CN1682720A - 一种盐酸小檗碱分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸小檗碱分散片及其制备方法，含有处方量的盐酸小檗碱，其中还含有的10～40％重量份的微晶纤维素、6～35％重量份的羧甲基淀粉钠、1～20％重量份的二氧化硅和0.5～20％重量份的硬脂酸镁。制备方法是：a)将盐酸小檗碱及各辅料分别过100目筛，备用；b)按处方量分别称取盐酸小檗碱、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均匀，加95％乙醇适量，制成适宜软材，过30目筛制成湿颗粒，65℃下干燥，过20目筛整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，压片，包薄膜衣，包装，即得。本发明的分散片具有崩解溶出迅速、药效高的优点。

Description

一种盐酸小檗碱分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗菌抗病毒药物，特别是指一种盐酸小檗碱分散片，本发明还涉及该分散片的制备方法。

背景技术

盐酸小檗碱为中国药典2000年版二部品种。小檗碱是由黄连、黄柏等中药中提取的一种生物碱，是一种常见药物。小檗碱对甲型、乙型及丙型流感病毒株有抑制作用。对痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌、脑膜炎球菌、霍乱弧菌、伤寒杆菌、结核杆菌、百日咳杆菌都有抗菌效果。此外，对一些霉菌(白色念珠菌)也有抗菌效果。小檗碱的抗菌谱虽广，但口服吸收差，而肌注和静脉给药又会产生一些副作用，故临床多用于治疗肠道感染性疾病，如痢疾、肠炎，通过抗胃肠道粘膜细菌感染治疗溃疡性胃肠道炎，因此临床应用前景广泛。腹泻，即平常所说的“拉肚子”。是由于某种原因而使肠管蠕动亢进，粪便在肠内通过迅速所引起的。医学上把腹泻分为急性腹泻和慢性腹泻两大类，其常见病因为食物中毒，急性传染病如急性细菌性痢疾、霍乱、副霍乱、伤寒、副伤寒等，饮食不慎及变态反应性胃肠病等，均可引起急性胃肠炎及急性细菌性痢疾。肠易激综合症多以腹痛、腹胀、大便习惯改变和性状态异常为主要特点，病因尚未明确，临床也缺少有效的治疗手段。目前急性胃肠炎及细菌性痢疾的治疗，主要是及时应用抗生素或磺胺类药物，常用痢特灵(即味哺咬酮)、黄连素、党霉素等。其中黄连素(即盐酸小檗碱)以价廉易得，无副作用而广泛使用。

药物最终总是以制剂的形式用于人体，制剂质量的好坏，将直接影响药物疗效的发挥。对于水溶性差的药物，溶出往往是吸收的限速过程。分散片的特点是遇水迅速崩解成细小颗粒，颗粒均匀分散且能够通过2号筛(24目)。将难溶性药物制成分散片，可明显改善药物的溶出性能，为生物有效性的提高奠定了药剂学基础。现时的盐酸小檗碱片存在溶出速率低、溶出不够完全等问题，不同单位的处方，或相同处方不同批次的产品，均存在较大的溶出差异。此外，市售同类产品均为素片或糖衣片，盐酸小檗碱味极苦，素片口感差，而糖衣片则崩解溶出慢，不能满足患者急性病的用药要求。

发明内容

本发明的其中一个目的是提供一种崩解溶出迅速、药效高的一种盐酸小檗碱分散片。

本发明的另一目的是提供一种该分散片的制备方法。

本发明的前一目的是这样实现的：一种盐酸小檗碱分散片，含有处方量的盐酸小檗碱，其中还含有的10～40％重量份的微晶纤维素、6～35％重量份的羧甲基淀粉钠、1～20％重量份的二氧化硅和0.5～20％重量份的硬脂酸镁。

上述的一种盐酸小檗碱分散片中所述微晶纤维素的重量含量以15～35％、羧甲基淀粉钠的重量含量以10～15％、二氧化硅重量含量以1～5％、硬脂酸镁的重量含量以0.5～2％为佳。

上述的一种盐酸小檗碱分散片中所述的分散片外表面有胃溶型欧巴代薄膜包衣。

上述的一种盐酸小檗碱分散片中所述包衣粉用量为素片量的2.5％。

本发明的后一目的是这样实现的：一种盐酸小檗碱分散片的制备方法，包括下述步骤：

a)将盐酸小檗碱及各辅料分别过100目筛，备用；

b)按处方量分别称取盐酸小檗碱、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均匀，加95％乙醇适量，制成适宜软材，过30目筛制成湿颗粒，65℃下干燥，过20目筛整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，压片，包薄膜衣，包装，即得。

本发明的盐酸小檗碱分散片具有崩解溶出迅速，在体外试验中5分钟即能达到76％以上的溶出，比现有的普通片剂在5分钟的内溶出(46％)高近一倍；本发明的分散片采用先进的薄膜包衣技术，在不影响溶出度的前提下，克服了盐酸小檗碱口感苦这一大难题，可提高病人尤其是少儿用药的顺应性，确保药物的治疗效果。

具体实施方式

实验例1 配方筛选实验

在分散片工艺中，评价片剂质量的主要指标有：外观、硬度、崩解时限、溶出度等。其中崩解时限及溶出度为影响药效最关键的指标。因此，在配方筛选实验中，我们选取其作为主要的评价指标。

1、仪器

ZB-1C智能崩解仪(天津大学精密仪器厂)

752紫外分光光度计(上海分析仪器总厂)

RCZ-8A智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)

ZP35A型旋转式压片机(上海天祥健台制药机械有限公司)

2、主药及辅料来源

盐酸小檗碱(四川亚宝光泰制药有限公司)

微晶纤维素(山东聊城阿华制药有限公司)

低取代羟丙基纤维素(山东聊城阿华制药有限公司)

交联聚维酮(德国BASF公司)

羧甲基淀粉钠(山东聊城阿华制药有限公司)

二氧化硅(山东聊城阿华制药有限公司)

硬脂酸镁(山东聊城阿华制药有限公司)

试剂(分析纯)

3、测定条件与方法

(1)崩解时限测定方法：取自制盐酸小檗碱分散片(素片)，按中国药典2000年版二部附录XA片剂崩解检查法，溶剂为水，水温20±1℃，进行崩解时限测定。

(2)溶出度测定方法：取自制盐酸小檗碱分散片(素片)，按中国药典2000年版二部549页盐酸小檗碱片溶出度项下方法测定。其中，取样时间定为15分钟，以考察在较短时间内片子的溶出情况。

盐酸小檗碱溶于热水，但在冷水中仅微溶。为了达到快速崩解和溶出的目的，优选各种溶胀性大亲水性强的辅料进行处方筛选。其中：崩解剂选用交联聚维酮(PVPP)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)，填充剂选用微晶纤维素(PH101)(兼具崩解作用)、润滑剂选用硬脂酸镁(MS)和二氧化硅联合应用，配方筛选中选取乙醇作湿润剂。试验的不同配方见表1。

表1

试验序号	1	2	3	4	5	6
							盐酸小檗碱(g)	100	100	100	100	100	100
MCC(PH101)(g)	70	70	70	70	26	10
							PVPP(g)	0	10	14	0	0	0
L-HPC(g)	20	10	10	0	0	0
							CMS-Na(g)	0	0	0	20	15	10
95％乙醇	q.s	q.s	q.s	q.s	q.s	q.s
							MS(g)	2	2	2	2	1.3	1.3
二氧化硅(g)	4	4	4	4	2.6	2.6

制法：将各原辅料分别过100目处理，备用。取配方量的主药与MCC、L-HPC、PVPP或CMS-Na过筛混匀，加入95％乙醇作湿润剂制成适宜的软材，过30目筛制粒，65℃干燥，过20目筛整粒，加处方量硬脂酸镁和二氧化硅混匀，压片，每片含盐酸小檗碱0.1g，即得。采用不同辅料配方的试验结果见表2。

表2

试验序号		1	2	3	4	5	6
								软材情况		良好	良好	良好	良好	良好	良好
颗粒情况		良好	良好	良好	良好	良好	良好
								素片情况	外观	良好	良好	良好	良好	良好	良好
硬度(N)	40～50	40～50	40～50	40～50	40～50	40～50
							片重差异		符合要求	符合要求	符合要求	符合要求	符合要求	符合要求
崩解时限	12min	6min	5min	20s	30s	1min
							溶出度(15min)		-	-	-	96.3％	96.2％	94.8％

结果分析：以上六个处方的软材、干颗粒质量情况均良好，素片的外观亦较好，片重差异均符合要求，素片的硬度均可控制在40～50N，也可以压制成硬度更大的片子。但配方1、2、3的崩解时限不符合分散片的崩解要求(3min以内)；配方4的崩解较快，几乎是瞬间就崩解完全；配方5系将处方4中的MCC及CMS-Na减量，结果同样可以达到快速崩解的目的；配方6系再将配方5中的MCC及CMS-Na进一步减量，其崩解时限已明显延长。其中配方四、五、六所得素片在15min内的溶出度均在90％以上，可以认为溶出已基本完全，可作为优选方案。由于本品须制成包衣片，片芯的崩解应尽可能快些，以保证包衣后仍可达到快速崩解的目的，同时考虑到工艺放大中不可预见的因素，因此选择配方5作为最佳方案。按配方5的配方和工艺进行中试生产研究，结果所制得的片子的外观、硬度、崩解时限、片重差异等各项目均符合要求。

实验例2 薄膜包衣用量选择

1、包衣材料：欧巴代，胃溶型，规格03B62877，上海卡乐康公司生产。

2、包衣液的配制：搅拌状态下，迅速、均匀地将欧巴代加入80％乙醇中，配成6％的溶液，再连续搅拌45分钟，使欧巴代完全溶解、分散。

3、设备：BGB-75B高效包衣锅。

4、包衣条件：用卡乐康公司提供的包衣参数：进风温度85℃，片床温度40-45℃，包衣锅转速8-10RPM，进料流速4-6g/min。喷完包衣液后，吹冷风干燥，待片温降至室温后出片。

5、包衣粉用量的筛选：按片芯重量5％的量称取包衣粉，加80％乙醇配制成6％的溶液，考察包衣液用量为30％、40％、50％、60％、70％......时的包衣效果，结果如表3：

表3 包衣粉用量的筛选

包衣粉用量	外观效果	包衣片崩解时限
			1.5％(为配制量的30％)	素片未被包裹完全	≤30s
2.0％(为配制量的40％)	素片已基本被包裹完全，但颜色略有不均匀	≤30s
			2.5％(为配制量的50％)	素片均已被包裹完全，包衣片颜色均匀，	≤30s
3.0％(为配制量的60％)	包衣片颜色均匀，较前者略深	≤50s
			3.5％(为配制量的70％)	包衣片颜色均匀，较前者更深	≤1min20s

上述结果表明，包衣粉用量为素片量的2.5～3.5％时，能满足包衣片外观的要求；当包衣粉用量为素片量的2.5％以下时，包衣层基本上不对崩解时限造成影响，但随着包衣粉用量的增加，崩解时限相应延长，当包衣粉用量超过3.5％时，已显著延长崩解。综合考虑，选择包衣粉用量为素片量的2.5％，既能满足包衣片的外观要求，又不影响崩解时限，且可节约包衣材料。

实施例1 本发明盐酸小檗碱分散片的制备

a)将盐酸小檗碱及各辅料分别过100目筛，备用；

b)按配方量分别称取盐酸小檗碱100g、微晶纤维素26g、羧甲基淀粉钠15g，混合均匀，加95％乙醇适量，制成适宜软材，过30目筛制成湿颗粒，65℃下干燥，过20目筛整粒，加入2.6g二氧化硅和1.3g硬脂酸镁，混合均匀，用Φ7.5mm浅弧冲压片，压制成1000素片，每片含盐酸小檗碱0.1g，包薄膜衣，包装，即得。

实验例4 溶出度对比实验

用本发明方法制备的三批盐酸小檗碱分散片与市售的普通非包衣片剂(盐酸小檗碱片)进行溶出度比较，方法如下：取三批供试品(批号20030901、20030902、20030903)及对照制剂〔盐酸小檗碱片，粤卫药准字(1996)第707018号，批号：030401，生产厂家：深圳万基药业有限公司，规格：0.1g/片〕，按照溶出度测定法(《中国药典》2000年版二部附录X C第一法)，以水1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经5，10，15，20，25，30，45分钟，取溶液5ml，过滤，并及时补充37℃溶剂5ml，精密量取续滤液2ml，置25ml量瓶中，加对应溶剂稀释到刻度，摇匀；按照分光光度法(《中国药典》2000年版二部附录IV A)，在263nm的波长处测定吸收度，按C₂₀H₁₈ClNO₄·2H₂O的吸收系数(E^1％)为724计算每片溶出量。结果如表1。

表1

时间(分)	平均溶   RSD累积溶出量(％)出量(％)  (％)
		5101520030901 20253045	76.33    77.69    75.89    76.37    76.26    74.9     76.24    1.1889.37    90.21    89.36    89.41    89.25    89.04    89.44    0.4590.57    90.55    90.48    90.73    90.03    90.04    90.40    0.3390.77    90.69    90.53    91.03    90.18    90.22    90.57    0.3692.06    92.46    91.99    92.07    92.38    92.72    92.28    0.3191.37    91.09    91.36    91.12    91.06    91.08    91.18    0.1688.77    89.16    88.57    88.96    88.73    88.37    88.76    0.31
5101520030902 20253045	76.91    77.46    76.96    77.03    77.57    77.93    77.31    0.5389.67    89.93    90.47    90.67    90.28    90.24    90.21    0.4090.16    90.60    90.79    90.83    90.34    90.58    90.55    0.2990.69    90.63    90.84    91.07    90.86    90.29    90.73    0.4091.87    91.98    91.26    92.06    91.99    92.36    91.87    0.4091.27    91.09    91.06    91.17    91.37    91.00    91.16    0.1588.03    87.91    87.56    87.69    88.06    88.57    87.97    0.40
		5101520030903 20253045	76.29    76.37    77.09    75.97    76.42    75.72    76.31    0.5389.37    89.52    89.61    89.04    89.23    89.99    89.46    0.2590.58    90.89    90.67    90.93    90.61    90.94    90.77    0.1890.77    90.97    90.89    91.05    90.77    90.83    90.88    0.1492.07    92.33    91.59    92.86    92.53    92.66    92.34    0.5290.99    91.27    90.56    91.97    91.04    91.13    91.16    0.5788.45    88.79    88.26    88.73    88.61    88.7     88.59    0.24
51015普通片 20253045	46.23    45.91    46.89    46.37    46.03    45.47    46.15    1.0366.09    65.79    64.78    65.03    65.13    64.32    65.19    1.0081.59    81.46    81.97    81.88    81.74    81.74    81.73    0.2388.09    88.56    88.73    88.16    88.43    87.41    88.23    0.5390.65    90.96    90.83    90.71    90.56    90.91    90.77    0.1790.78    90.68    90.34    90.56    90.31    90.87    90.59    0.2589.56    89.37    89.79    90.26    89.98    89.66    89.77    0.35

从表1中结果可见，本发明的盐酸小檗碱分散片15分钟内溶出已达90％，比普通片剂溶出更快，更完全。

Claims (5)

1.一种盐酸小檗碱分散片，含有处方量的盐酸小檗碱，其特征是还含有的10～40％重量份的微晶纤维素、6～35％重量份的羧甲基淀粉钠、1～20％重量份的二氧化硅和0.5～20％重量份的硬脂酸镁。

2.根据权利要求1所述的分散片，其特征是微晶纤维素的重量含量15～35％、羧甲基淀粉钠的重量含量为10～15％、二氧化硅重量含量为1～5％、硬脂酸镁的重量含量为0.5～2％。

3.根据权利要求1或2所述的分散片，其特征是分散片外表面有胃溶型欧巴代薄膜包衣。

4.根据权利要求3所述的分散片，其特征是包衣粉用量为素片量的2.5％。

5.权利要求3所述一种盐酸小檗碱分散片的制备方法，其特征包括下述步骤：

a)将盐酸小檗碱及各辅料分别过100目筛，备用；

b)按处方量分别称取盐酸小檗碱、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均匀，加95％乙醇适量，制成适宜软材，过30目筛制成湿颗粒，65℃下干燥，过20目筛整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，压片，包薄膜衣，包装，即得。