 독일)사로부터 입수가능한 유드라지트(EUDRAGIT)로 시판되는 것을 포함한다. 이러한 중합체 및 공중합체는 중간 또는 하부 위장관으로의 목표 전달에 특히 유용하다. 예를 들면, EUDRAGIT L 100-55, EUDRAGIT L 30 D-55 (약 5.5 이상의 pH에서의 용해성임), EUDRAGIT L 100 (약 6 이상의 pH에서 용해성임) 및 EUDRAGIT S 100 (약 7 이상의 pH에서 용해성임) 및 유사한 중합체. EUDRAGIT S는 장까지의 목표 전달을 위해 단독으로(즉, 다른 EUDRAGIT S 또는 다른 유사한 물질없이) 사용될 수 있다. 대안적으로, pH가 약 7 미만인 장 유체에서 불충분하게 용해성인 EUDRAGIT S는 내부 코어 성분을 장관의 다양한 분절(segment)에 전달할 수 있는 서방형 조성물을 제공하기 위해, 예를 들면 EUDRAGIT L-30D (pH가 약 5.5 이상인 장 유체에서 용해성임)과 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 더 많은 EUDRAGIT L-30D이 사용되는 경우 전달은 소장의 보다 중앙쪽 분절(proximal segment)에서 시작되지만, 더 많은 EUDRAGIT S가 사용되는 경우 전달은 소장의 보다 말단쪽 분절(distal segment)에서 시작될 수 있다. 이 예에서, EUDRAGIT L-30D 및 EUDRAGIT S 모두 유사한 용해성 프로필을 갖는 다른 중합체 또는 공중합체로 대체될 수 있다는 것을 본 기술 분야 의 숙련자들은 쉽게 알 수 있을 것이다.

내부 층은 외부 층에 대해 선행 층이다(즉, 외부 층은 내부 층에 대해 후속 층이다). 하나 이상의 다른 층이 내부 층에 대해 선행 층일 수 있지만, 내부 층은 선택적으로 내부 코어에 접촉할 수 있다. 바람직하게는, 내부 층이 (임의의) 캡슐 층에 접촉하며, 여기서 캡슐 층은 또한 내부 코어에 접촉할 수 있다(즉, 내부 층은 캡슐 층에 대해 후속 층이다).

하나 이상의 다른 층이 내부 층에 대해 후속 층일 수 있지만, 내부 층은 외부 층에 선택적으로 접촉할 수 있다. 바람직하게는, 내부 층은 외부 층에 접촉한다.

가장 바람직하게는, 내부 층은 캡슐 층에 접촉하고(그리고 캡슐 층에 대해 후속 층이고), 또한 외부 층과 접촉한다(외부 층에 대해 선행 층이다). 본 발명의 가장 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 내부 코어, 캡슐 층, 내부 층 및 외부 층을 포함한다.

외부 층

외부 층은 연속적인 소수성 코팅이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "연속적인"은 층이 임의의 지점에서 빈 공간에 의해 단절되지 않음을 의미한다.

따라서, 외부 층은 소수성이 되도록 하나 이상의 물질을 포함한다.

본 발명의 바람직하지만 선택적인 실시 형태에서, 외부 층에 관하여, 용어 소수성은 외부 층이 "시트 물질 - 수증기 투과율의 측정 - 중량(디쉬)법"(참조 번 호 ISO 2528:1995(E))이라고 불리는 ISO 국제 표준을 사용하여 측정할 때 약 200 mg/㎡/24 h 미만의 수증기 투과율(WVTR)을 나타내는 것을 의미한다. 다른 실시 형태에서, 외부 층에 관하여, 용어 소수성은 외부 층이 이 표준을 사용하여 약 100 mg/㎡/24 h 미만의 수증기 투과율(WVTR)을 갖는다는 것을 의미한다.

외부 층에 포함될 수 있는 바람직한 물질의 비제한적 예로는 지방산, 지방산 유도체, 중합체 및 그 혼합물이 포함된다. 가장 바람직하게는, 이러한 물질은 소수성이며, 그래서 외부 층은 이러한 물질의 함유를 통해 소수성으로 제조된다. 예를 들면, 외부 층은 (본 명세서에서 이하에 기재된 바와 같이) 슬립 조제(slip aid)를 포함할 수 있다.

지방산 유도체는 지방(예를 들면, 지방산 글리세릴 에스테르, 예를 들어 수소화 식물성유) 및 왁스(예를 들면, 카누바(carnuba), 밀랍, 카롭(carob), 칸델리라, 오조세라이트(ozocerite), 폴리에틸렌 왁스, 파라핀 왁스, 그 혼합물 등과 같은 동물, 화석, 채소, 미네랄 또는 합성 왁스)를 포함할 수 있다. 왁스가 특히 바람직하다. 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 비닐 아세테이트, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (예를 들면, AQUATERIC), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리에이트, 카복시메틸 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 그 혼합물 등을 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는, 외부 층은 지방산, 지방산 유도체 및 그 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 물질을 포함할 수 있다.

본 발명의 선택적인 실시 형태에서, 외부 층은 약 3 mg/㎠ 내지 약 25 mg/ ㎠, 더욱 바람직하게는 약 4 mg/㎠ 내지 약 20 mg/㎠의 코팅 중량을 갖는 연속 코팅이다.

외부 층은 내부 코어 및 내부 층 모두에 결합되어 있다. 외부 층은 내부 층에 대해 후속 층이다(즉, 내부 층은 외부 층에 대해 선행 층이다). 외부 층은 내부 코어와 접촉하지 않는다. 외부 층은 바람직하게는 내부 층인 선행 층과 접촉한다. 따라서, 하나 이상의 층이 외부 층과 내부 층 사이에 선택적으로 개재될 수 있다. 또한 선택적으로, 외부 층은 내부 코어에 더욱 근접한 층에 대해 선행 층일 수 있다. 그러나, 가장 바람직하게는 외부 층은 내부 코어에 대해 가장 바깥쪽 층이다.

본 조성물의 임의 성분들

본 발명의 조성물은 성능을 개선시키기 위해 독립적으로 추가의 임의 성분들을 포함할 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 가소제, 착색제, 착향제, 감미료, 항산화제, 완충제, 슬립 조제, 기타 부형제 등이 본 발명의 조성물에 선택적으로 포함될 수 있다. 임의 성분들의 비제한적 예가 아래에 주어져 있다:

가소제

특정 이론에 구애됨이 없이, 가소제는 조성물을 더 쉽게 변형되게 하고, 덜 취역하게 하고/하거나 기계적 손상이 덜하게 한다. 따라서, 하나 이상의 가소제가 본 조성물, 특히 본 조성물의 층에 선택적으로 추가되어, 층의 연속적 특성을 단절시킬 수 있는 크래킹(빈 공간의 형성)에 민감하지 않도록 될 수 있다.

가소제의 비제한적 예로는 프탈레이트(예를 들면, 다이에틸 프탈레이트, 다 이뷰틸 프탈레이트, 다이옥틸 프탈레이트), 시트레이트(예를 들면, 트라이에틸 시트레이트(예를 들면, CITROFLEX 2), 아세틸 트라이에틸 시트레이트, 트라이뷰틸 시트레이트 및 아세틸 트라이뷰틸 시트레이트), 다가 알코올(예를 들면, 소르비톨, 글리세롤), 트라이아세틴(글리세릴 트라이아세테이트), 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, CARBOWAX 400), 폴리소르베이트 80, 아세틸화된 모노글리세라이드, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 지방산 에스테르, 계면활성제 중합체, 장뇌, 실리콘 오일, 피마자유 및 그 혼합물이 포함된다.

사용된 가소제의 양은, 예를 들면 사용된 가소제 및 최종 층(예를 들면, 연질 젤라틴층 또는 경질 젤라틴층)의 원하는 특성에 따라 달라진다. 예를 들면, 본 조성물의 바람직한 실시 형태에서, 가소제를 포함하는 층은 바람직하게는 가소제를 포함하는 층의 총 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 60%, 더욱 바람직하게는 약 5% 내지 약 40%의 가소제, 및 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 35%의 가소제를 포함한다.

착색제

염료 및 레이크 안료와 같은 하나 이상의 안료 또는 다른 적합한 착색제가 본 조성물에 포함될 수 있다. U.S. FD&C 염료(예를 들면, 황색 #5, 청색 #2, 적색 # 40) 및/또는 U.S. FD&C 레이크 안료가 바람직하게 사용된다. 본 발명에 사용될 수 있는 바람직한 레이크 안료로는, 예를 들면 레이크(Lake) 적색 #40, 황색 #6, 청색 #1 등을 포함한다. 추가로, U.S. FD&C 염료 및/또는 U.S. FD&C 레이크 안료의 혼합물이 다른 통상적인 식품 및 식품 착색제와 함께 사용될 수 있다. 추가의 예로서, 리보플라빈 및 β-카로틴이 또한 사용될 수 있다. 또한, 예를 들면, 포도, 까막까치밥나무, 아로니아(aronia), 당근, 근대 뿌리, 적양배추 및 히비스커스와 같은 과일, 채소 및/또는 식물 추출물을 포함하여 다른 천연 착색제가 사용될 수 있다.

본 명세서에 사용된 착색제는 본 조성물의 내부 코어, 내부 층, 외부 층 및/또는 임의의 다른 층 또는 성분(예를 들어, 존재한다면 캡슐 층)에 독립적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 착색제가 최종 조성물에 원하는 외관을 부여하기 위해 내부 코어에 가장 덜 근접해 있는 층에 사용될 수 있다.

사용된 착색제의 양은 최종 조성물에 사용된 제제 및 이에 바람직한 성질 또는 세기에 따라 다르다. 본 기술 분야의 숙련자는 이러한 결정을 용이하게 내릴 수 있을 것이다.

착향제

하나 이상의 착향제를 입맛을 개선시키기 위해 본 발명의 조성물에, 특히 내부 코어에 가장 덜 근접해 있는 층의 성분으로 포함시킬 수 있다. 임의의 천연 또는 합성 착향제가 본 발명에 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 이러한 향료는 합성 또는 천연 항료일 수 있다.

예를 들면, 하나 이상의 식물성 및/또는 과일 향료가 본 발명에 사용될 수 있다. 특히 바람직한 과일 향료는, 예를 들면 패션 후르츠(passion fruit) 향료, 망고 향료, 파인애플 향료, 쿠푸아쿠(cupuacu) 향료, 구아바 향료, 코코아 향료, 파파야 향료, 복숭아 향료 및 살구 향료와 같은 외래 및 락톤계 향료이다. 이러한 향료 외에도, 예를 들면 사과 향료, 감귤류 향료, 포도 향료, 나무딸기 향료, 크랜베리 향료, 체리 향료, 자몽 향료 등과 같은 다양한 다른 과일 향료들이 사용될 수 있다. 이러한 과일 향료는 과일 쥬스 및 향료 오일과 같은 천연 원료로부터 유도되거나 대안적으로 합성 제조할 수도 있다.

본 발명에서 사용된 착향제는 본 조성물의 내부 코어, 내부 층, 외부 층 및/또는 임의의 다른 층들 또는 성분들(예를 들어, 존재한다면 캡슐 층)에 독립적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 착향제가 최종 조성물에 원하는 향을 부여하기 위해 내부 코어에 가장 덜 근접해 있는 층에 사용될 수 있다.

사용된 착향제의 양은 최종 조성물에 사용된 제제 및 이에 바람직한 성질 또는 세기에 따라 달라진다. 본 기술 분야의 숙련자는 이러한 결정을 용이하게 내릴 수 있을 것이다.

감미료

예를 들어 탄수화물 감미료와 천연 및/또는 인공 무/저 칼로리 감미료를 비롯하여 하나 이상의 감미료가 본 명세서에서 선택적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 임의의 탄수화물 감미료, 바람직하게는 단당류 및/또는 이당류로 단 맛을 내게 할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 바람직한 설탕 감미료는 자당, 과당, 포도당, 맥아당 및 그 혼합물이다.

하나 이상의 고강도 감미료가 특히 내부 코어에 가장 덜 근접해 있는 층의 성분으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 이하의 감미료가 사용될 수 있다: 즉, 사카린, 사이클라메이트, L-아스파르틸-L-페닐알라닌 저알킬 에스테르 감 미료(예를 들면, 아스파탐); 미국 특허 제4,411,925호에 개시된 L-아스파르틸-D-알라닌 아미드; 미국 특허 제4,399,163호에 개시된 L-아스파르틸-D-세린 아미드; 미국 특허 제4,338,346호에 개시된 L-아스파르틸-L-1-하이드록시메틸알칸아미드 감미료; 미국 특허 제4,423,029호에 개시된 L-아스파르틸-1-하이드록시에틸알칸아미드 감미료; 1986년 1월 15일 공개된 유럽 특허 출원 168,112에 개시된 L-아스파르틸-D-페닐글리신 에스테르 및 아미드 감미료; WO 99/30576호에 개시된 N-[N-3,3-다이메틸부틸)-L-알파-아스파르틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르 감미료; 토우마틴(thaumatin); 다이하이드로칼콘; 사이클라메이트; 스테비오사이드; 글리시리진, 합성 알콕시 방향성류; 수크랄로스; 수오산; 미라쿨린; 모넬린; 소르비톨, 자일리톨; 탈린; 사이클로헥실술파메이트; 치환된 이미다졸린; 아세술팜, 아세술팜 K 및 n-치환된 술팜산과 같은 합성 술팜산; 페릴라틴과 같은 옥심; 아스파르틸 말로네이트 및 수카닐산과 같은 펩티드; 다이펩티드; gem-다이아미노알칸, 메타-아미노벤조산, L-아미노다이카르복실산 알칸 및 특정 알파-아미노다이카르복실산 및 gem-다이아민의 아미드와 같은 아미노산 기재 감미료; 및 3-하이드록시-4-알킬옥시페닐 지방족 카복실레이트 또는 헤테로사이클릭 방향족 카복실레이트; 에리트리톨; 및 그 혼합물. 아스파탐이 특히 바람직하다.

본 발명에서 사용된 감미료는 본 조성물의 내부 코어, 내부 층, 외부 층 및/또는 임의의 다른 층들 또는 성분들(예를 들어, 존재한다면 캡슐 층)에 독립적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 감미료가 최종 조성물에 원하는 감미로운 특성을 부여하기 위해 내부 코어에 가장 덜 근접해 있는 층에 사용될 수 있다. 추가의 예로서, 감미료는 내부 코어의 성분으로, 예를 들면 부형제로 독립적으로 사용될 수 있다.

사용된 감미료의 양은 최종 조성물에 사용된 제제 및 이에 바람직한 성질 또는 세기에 따라 달라진다. 본 기술 분야의 숙련자는 이러한 결정을 용이하게 내릴 수 있을 것이다.

항산화제

하나 이상의 항산화제가 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 천연 및 합성 항산화제가 사용될 수 있다. 천연 항산화제의 비제한적 예로는 토코페롤(예를 들면, 비타민 E), 아스코르브산 (예를 들면, 비타민 C), 비타민 A (예를 들면, 베타-카로틴), 포도씨 추출물, 셀레늄 및 조효소 Q10이 포함된다. 합성 항산화제의 비제한적 예로는 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA) 및 프로필 갈레이트를 포함한다. 가장 바람직하게는, 항산화제가 내부 코어의 성분과 혼합된다.

완충제

하나 이상의 완충제가 예컨대 환경 내에 일정한 pH를 유지하기 위해 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 예를 들면, 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제 및 포스페이트 완충제가 사용될 수 있다. 비제한적 예로는 아세트산, 소듐 아세테이트, 시트르산, 시트르산나트륨, 일염기 인산나트륨, 이염기 인산나트륨 및 염화나트륨이 포함된다. 가장 바람직하게는, 완충제가 내부 코어의 성분과 혼합된다.

슬립 조제

하나 이상의 슬립 조제를 본 조성물의 표면 마찰, 내수성, 내마모성 및/또는 다른 기계적 특성을 개선시키기 위해 본 조성물에 선택적으로 포함시킬 수 있다. 예를 들면, 슬립 조제는 내부 코어에 가장 덜 근접해 있는 층에 포함될 수 있어서, 포유 동물이 구강 투여시 본 조성물을 더욱 쉽게 삼키도록 할 수 있다.

사용될 수 있는 슬립 조제의 비제한적 예로는, 예를 들면 동물, 화석, 식물, 미네랄 또는 합성 왁스를 포함한 왁스 첨가제가 포함된다. 바람직한 왁스 첨가제로는 카누바, 밀랍, 카롭, 칸델리라, 오조세라이트, 폴리에틸렌 왁스, 파라핀 왁스, 폴리프로필렌 왁스 등이 포함된다. 다른 비제한적 예로는 계면활성제, 글리세린, 오일 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

본 발명에 사용된 슬립 조제는 본 조성물의 내부 코어, 내부 층, 외부 층 및/또는 임의의 다른 층들 또는 성분들(예를 들어, 존재한다면 캡슐 층)에 독립적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 슬립 조제가 바람직하게는 내부 코어에 가장 덜 근접해 있는 층에 사용된다. 언급한 바와 같이, 외부 층은 바람직하게는 가장 덜 근접해 있는 층이고, 슬립 조제는 종종 원하는 소수성을 부여하기 위해서 뿐만 아니라 투여의 용이성을 개선하기 위해 본 발명에서 사용된 성분이다.

사용된 슬립 조제의 양은 사용된 조제 및 이 조제의 특정 목적에 따라 달라진다. 본 기술 분야의 숙련자는 이러한 결정을 용이하게 내릴 수 있을 것이다.

인쇄된 물질

본 명세서의 조성물은 인쇄된 물질을 선택적으로 포함할 수 있다. 예를 들 면, 본 조성물은 제조자 및/또는 소비자에게 유용한 정보를 알릴 수도 있는 문자, 단어, 그림, 기호 및/또는 다른 시각적 이미지들을 포함할 수 있다. 설명을 위해, 캡슐은 생물학적 활성 성분의 투여량 수준을 표시하거나 상표 또는 다른 유사한 기술어(記述語)를 표시할 수 있다. 전형적으로, 사용된다면 이러한 인쇄된 물질은 내부 코어에 대해 가장 덜 근접해 있는 층의 표면에 인쇄된다. 다양한 공지된 방법, 예를 들면 물질을 캡슐에 전달하는 엠보싱된 롤러를 통해 캡슐을 통과시키는 방법을 통해, 물질이 본 발명의 조성물의 표면에 인쇄된다.

본 조성물의 사용 방법

본 조성물의 사용 방법은 다양한 건강 효과를 제공하기 위해 포유 동물, 바람직하게는 사람에게 본 발명의 조성물을 경구 투여(즉, 섭취를 통해)하는 단계를 포함한다. 제공되는 특정 건강 효과는 전형적으로 내부 층의 특성 뿐만 아니라 내부 코어의 특성에 좌우된다. 투여 회수는 제한되지 않고 본 조성물의 특정 성질 및 원하는 건강 효과에 의해 좌우될 수 있다. 예를 들면, 내부 코어가 박테리아를 포함하는 경우, 특정 건강 효과가 발생할 수 있고, 예를 들어 이는 염증, 부적절한 위장관 활성, 염증성 장질환, 민감성 장 증후군, 크론스(Crohn's) 병, 궤양성 대장염, 감염후 대장염 및 낭염의 바람직한 치료가 될 수 있다. 예컨대, 국제특허출원 WO 00/42168호 및 WO 00/41707호를 참조하라.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 포유 동물(바람직하게는, 사람)에 대한 용어 "경구 투여"는 본 발명의 하나 이상의 조성물을 포유 동물이 섭취하거나 섭취하도록 하는 것을 의미한다. 포유 동물이 하나 이상의 조성물을 섭취하도록 하는 경 우, 이러한 지시는 본 조성물의 사용이 하나 이상의 일반적 건강 효과를 제공하고/하거나 제공할 것이라는 것을 사용자에게 지도하고/하거나 알려주는 것일 수 있다. 예를 들면, 이러한 지시는 구두 지시(예를 들면, 의사, 건강 전문가, 전문 판매자 또는 판매 조직으로부터의 구두 지시) 및/또는 라디오 또는 텔레비젼 매체(즉, 광고), 또는 서면 지시(예를 들면, 의사 또는 다른 건강 전문가로부터의 서면 지시(예를 들면, 처방전), 전문 판매자 또는 판매 조직으로부터 서면 지시(예를 들면, 마케팅 책자, 팜플렛 또는 다른 지도 설비)), 서면 매체(예를 들면, 인터넷, 전자 메일 또는 다른 컴퓨터 관련 매체) 및/또는 본 조성물과 관련된 포장재(예를 들면, 본 조성물을 포함하는 포장재 상에 존재하는 라벨)일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "서면"은 문자, 단어, 그림, 기호 및/또는 다른 시각적 이미지들을 통하는 것을 의미한다.

본 조성물의 제조 방법

본 명세서의 교시가 주어진다면, 본 조성물은 본 기술 분야에서 잘 이해될 수 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 물질, 장비 및 코팅된 제형을 제조하기 위한 방법에 대한 자세한 정보는 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Eds. Lieberman et al., (New York, Marcel Dekker, Inc., 1989)] 및 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6^th Ed., Media, PA, Williams & Wilkins, 1995)]에서 찾을 수 있다. 예를 들면, 다양한 층들 및 캡슐의 코팅의 제조법이 문서에 잘 기록되어 있고, 종종 다음과 같이 분류될 수 있 다:

(a) 에어 서스펜션(air suspension) 코팅 (예를 들면, 유체상 건조 사용);

(b) 팬(pan) 코팅 (예를 들면, 회전 드럼 사용); 및

(c) 딥(dip) 코팅 (예를 들면, 캡슐을 물질의 용액 또는 용해물에 담그기).

본 명세서에 기재된 층들은 용매가 휘발되도록 하여 드라이 코트(dry coat)만 남도록 하는 용액으로서 또는 층을 데워서 도포하고 식히는 용해물을 사용함으로써 도포될 수 있다.

그러나, 본 발명의 다층 조성물의 제조에 관하여, 특정 고려 사항들을 주의 깊게 처리해야 한다. 예를 들면, 외부 층이 내부 층에 접촉하는 경우, 외부 층은 형성된 내부 층을 실질적으로 손상시키거나 교란시킴 없이 도포되어야 한다. 설명을 위해, 내부 층이 외부 층을 도포하기 위해 사용된 용매로 용해화될 수 있는 경우, 외부 층은 용액이 내부 층과 접촉하기 전에 이 용매의 대부분이 제거되도록 도포되어야 한다. 이는 (내부 코어 및 선택적으로 캡슐 층을 둘러싸고 있는) 연속하는 내부 층 위에 외부 층을 분무함으로써 달성될 수 있다. 용매는 이러한 분무 중에 사실상 증발된다. 대안적으로 또는 선택적으로, 예컨대 내부 층은 외부 층의 도포 중에 기계적으로 손상되지 않음을 확신할 수 있다. 이러한 손상은 에어 서스펜션 또는 팬 코팅 중에 발생할 수 있는데, 이 경우 각각의 제형은 함께 부딪치고/치거나 코팅 장비의 벽에 접촉할 수 있다. 이러한 상황에서, 취성을 감소시키고 층을 기계적으로 더욱 강하게 하기 위해 하나 이상의 가소제를 내부 층의 일부로 포함시키는 것이 유리할 수 있다.

대안적으로 또는 선택적으로, 내부 코어가 본 조성물의 다양한 층들을 도포하기 위해 사용된 온도에서 용해되거나 유체화되지 않는다는 것을 확신할 수 있다. 이러한 용해의 가능성이 있는 경우, 내부 코어의 유체화를 최소화하기 위해 코팅 공정(들)을 빠르게 수행해야 한다.

본 발명의 내부 코어 및 적어도 두 개의 주변 층을 포함하는 조성물은, 내부 코어의 성분이 민감한 경우에, 상기 민감한 성분들의 효과적 전달에 유용하다.

하기는 통상적인 방법을 사용하여 제조된 본 조성물의 비제한적 실시예이다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된 것이지 임의의 방법으로 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1

본 발명에 따른 조성물은 다음과 같이 제조된다. 냉동 건조된 프로바이오틱 조제(비피도박테리움 인판티스 약 10¹⁰ cfu 포함) 약 180 mg을 포함하는 내부 코어를 각각 함유한 5 킬로그램의 경질, 줄무늬의 2-조각 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 캡슐 (사이즈 3)을 수득한다. 캡슐을 내부 직경이 약 63.5 cm (25 in)인 팬 내에서 회전시킨다. 캡슐상 온도를 약 25℃로 유지하면서, 제1 코팅 조제를 2.5 g/분/kg 이상의 공정중 캡슐 증발율로 캡슐 상에 분무시키고, 이러한 분무에 의해 내부 층을 형성한다. 코팅 조제는 약 40℃의 온도로 유지되고 EUDRAGIT L30D55 (제1 코팅 조제 중량의 약 70%), 트라이에틸 시트레이트(제1 코팅 조제 중량의 약 5%), TWEEN 80 (약 30 중량% 수용액)(제1 코팅 조제 중량의 약 1%) 및 약 24% 물을 포함한다. 약 8 mg/㎠의 코팅 중량 달성시, 내부 층으로 코팅된 캡슐을 약 40℃에서 약 5분 동안 최종 건조시킨다.

이어서, 외부 층을 다음과 같이 도포한다. 코팅된 캡슐을 약 35℃ 내지 약 40℃의 온도에서 내부 직경이 약 63.5 ㎝ (25 in)인 독립된 팬에서 회전시킨다. 마지막으로 (입자 크기가 약 100 ㎛ 내지 약 150 ㎛인) 미세하게 분말화된 카누바 왁스를 코팅 중량이 약 10 mg/㎠가 될 때까지 회전하고 있는 캡슐에 천천히 첨가한다. 따라서, 본 실시예의 조성물은 내부 코어, 캡슐 층, 내부 층 및 외부 층을 포함한다.

실시예 2 - 5

시각적으로 눈을 끄는 캡슐은 내부 층을 제조하기 위해 사용된 코팅 조제가 아래와 같이 변경된 것을 제외하고는 실시예 1에 따라 제조한다(모든 수준은 코팅 조제의 중량을 기준으로 중량 백분율로 표시됨):

생성된 내부 층은 시각적으로 눈을 끄는 코팅으로 인해 조성물이 소비자 또는 환자의 만족도를 개선시키고 투약 수용성을 증가시키게 한다.

실시예 6 - 9

감각적으로 눈을 끄는 캡슐은 외부 층을 제조하기 위해 사용된 코팅 조제가 아래와 같이 변경된 것을 제외하고는 실시예 1, 2, 3, 4 또는 5에 따라 제조된다(모든 수준은 외부 층을 제조하기 위해 사용된 코팅 조제의 중량을 기준으로 중량 백분율로 표시됨):

생성된 외부 층은 감각적으로 눈을 끄는 코팅으로 인해 조성물이 소비자 또는 환자의 만족을 개선시키고 투약 수용성을 증가시키게 한다.

실시예 10

실시예 1에 설명된 방법의 변형예에 있어서, 외부 층은 딥 코팅법을 사용하여 캡슐에 도포한다. 내부 코어, 캡슐 층 및 내부 층을 포함하는 캡슐을 용해된 왁스에 잠기게 한다. 일단 제거되면, 왁스는 고체화되도록 한다. 이 방법을 연속 코팅이 생성될 때까지 반복한다.

실시예 11

실시예 10에 따라 사용된 딥 코팅법의 특정 실시예에 있어서, 내부 코어는 아세틸살리실산을 포함하고, HPMC 캡슐 층에 의해 캡슐화된다. 캡슐 층을 둘러싸는 내부 층을 제조하고, 건조시킨다. 이어서, 이 캡슐을 약 90 ℃ 온도의 밀랍에서 딥 코팅하고 냉각시킨다.

Claims

(a) 하나 이상의 성분을 포함하는 내부 코어;

(b) 내부 코어에 결합되는 캡슐 층;

(b) 3 이하의 pH에서 불용성인 연속 코팅, 코팅 중량이 3 mg/㎠ 내지 25 mg/㎠인 연속 코팅 및 그 배합물로 구성된 군으로부터 선택되고 내부 코어와 결합되는 내부 층; 및

(c) 내부 코어와 결합되고, 지방산, 지방산 유도체, 중합체 및 그 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 물질을 포함하는 연속적인 소수성 코팅인 외부 층을 포함하되,

상기 내부 층은 외부 층에 대해 선행 층인 조성물.
제 1 항에 있어서, 내부 층이 5 이상의 pH에서 용해성인 연속 코팅인 조성물.
제 2 항에 있어서, 외부 층이 200 mg/㎡/24 h 미만의 수증기 투과율을 나타내는 조성물.
제 3 항에 있어서, 내부 층이 5.5 이상의 pH에서 용해성인 조성물.
제 4 항에 있어서, 내부 층이 캡슐 층에 접촉하고 캡슐 층이 내부 코어에 접촉하는 조성물.
제 5 항에 있어서, 내부 층이 음이온성 중합체를 포함하는 조성물.
제 6 항에 있어서, 음이온성 중합체가 메타크릴산, 메타크릴레이트, 아크릴산 또는 아크릴레이트의 공중합체인 조성물.
제 7 항에 있어서, 내부 층 및 외부 층의 적어도 하나가 가소제를 포함하는 조성물.
제 7 항에 있어서, 내부 층 및 외부 층의 적어도 하나의 코팅 중량이 4 mg/㎠ 내지 20 mg/㎠인 조성물.
제 7 항에 있어서, 외부 층이 착색제, 착향제, 감미료, 항산화제, 완충제, 계면활성제, 활석 및 그 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 포함하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 내부 코어가 박테리아를 포함하는 조성물.
제 11 항에 있어서, 내부 층이 5 이상의 pH에서 용해성인 조성물.
제 12 항에 있어서, 외부 층이 200 mg/㎡/24 h 미만의 수증기 투과율을 나타내는 조성물.
제 13 항에 있어서, 내부 층이 5.5 이상의 pH에서 용해성인 조성물.
제 14 항에 있어서, 내부 층이 캡슐 층에 접촉하고 캡슐 층이 내부 코어에 접촉하는 조성물.
제 15 항에 있어서, 내부 층이 음이온성 중합체를 포함하는 조성물.
제 16 항에 있어서, 음이온성 중합체가 메타크릴산, 메타크릴레이트, 아크릴산 또는 아크릴레이트의 공중합체인 조성물.
제 17 항에 있어서, 내부 층 및 외부 층의 적어도 하나가 가소제를 포함하는 조성물.
제 18 항에 있어서, 내부 층 및 외부 층의 적어도 하나의 코팅 중량이 4 mg/㎠ 내지 20 mg/㎠인 조성물.
제 18 항에 있어서, 외부 층이 착색제, 착향제, 감미료, 항산화제, 완충제, 계면활성제, 활석 및 그 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 포함하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 내부 코어가 박테리아 - 여기서, 적어도 다수의 박테리아는 락토바실러스, 비피도박테리아 및 그 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨 - 를 포함하는 조성물.
제 21 항에 있어서, 내부 층이 5 이상의 pH에서 용해성인 조성물.
제 22 항에 있어서, 외부 층이 200 mg/㎡/24 h 미만의 수증기 투과율을 나타내는 조성물.
제 23 항에 있어서, 내부 층이 5.5 이상의 pH에서 용해성인 조성물.
제 24 항에 있어서, 내부 층이 캡슐 층에 접촉하고 캡슐 층이 내부 코어에 접촉하는 조성물.
제 25 항에 있어서, 내부 층이 음이온성 중합체를 포함하는 조성물.
제 26 항에 있어서, 음이온성 중합체가 메타크릴산, 메타크릴레이트, 아크릴산 또는 아크릴레이트의 공중합체인 조성물.
제 27 항에 있어서, 내부 층 및 외부 층의 적어도 하나가 가소제를 포함하는 조성물.
제 27 항에 있어서, 내부 층 및 외부 층의 적어도 하나의 코팅 중량이 4 mg/㎠ 내지 20 mg/㎠인 조성물.
제 27 항에 있어서, 외부 층이 착색제, 착향제, 감미료, 항산화제, 완충제, 계면활성제, 활석 및 그 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 포함하는 조성물.