CN1681590A - 用于立体选择性开环反应的活化催化剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生产具有催化立体选择性开环反应活性的、手性过渡金属－配位体催化剂络合物的方法，其包括：在能够有效形成活性的手性过渡金属－配位体催化剂络合物的条件下使不对称的四配位基配位体与第一过渡金属的盐在过量的布朗斯台德酸中接触，其中所述盐的共轭酸的酸性等于或低于布朗斯台德酸的酸性；形成所述络合物在水混溶性质子溶剂中的溶液，可通过向该溶液中加入水使络合物沉淀；以及向溶液中加入水以使至少一部分络合物沉淀。

Description

用于立体选择性开环反应的活化催化剂
技术领域
本发明涉及用于催化立体选择性开环反应的催化剂，更具体地，涉及活性的过渡金属-配位体催化剂络合物。
背景技术
由手性的(salen)Co(III)络合物催化的多种亲核体在环氧化物开环中的立体选择性反应为得到很多对映体富集的手性产物提供了现成的方法，这些对映体富集的手性产物可用于药物、农用化学品、以及香料和香精工业中。可通过使用亚化学计量量的亲核体动力学拆分外消旋环氧化物，或通过亲核体与拆分的环氧化物的立体选择性化学计量反应得到这些产物。对于这些方法，从非活性的Co(II)催化剂或从手性配位体和金属盐生成活性的Co(III)催化剂需要使用适当的溶剂(典型地为氯代烃，如二氯甲烷)、布朗斯台德酸(典型地为乙酸)和空气或氧气。在公开的方法中，典型地每次进行开环反应都要进行活性催化剂的生成，并且该活性催化剂的生成在性质和性能方面是可变的。美国专利5,665,890、5,929,232、5,663，39、5,637,739、6,262,278；以及Tokunaga，M.、Larrow，J.F.、Kakiuchi，F.、Jacobsen，E.N.的“Asymmetric Catalysis with Water：Efficient Kinetic Resolution of Terminal Epoxides by Means of CatalyticHydrolysis”，Science，1997，277，936-938；Schaus，S.E.、Brandes，B.D.、Larrow，J.F.、Tokunaga，M.、Hansen，K.B.、Gould，A.E.、Furrow，M.E.、Jacobsen，E.N.的“Highly Selective Hydrolytic Kinetic Resolution ofTerminal Epoxides Catalyzed by Chiral(salen)Cobalt(III)-Complexes.Practical Synthesis of Enantioenriched Terminal Epoxides and 1，2-Diols”，J.Am.Chem.Soc.，2002，124，1307；Furrow，M.E.、Schaus，S.E.、Jacobsen，E.N.的“Practical Access to Highly Enantioenriched C-3Building Blocks via Hydrolytic Kinetic Resolution”，J.Org.Chem.，1998，63，6776。
目前，催化剂活化涉及非活性的(salen)Co(II)络合物与2当量乙酸在二氯甲烷中的反应。将空气鼓泡通过混合物几小时(取决于规模)，形成活性(salen)Co(III)OAc催化剂和水(得自O2的还原)。此时，通过减压蒸馏除去溶剂，使催化剂作为无定形固体膜沉积在容器的壁上。在放大这种方法时有几个问题。第一，由于生成空气-溶剂蒸气混合物，空气的鼓泡需要使用不可燃的溶剂或高闪点的溶剂。由于二氯甲烷的低沸点和环境危害，必需在将排除的空气释放到环境中之前将二氯甲烷蒸气除去。这需要必备的洗涤设备。第二，除去溶剂花费时间，使方法成本更高，并且完全除去溶剂实际上是不可能的，特别是在较大规模时。因而必须在开环反应之后除去剩余的溶剂，这进一步增加成本。其次，因为每次都进行活化反应，在进行每次开环反应时就会有不期望的变化因素。
发明概述
第一方面，本发明涉及生产手性催化剂络合物的方法，其包括：
使不对称的四配位基配位体与布朗斯台德酸、Co(II)或Cr(II)盐、氧化剂在有效形成含有Co(III)或Cr(III)与配位体的手性催化剂络合物的条件下接触，其中盐的共轭酸的酸性等于或低于布朗斯台德酸的酸性，
形成络合物在水混溶性质子溶剂中的溶液，可通过向其中加入水使络合物沉淀，以及
向溶液中加入水使至少一部分络合物沉淀。
第二方面，本发明涉及生产颗粒状固体形式的手性催化剂络合物的方法，其包括：
提供Co(III)或Cr(III)与不对称的四配位基配位体的手性催化剂络合物在水混溶性质子溶剂中的溶液，水混溶性质子溶剂包括选自甲醇、乙醇、正丙醇和1-甲氧基-2-丙醇的化合物，
向溶液加入水使至少一部分络合物沉淀，以及
使沉淀的络合物作为颗粒状固体分离。
第三方面，本发明涉及具有催化立体选择性开环反应活性的催化剂，其包括Co(III)或Cr(III)与不对称的四配位基配位体和平衡离子或亲核体的手性催化剂络合物，其中平衡离子或亲核体选自羧酸盐、氢氧化物、醇盐、硫醇盐、磺酸盐、磺酰胺、异氰酸盐、异硫氰酸盐和卤化物，其中络合物为结晶固体形式。
第四方面，本发明涉及立体选择性开环方法，其包括：
提供结晶固体形式的、能催化亲核体亲核攻击手性或前手性环状底物的、含有Co(III)或Cr(III)与不对称的四配位基配位体和平衡离子或亲核体的手性催化剂络合物，其中平衡离子或亲核体选自羧酸盐、氢氧化物、醇盐、硫醇盐、磺酸盐、氨磺酰、异氰酸盐、异硫氰酸盐和卤化物，其中所述底物包括含有易受亲核体亲核攻击的反应中心的碳环或杂环，
在催化量的催化剂络合物的存在下，在有效产生立体异构体富集产物的条件下使亲核体与手性或前手性环状底物反应。
第五方面，本发明涉及在催化立体选择性开环反应中提供具有已知活性的手性催化剂络合物的方法，其包括：
分离Co(III)或Cr(III)与不对称的四配位基配位体的手性催化剂络合物，
使用一部分分离的络合物催化第一立体选择性开环反应，和
表征第一个反应的反应速率，和
提供其余的分离络合物用于催化与第一个立体选择性开环反应类似的立体选择性开环反应。
发明详述和优选实施方案
为方便起见，将本申请中的某些术语汇总如下。
术语“亲核体”为本领域公知的，在本文中是指具有活性电子对的化学部分。亲核体的例子包括不带电荷的化合物如胺、硫醇和醇；和带电荷的部分如醇盐、硫醇盐、碳负离子以及各种有机和无机阴离子。
本文使用的术语“亲电原子”、“亲电中心”和“活性中心”是指被亲核体攻击并与亲核体形成新的键的底物的原子。在大多数(然而并非所有的)情况中，其也将是与离去基团脱离的原子。
术语“吸电子基团”为本领域公知的，在本文中是指这样一种官能度，其向本身吸引电子的能力大于在相同位置上的一个氢原子的能力。示例性的吸电子基团包括硝基、酮、醛、磺酰基、三氟甲基、腈基、氯化物等。本文中使用的术语“给电子基团”是指这样一种官能度，其向本身吸引电子的能力小于在相同位置上的一个氢原子的能力。示例性的给电子基团包括氨基、甲氧基等。
术语“手性”是指具有不能与其镜像体重叠特性的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像体重叠的分子。“前手性分子”为具有在特定工艺中转化为手性分子潜能的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学结构但在考虑原子或基团的空间排列时不同的化合物。具体地，“对映异构体”是指化合物彼此为不可重叠镜像的两个立体异构体。另一方面，“非对映异构体”是指具有两个或多个不对称中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。
术语“位置异构体”是指具有相同分子式但原子的连接方式不同的化合物。因此，“位置选择性工艺”为与其它位置异构体相比更有利于生成某一特定位置异构体的工艺，例如一种用于生产其产率在统计上显著地增加的某种位置异构体的反应。
术语“反应产物”是指由亲核体与底物反应得到的化合物。通常，本文中将使用的术语“反应产物”是指稳定的、可分离的化合物，而不是指不稳定的中间体或过渡态。
本文中在提及配体或催化剂络合物时使用的术语“不对称”，是指包括不涉及对称平面或对称点的手性中心的配体或络合物，和/或包括由于例如阻碍旋转、螺旋形、分子聚集或手性金属络合作用而具有不对称轴的配体或络合物。
本文中在提及配体时使用的术语“四配位基的”，是指包括四个路易斯碱取代基的配体，所述路易斯碱取代基可选自例如氧原子；硫原子；含氮取代基，如氨基、酰氨基或亚氨基基团；含磷取代基，如膦或膦酸酯基团；以及含砷取代基，如胂基基团。
本文中在提及金属原子和四配位基配体的络合物时使用的术语“矩形平面形”，是指一种几何结构，在其中经过某些变形，络合物的每个路易斯碱原子基本上位于同一平面上并基本呈矩形排列并且络合物的金属原子基本上也位于所述同一平面上。
本文中在提及金属原子和四配位基配体的络合物时使用的术语“矩底锥形”是指一种几何结构，在其中经过某些变形，络合物的每个路易斯碱原子基本上位于同一平面上并基本呈矩形排列并且该络合物的金属原子位于平面上方或下方。
本文中使用的术语“络合物”是指由一个或多个能够独立存在的富电子分子或原子与一个或多个每个也能够独立存在的缺电子分子或原子联合形成的配位化合物。
术语“底物”是指可以根据本发明与亲核体或与扩环试剂反应产生至少一种具有立体异构中心的产物的化合物。
术语“催化量”为本领域公知的，并且是指催化剂相对于反应物为不足化学计量的量。在本文中使用时，催化量是指催化剂相对于反应物的摩尔百分比为从0.0001到90，较好地为摩尔百分比从0.001到50，更好地为摩尔百分比从0.01到10，而最好催化剂相对于反应物的摩尔百分比为从0.1到5。
“立体选择性工艺”为生成反应产物的某一特定立体异构体优先于其产物的其它可能的立体异构体的工艺。“对映体选择性工艺”为有利于产生反应产物的两个可能对映异构体之一的工艺。当产物中的某一特定立体异构体的收率相对于在没有手性催化剂时进行同一反应产生的这种立体异构体的收率在统计学上显著大时，所说的方法就是一种产生“立体选择性富集”的产物(如对映选择性富集或非立体选择性富集)的方法。例如，由所说手性催化剂之一催化的对映体选择性反应可得到比没有手性催化剂的反应的e.e.更大的特定对映异构体的e.e.。
“对映体选择性反应”为使非手性反应物转化为一种对映异构体富集的手性、非外消旋产物的反应。对映体选择性通常以“对映体余量”(“e.e.”)定量表示，其定义为：
e . e . = [ ( A - B ) ( A + B ) ] × 100
其中A和B为形成的对映体的量。对映体选择性反应得到e.e.大于0的产物。推荐对映体选择性反应得到的e.e.大于20％，较好的为大于50％，更好的为大于70％，最好为大于80％。
本文在提及立体异构体富集产物时使用的术语“分解”，是指产物的收率或对映体余量降低。
“非对映体选择性反应”使手性反应物(其可以为外消旋的或为对映体纯的)转化为一种非对映体富集的产物。
如果手性反应物为外消旋的，在手性非外消旋试剂或催化剂的存在下，一种反应物对映体可比另一种的反应更慢。这在术语上称为“动力学拆分”，其中反应物对映体通过不同反应速率拆分，得到对映体富集的产物。动力学拆分通常通过使用只足够与一种反应物对映体反应的试剂(即，相对于每摩尔外消旋底物使用半摩尔试剂)实现。已经用于动力学拆分外消旋反应物的催化反应的例子包括Sharpless环氧化和Noyori氢化。
“位置选择性反应”为优先在一个活性中心发生，而不是在别的活性中心发生的反应。例如，不对称取代的环氧化物底物的位置选择性反应可使环氧化物的两个环碳之一优先反应。
关于手性催化剂的术语“非外消旋”是指制备具有大于50％，较好是至少75％的所需立体异构体的催化剂。“基本上非外消旋”是指制备大于90％e.e.，较好是大于95％e.e.的所需立体异构体的催化剂。
对于本发明的目的，化学元素根据Handbook of Chemistry andPhysics(CAS版本，第67版，1986-1987)内封的元素周期表识别。而且，对于本发明的目的，术语“烃”包括至少具有一个氢原子和一个碳原子的所有可允许化合物。在广义上，可允许的烃包括非环状和环状的、支链和无支链的、碳环和杂环的、芳族和非芳族的有机化合物，其可为取代的或未取代的。
术语“烷基”是指饱和脂族的基团，其包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有30个或更少的碳原子(即，C1-C30直链烷基、C3-C30支链烷基)，较好是其骨架中具有20个或更少的碳原子。同样，较好的环烷基在其环结构中具有4到10个碳原子，更好是在环结构中有5、6或7个碳原子。
此外，在说明书和权利要求书中使用的术语烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指具有取代基取代了烃骨架上的一个或多个碳上的氢的烷基部分。这种取代基可包括例如卤素、羟基、羰基、烷氧基、酯、磷酰基、胺、酰胺、亚胺、巯基、硫醚、硫酯、磺酰基、氨基、硝基或有机金属部分。本领域技术人员将会理解，在烃链上取代的部分本身可被适当地取代。例如，取代的烷基的取代基可包括取代和未取代形式的胺、亚胺、酰胺、磷酰基(包括膦酸酯和膦)、磺酰基(包括硫酸酯和磺酸酯)和甲硅烷基，以及醚、硫醚、硒代醚、羰基(包括酮、醛、羧酸盐和酯)、-CF3、-CN等。示例性取代的烷基如下所述。环烷基可以被烷基、烯基、烷氧基、硫代烷基(thioalkyl)、氨基烷基、羰基取代的烷基、CF3、CN等进一步取代。
术语“烯基”和“炔基”是指与上述烷基长度类似的并可能被取代的不饱和脂族基团，但其分别包含至少一个双键或三键。
在本文中使用时，“硝基”是指-NO2，“卤代”是指-F、-Cl、-Br或-I，“羟基”是指-OH，“羧基”-COOH，“醛基”是指-C(O)H，“巯基”是指-SH，其中在各自的情况中，R为H、烷基或芳基，术语“有机金属”是指直接与碳原子连接的金属原子(如汞、锌、铅、镁或锂)或类金属(如硅、砷或硒)，如二苯甲基甲硅烷基。
因此，本文中使用的术语“烷基胺”是指上述定义的烷基，其上连接有取代或未取代胺。在示例性实施方案中，“胺”可由通式
Figure A0382199000191
表示，其中R1和R2各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R3-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-烯基、-C(＝O)-炔基、-C(＝O)-(CH2)mR3，或R1和R2彼此相连，与其所连接的N原子一起形成环结构中具有4到8个原子的杂环；R3表示芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；m为0或范围为1到8的整数。
“酰氨基”是指由通式：
表示的取代基，其中R1和R2同以上定义。
“亚氨基”是指通式：
Figure A0382199000202
或
表示的取代基，其中R1同以上定义，附加条件是R1不能为H。
“硫醚”是指由-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)mR3之一表示的部分，其中m和R3如上定义。
术语“羰基”是指-C(O)-。本文中使用的术语“羰基取代的烷基”是指上述定义的烷基，其上连接有取代或未取代羰基，并包括醛、酮、羧酸盐和酯。在示例性实施方案中，“羰基”部分由通式：
Figure A0382199000204
或
Figure A0382199000205
表示，其中X不存在或表示氧或硫，而R4表示氢、烷基、烯基或-(CH2)mR3，其中m和R3同以上定义。当X为氧时，该式表示“酯”。当X为硫时，该式表示“硫酯”。当X不存在，并且R4不是氢时，上式表示“酮”基团。当上式的氧原子被硫代替时，该式表示“硫代羰基”基团。
本文中使用的术语“烷氧基”或“烷氧”是指上述定义的烷基，其上连接有氧基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”为通过氧共价连接的两个烃。因此，使烷基变成醚的烷基取代基为或类似于烷氧基，因此可由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R3之一表示，其中m和R3如上定义。
“磷酰基”通常可由通式：
Figure A0382199000211
表示，其中Q1表示S或O，而R5表示氢、低级烷基或芳基。当用于取代烷基时，磷酰基烷基的磷酰基可由通式：
表示，其中Q1表示S或O，而每个R5独立地表示氢、低级烷基或芳基，Q2表示O、S或N。
本文中使用的术语“膦基”包括-PR2，而术语“原膦酸酯基”是指-P(OR)2，其中R为H、烷基、芳基、杂环或多环。
在优选的实施方案中，可在烷基上取代的“甲硅烷基”部分可以由通式：
Figure A0382199000213
表示，其中每个R6独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R3，其中m和R3如上定义。
可在烷基上取代的示例性“硒代醚”选自-Se-(CH2)m-R3之一，其中m和R3如上定义。
本文中使用的术语“磺酰基”是指与两个碳原子连接的S(O)2部分，而本文中使用的术语“磺酸酯”是指上述定义的磺酰基与烷氧基、芳氧基或羟基连接。因此，在优选实施方案中，磺酸酯具有结构：
其中R7为H、烷基或芳基。
本文中使用的术语“硫酸酯”是指上述定义的磺酰基与羟基或烷氧基连接。因此，在优选实施方案中，硫酸酯具有结构：
其中R8和R9独立地为不存在、氢、烷基或芳基。此外，R8和R9彼此连接，与其连接的磺酰基和氧原子一起，可形成5到10元环结构。
可对烯基和炔基进行类似的取代产生例如烯基胺、炔基胺、烯基酰胺、炔基酰胺、烯基亚胺、炔基亚胺、硫代烯基、硫代炔基、羰基取代的烯基或炔基、烯基氧基、炔基氧基、金属烯基和金属炔基。
本文中使用的术语“芳基”包括可包含零到四个杂原子的4-、5-、6-和7-元单环芳基，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。在环中具有杂原子的那些芳基可被上述取代基取代，如卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、硝基、硫羟基、胺、亚胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)m-R3、-CF3、-CN等，其中m和R3如上定义。
本文中使用的术语“杂原子”是指不同于碳或氢的任何元素的原子。优选的杂原子为氮、氧、硫、磷和硒。
术语“杂环”或“杂环基团”是指3到10-元环结构，较好是5到7-元环结构，该环结构包括一到四个杂原子。杂环基团包括吡咯烷、1，4-环氧丁烷(oxolane)、1，4-环硫丁烷(thiolane)、咪唑、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉。杂环可在其一个或多个位置被上述这种取代基取代，如卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、硝基、硫羟基、胺、亚胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)mR3、-CF3、-CN等，其中m和R3如上定义。
术语“碳环”通常是指环中原子都是碳原子的环结构。
术语“多环”或“多环基团”是指其中两个邻接的环共用两个或多个碳原子的两个或多个环状环(如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环)，例如所说环是“稠环”。通过非邻接原子结合的环术语称为“桥”环。多环的每个环可以被上述取代基取代，如卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、硝基、硫羟基、胺、亚胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)mR3、-CF3、-CN等，其中m和R3如上定义。
“桥取代基”是指由同一(不是“相同”)取代基在催化剂的筒式结构上的两个(或多个)位置取代，以便在取代位置之间形成共价的桥。例如，桥取代基可由通式-R10-R11-R12-表示，其中R11不存在或表示烷基、烯基或炔基，优选C1到C10，而R10和R12各自独立地为不存在或表示胺、亚胺、酰胺、磷酰基、羰基、甲硅烷基、氧、磺酰基、硫、硒或酯。
在本文中使用时，术语“取代的”预期包括有机化合物可允许的所有的取代基。在广义上，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状的、支链和无支链的、碳环的和杂环的、芳族和非芳族的取代基，示例性取代基包括例如上文所述那些。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可为一个或多个并可相同或不同。对于本发明的目的，杂原子如氮可具有氢取代基和/或任何本文中所述有机化合物可允许的取代基，以满足杂原子的化合价。本发明不受有机化合物可允许的取代基的任何方式限制。
在本文中提及催化剂络合物时使用的术语“结晶固体形式”是指目测时为固体材料，典型地为颗粒状，其表现出规则的、重复的结构模式。目测可为肉眼观察或显微镜观察。虽然不希望束缚于理论，认为这种结晶固体形式为络合物的分子以晶格结构排列的体现。
在本文中使用的术语“闪点”是指根据任何适用的“闭口杯”或“开口杯”试验方法测定的当液体放出足够蒸气与空气形成可燃混合物时的温度，诸如例如根据ASTM D1210-63中给出的泰格开口杯法测定。
适合作为本发明方法的不对称的四配位基配位体组分的配位体为例如衍生自salen、卟啉、冠醚、氮杂冠醚、cyclam(1，4，8，11-四氮杂环十四烷)或酞菁的那些。在一个实施方案中，四配位基配位体衍生自手性的salen配位体或手性的类salen配位体。
在一个实施方案中，不对称的四配位基配位体包括结构式(1)所示的至少一种化合物或其盐：
其中：
B1为桥取代基，
B2和B3各自独立地表示在环结构中包含4到8个原子的环部分，其选自环烷基、环烯基、环烯基、芳基和杂环基，
Y1和Y2各自独立地为H、羟基、卤代、烷基、炔基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，
R20、R21、R22各自分别表示B1、B2、和B3部分的一个或多个共价取代基，取代基选自H、羟基、卤代、烷基、炔基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，其中R20可出现在桥取代基部分B1的一个或多个位置上，
R23为芳基、环烷基、环烯基或杂环基或多环基，n为0或1到8的整数，
条件是选择式(1)所示的配位体的取代基使得配位体不对称。
在优选实施方案中，不对称的四配位基配位体包括至少一种结构式(2)所示的化合物或其盐：
其中：
R40、R41、R42、R43、R44、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地为H、羟基、卤代、烷基、炔基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，或者，做为选择，可与另一个R40、R41、R42、R43、R44、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8取代基稠合，形成在其环结构中具有4到8个原子的碳环或杂环结构，条件是R44可为不存在的，在这种情况下，带有R40和R41取代基的碳原子与带有R42和R43取代基的碳原子共价结合，并且R40和R41可各自独立地与R42或R43之一稠合，形成含有它们所连接的碳原子的环结构，并且
R23、Y1、Y2和n各自同以上定义，
进一步的条件是选择式(2)所示的配位体的取代基使得配位体不对称。
在优选实施方案中，配位体包括至少一个结构(2)所示的化合物，其中R44为不存在的，R40和R42稠合并与它们所连接的碳原子一起形成1，2-亚环己基，
在优选实施方案中，配位体包括至少一个结构(2)所示的金属-配位体化合物，其中R41、R43、Y1、Y2、X2、X4、X6和X8各自为H，并且X1、X3、X5和X7各自为叔丁基。
本发明方法的布朗斯台德酸组分可为能够在反应条件下贡献质子的任何化合物。在某些实施方案中，布朗斯台德酸具有最低为约30℃的闪点。在某些实施方案中，布朗斯台德酸的沸点最高为200℃。在某些实施方案中，布朗斯台德酸的闪点最低为约35℃，沸点最高为160℃。在优选实施方案中，其选自乙酸、丙酸、异丁酸、三氟乙酸和甲磺酸。在优选实施方案中，布朗斯台德酸包括乙酸。
在一个实施方案中，配位体与相对于过渡金属的量为约5到约10摩尔当量的布朗斯台德酸接触。
在另一个实施方案中，如以下进一步讨论的，使用相对于每单位体积配位体为约2到约10体积的布朗斯台德酸作为进行催化剂合成的液体介质。
适当的Co(II)或Cr(II)盐包括例如乙酸钴、丙酸钴、异丁酸钴、三氟乙酸钴、乙酸铬、丙酸铬、异丁酸铬和三氟乙酸铬，各自可为无水物或水合物形式。在优选实施方案中，金属盐包括乙酸钴。乙酸钴为市售的乙酸钴四水合物。
在一个实施方案中，配位体与相对于配位体的量为约1到约2摩尔当量的金属盐接触。
在Cr(II)盐的情况中，优选在与氧化剂接触之前，在惰性气氛下使Cr(II)盐与配位体和酸接触，以在将Cr(II)氧化为Cr(III)之前形成Cr(II)配位体络合物。
在优选实施方案中，本发明方法的氧化剂组分包括氧气。在一个实施方案中，以空气的形式引入氧气。在优选实施方案中，配位体、酸和金属盐与空气以约100到1000升空气每千克配位体每小时来接触。在另一个优选实施方案中，配位体、酸和金属盐与空气以约200到800升空气每千克配位体每小时来接触。
在一个实施方案中，通过将空气(例如，通过输出末端浸在混合物中的喷雾管)鼓泡到混合物中将氧气引入到生成催化剂的反应混合物中。
本发明方法的水混溶性质子溶剂组分可为任何水混溶性质子溶剂，其不会不利地影响反应物或催化剂络合物、并且催化剂络合物在其中至少为显著可溶的，并且可通过加入水使催化剂络合物从其中沉淀。在一个实施方案中，溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇和1-甲氧基-2-丙醇。如本文中使用的，催化剂络合物在溶剂中为“显著可溶的”的表述是指在约1升到约20升的溶剂中溶解至少一千克络合物。如本文关于溶剂使用的“水混溶性”是指溶剂能够以任何比例与水混合而不发生相分离。
形成催化剂络合物在水混溶性质子溶剂中的溶液的步骤可与接触步骤同时进行或在接触步骤之后进行。
在一个实施方案中，配位体、酸性盐和氧化剂在水混溶性质子溶剂中接触，形成络合物在水混溶性质子溶剂中的溶液。在优选实施方案中，在相对于每千克配位体为约2到约15升的水混溶性质子溶剂中进行催化剂络合物形成反应。
在另一个实施方案中，在闪点最低为约35℃的液体反应介质中进行形成催化剂络合物的反应，通过例如分出液体反应介质并加入水混溶性质子溶剂将液体反应介质换成水混溶性质子溶剂。在一个实施方案中，每千克络合物加入约2到约15升的水混溶性质子溶剂。适合的液体反应介质包括例如过量的布朗斯台德酸。
在优选实施方案中，配位体、酸性盐和氧化剂与过量的布朗斯台德酸接触并通过分出过量的布朗斯台德酸和加入水混溶性质子溶剂形成络合物在水混溶性质子溶剂中的溶液。在优选实施方案中，每千克配位体加入约2到约15升的水混溶性质子溶剂。
通常催化剂形成方法在不会不利地影响反应物、催化剂或产物的温和条件下进行，诸如例如，约-20℃到约200℃，更优选约25℃到约150℃。
在优选实施方案中，任何涉及在闪点为约35℃以下的物质的操作，如形成络合物在某种水混溶性质子溶剂中的溶液，都在惰性环境下诸如例如在氩气或氮气环境下进行。
在优选实施方案中，向催化剂络合物在水混溶性质子溶剂中的每单位体积溶液中加入约0.5到约5体积的水，以使络合物沉淀。
在某些实施方案中，催化剂络合物以结晶固体的形式沉淀。在某些实施方案中，通过例如将催化剂络合物的晶体加入到溶液和水的混合物中等方法在催化剂络合物的溶液中引入晶种，促进催化剂络合物从溶液结晶。在没有晶种时，沉淀的催化剂络合物的晶体典型地表现为相对小的粒径，诸如例如约10微米到约25微米(μm)。如此形成的相对小的晶体适合作为立体选择性开环反应催化剂，或作为随后的催化剂络合物沉淀的晶种。粒径大于25μm的催化剂颗粒也适合作为晶种。典型地，将相对于要被结晶的催化剂络合物预期总量为约0.5到约2.0重量％的晶种加入到溶液和水的混合物中。晶种的引入促进粒径大于晶种颗粒的所分离的催化剂络合物的晶粒的形成。在某些实施方案中，催化剂络合物晶体的粒径增加在改善随后的晶体处理简易性方面提供便利，包括能更容易通过过滤分离晶体和更容易干燥分离的晶体。如本文使用的，术语“粒径”是指通过例如视觉比较颗粒尺寸相对于光学显微镜的标度线的比例等方法测量出的颗粒最长尺寸的表观长度。
在优选实施方案中，然后通过例如过滤等方法分离沉淀的络合物。
在优选实施方案中，用适当的洗液(优选水)洗涤分离的催化剂络合物，从洗液分离，然后在例如真空下干燥，得到颗粒状固体形式的催化剂络合物。适当的洗涤和分离技术包括置换洗涤(即，使洗液流过分离的络合物的物料层(床)或滤饼)和打浆洗涤(即，使催化剂络合物与洗液打浆混合，然后过滤浆液)。
然后在例如约30℃到约60℃的略高温度下、或例如小于约500毫巴的低压下、或在高温和减压下干燥所分离的催化剂络合物。优选地，将分离的催化剂络合物干燥到恒重，即对分离的催化剂进行进一步的干燥不能产生进一步的重量损失。
在某些实施方案中，然后将干燥的活性催化剂储存在至少基本上防潮和不透空气的密闭容器中。已经发现在长期的储存过程中，分离的催化剂能够保持其在催化立体选择性开环反应中的活性。认为在储存过程中充分干燥并防止分离的络合物接触潮气增强了活性催化剂的稳定性。
使活性催化剂络合物作为干燥的、易流动的稳定固体物料分离的能力使其能够易于分析表征和进行活性催化剂络合物的性能测试，并使活性催化剂络合物在使用这种活性催化剂络合物的开环反应中具有更好的批次间可重复性。
在已知的Co(III)-salen配位体催化剂络合物活化方法中，典型地在加入反应物即亲核体和底物化合物之前，在用于立体选择性开环反应的反应器中在一次次反应的基础上形成活性催化剂，并且典型地不能在其用于立体选择性开环反应之前得到催化剂性能数据。现在可以根据本发明的方法以更大的批次而不是在一次次反应的基础上生产活性催化剂，在催化剂使用方面产生更大的再生性和可靠性。
本发明的方法比已知的原位Co(III)salen配位体催化剂络合物活化方法需要更少的时间，并且与这种方法相比本发明的方法具有显著的环境优势，这是因为本发明的方法不需要使用氯化溶剂诸如例如二氯甲烷。
在一个实施方案中，本发明的催化剂络合物包括至少一个结构式(3)所示的络合物：
Figure A0382199000291
其中
B1、B2、B3、R20、R21、R22、Y1和Y2各自同以上定义，并选择B1、B2、B3、R20、R21、R22、Y1和Y2使络合物为不对称的，
M为Co(III)或Cr(III)，
A为平衡离子或亲核体，并且
A′为不存在或为水分子、水混溶性质子溶剂分子或布朗斯台德酸分子。
适合作为络合物的A取代基的平衡离子和亲核体包括例如羧酸盐、氢氧化物、醇盐、硫醇盐、磺酸盐、酚盐、氨磺酰、叠氮化物、异氰酸盐、异硫氰酸盐和卤化物。在优选实施方案中，A选自乙酸盐、4-硝基苯甲酸盐和(1S)-10-樟脑磺酸盐。
在优选实施方案中，A′为甲醇分子。
在优选实施方案中，手性催化剂包括至少一个结构式(4)所示的络合物：
Figure A0382199000301
其中
R40、R41、R42、R43、R44、Y1、Y2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、和X8、M、A和A′各自同以上定义，并对其进行选择使得络合物为不对称的。
在一个实施方案中，本发明的手性催化剂具有矩形平面形或矩底锥形的几何形状。
在优选实施方案中，手性催化剂包括至少一个结构(4)所示的金属-配位体络合物，其中R44为不存在，R40和R42稠合并与它们所连接的碳原子一起形成1，2-亚环己基。
在优选实施方案中，手性催化剂包括至少一个结构(4)所示的金属-配位体络合物，其中R41和R43、Y1、Y2、X2、X4、X6和X8各自为H，并且X1、X3、X5和X7各自为叔丁基。
在一个优选实施方案中，手性催化剂包括至少一个结构(4)所示的金属-配位体络合物，其中M为Co(III)。通过分离活性的Co(III)催化剂，排除了无活性的Co(II)催化剂的合成和分离，从而导致显著的成本节省。
在某些实施方案中，以结晶的固体的形式沉淀和分离催化剂络合物。在某些实施方案中，使催化剂络合物作为易流动的结晶固体粒子分离，其粒径为约10μm到约1000μm，更典型地为约25μm到约200μm。
在某些优选实施方案中，分离的催化剂络合物是稳定的，即在环境条件下在密闭容器中储存最低为约3个月，更优选为约6个月的过程中，催化剂保持其活性。
通过本发明方法形成的活性催化剂可用作催化环状底物与亲核体的立体选择性开环反应的催化剂，并排除了在同一反应器中进行催化剂活化和开环反应的需要，同时上述活性催化剂通常表现得与通过这种原位方法制备的类似催化剂至少一样好。
通常，具有活性电子对的任何化合物都适合作为立体选择性开环反应的亲核体。在适当的反应条件下适合用作本发明方法中的亲核体的化合物包括例如氢化物；不带电的化合物，如胺、硫醇、和醇(包括酚)；带电的化合物，如醇盐、酚盐、硫醇盐；有机或无机阴离子，如碳负离子、叠氮化物、氰化物、硫氰酸根、乙酸根、甲酸根、氯甲酸根和亚硫酸氢根阴离子；有机金属试剂，如有机铜酸盐、有机锌、有机锂、格氏试剂、烯醇盐和乙炔化物。
在更优选的实施方案中，亲核体包括一种或多种选自水、酚盐、氢氧化物、醇盐、醇、硫醇、硫醇盐、羧酸和羧酸盐的化合物，更优选选自水、酚特别是甲硅烷基化的酚、羧酸。
在优选实施方案中，立体选择性开环反应的环状底物包括式(5)所示的化合物：
其中：
R50、R51、R52和R53各自独立地为有机或无机取代基，它们和与其连接的碳原子形成共价键并可形成包含Y的稳定的环状结构，并且
Y为O、S、-NR54、-C(R55)R56或具有式G-H-I，其中R54为H、烷基、羰基取代的烷基、羰基取代的芳基或磺酸盐，R55和R56各自独立地为吸电子基团，G和I各自独立地为不存在或为(C1-C5)烷基、O、S、羰基或-NR54，H为羰基、磷酰基或磺酰基。
在优选实施方案中，R50、R51、R52和R53各自独立地为H、羟基、卤代、烷基、烯基、炔基、氨基、亚氨基、酰胺基、硝基、巯基、磷酰基、原膦酸酯基、膦基、羰基、羧基、甲硅烷基、磺酰基、或为酮、醛、酯、硫醚、硒代醚、或为-(CH2)NR57，其中R57为芳基、环烷基、环烯基或杂环基，n为符合0≤n≤8的数字，或者，做为选择，R50、R51、R52和R53可以与另一个R50、R51、R52和R53取代基稠合，与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环结构。
在更优选的实施方案中，底物包括含亲电中心和离去基团的环状化合物，其包括例如环氧化物如环氧氯丙烷、氮丙啶如1，2-亚丙基亚胺、环硫化物如1，2-环硫丙烯、环碳酸酯如1，2-丙二醇环碳酸酯、环硫代碳酸酯如1，2-丙二醇环硫代碳酸酯、环磷酸酯如1，2-丙二醇环磷酸酯、环硫酸酯如1，2-丙二醇环硫酸酯、环亚硫酸酯如1，2-丙二醇环亚硫酸酯、内酰胺如β-丁内酰胺、硫代内酰胺如β-硫代丁内酰胺、内酯如β-甲基-γ-丁内酯、硫代内酯如β-甲基-γ-硫代丁内酯和磺内酯如1，3-丁磺内酯。
通常，在不会不利地影响反应物、催化剂或产物的温和条件下进行立体选择性开环反应，诸如例如约-20℃到约200℃的温度条件，更优选为约25℃到约150℃的温度条件。
通常在液体反应介质中进行立体选择性开环反应。可在没有另外溶剂的惰性溶剂或活性溶剂中进行反应，惰性溶剂如苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、己烷、二甲亚砜，活性溶剂诸如例如使用乙醇作为亲核体和溶剂。
在某些实施方案中，在惰性气氛中进行立体选择性开环反应，诸如例如在氩气或氮气气氛下进行。做为选择，反应可在活性气氛下进行，诸如例如在HCN气体下进行环氧化物的氰化物亲核体开环反应。
实施例1
根据以下反应图解通过使手性salen配位体、Co(OAc)·4H2O、乙酸和空气在甲醇中反应生产活性催化剂：
Figure A0382199000331
向装备有机械搅拌器、温度计和空气鼓泡插管的3升三颈圆底烧瓶中加入(R，R)-Jacobsen配位体1(82g，0.15mol，1.0当量)，然后在环境温度下向容器加入MeOH(750mL)。然后向烧瓶加入冰醋酸(18g，0.3mol，2.0当量)。向反应容器中加入Co(OAc)2·4H2O(41.9g，0.165mol，1.1当量)和另外的75mL(共约10倍体积)的MeOH用于冲洗。在开口接触空气下搅拌烧瓶内容物30分钟直到大多数配位体固体溶解。然后使用室内真空装置经开口于大气的插管吸引空气流通过暗绿/棕色混合物，并伴随搅拌2小时。通过TLC监测烧瓶内容物中配位体的消耗和Co(II)salen催化剂的不产生。当监测显示反应完成时，将插管换成加料漏斗并在2-3小时内通过加料漏斗缓慢加入水(850mL，最初缓慢加入，分批加入)使活性Co(III)salen催化剂络合物2沉淀。通过在布氏漏斗上使用Whatman 3滤纸真空抽滤反应容器的内容物分离褐色固体。用水(2×350mL)洗固体并空气干燥。从滤纸上刮下固体并在室内真空下用35℃的真空烘箱中干燥，得到105g(定量)暗褐色固体，通过NMR分析鉴定为Co(III)配体催化剂络合物2。NMR光谱与期望的包含一分子与钴配位的甲醇的络合物一致，从而满足金属的第六个配位点。
实施例2
根据以下反应图解通过使手性salen配位体、Co(OAc)2·4H2O、乙酸和空气在过量乙酸中反应生产活性催化剂：
Figure A0382199000341
向装备有高速搅拌机、温度计和空气鼓泡插管的反应容器中加入(S，S)-Jacobsen配位体3(2.2kg)，然后通过装料孔向反应容器中加入乙酸钴四水合物(1.06kg)。用氮气清洗反应容器。在开动搅拌下在室温下在约0.5hr的时间内向反应器中加入18.5kg乙酸。在室温下搅拌反应容器的内容物，同时以约750升空气/千克配位体/小时的速率用压缩空气鼓泡通过混合物3小时。排出的空气通过氢氧化钠涤气器。通过TLC每30分钟监测内容物的组成。当反应完成(＞95％的转化率)时，停止空气鼓泡，用氮气清洗容器并使容器内压力慢慢地降低到100-110毫巴。然后在反应器温度为50-55℃和夹套温度为70℃下加热容器的内容物2-3h并从反应容器内容物提出14kg AcOH(所使用体积的75％)，然后用氮气解除真空并在0.5-1h内使容器内容物冷却到室温。然后向反应容器中加入甲醇(10.5kg，体积相当于除去的乙酸)。在1.5小时内在搅拌下连续滴加水(11kg)以使催化剂沉淀。在加入10％水之后，向反应中加入25g晶种。将得到的淤浆转移到GUEDU过滤蒸馏釜(GUEDU filtration still)中。施加压力分离固体。通过加入水分次洗涤分离的固体(共计～50kg)，直到得到澄清的滤液。滤液溶液的pH为3.5到4.5。洗涤的分离的固体在真空烘箱(40℃，35mmbar)中干燥到恒重，得到2.8kg固体(理论收率的95-97％)，NMR分析鉴定为Co(III)配体催化剂络合物4。
实施例3
通过监测催化剂在外消旋表氯醇的水解动力学拆分(“HKR”)中的活性对分离的催化剂在环境温度下在密闭容器中储存的时间长度的关系评价催化剂的稳定性。
向装备有悬臂机械搅拌器和温度计的125mL夹套式容器中加入根据以上实施例1中给出的过程生产的(R，R)-Co(III)salen配位体-乙酸盐-甲醇催化剂络合物(1.66g，2.5mmol，相对于外消旋环氧化物为0.5摩尔％)。向容器加入外消旋表氯醇(46.7g，0.5mol)，用温度得到控制的循环液体使混合物温度为5℃。使用注射器泵在2小时内加入水(6.75g，0.375mol，相对于外消旋环氧化物为0.75当量)。加入完成之后，通过手性GC分析监测反应，直到表氯醇的对映体余量＞99％显示反应完成。
根据上述方法使用储存的催化剂络合物样品在不同时间内进行HKR反应。在以下表I中显示出使用在不同时间长度(“储存时间”，表示为月)储存的催化剂络合物得到的结果，以得到的表氯醇产物的对映体余量(“表氯醇e.e.”，表示为百分比)和反应达到列出的e.e.值的反应时间(“反应时间”，表示为小时)来表示。
表I
    储存时间(月)     表氯醇e.e.(％)     反应时间
    0     100％     4小时40分钟
    2     99.5％     5小时16分钟
    7     99.5％     5小时00分钟
在以下表II中给出使用根据以上实施例2中给出的过程生产的(S，S)-Co(III)-salen配位体-乙酸盐-甲醇催化剂络合物在储存后进行表氯醇的HKR的类似结果。
表II
    储存时间(月)     表氯醇e.e.(％)     反应时间
    0     99.1％     4小时00分钟
    3     99.6％     5小时36分钟

Claims (34)

1.生产手性催化剂络合物的方法，其包括：
使不对称的四配位基配位体与布朗斯台德酸、Co(II)或Cr(II)盐、以及氧化剂在有效形成含有Co(III)或Cr(III)与所述配位体的手性催化剂络合物的条件下接触，其中所述盐的共轭酸的酸性等于或低于所述布朗斯台德酸的酸性，
形成所述络合物在水混溶性质子溶剂中的溶液，可通过向该溶液中加入水使络合物沉淀，以及
向所述溶液中加入水使至少一部分络合物沉淀。
2.权利要求1的方法，其中不对称的四配位基配位体包括至少一种结构式(1)所述的化合物或其盐：
其中：
B1为桥取代基-R10-R11-R12-，其中R10和R12各自独立地为不存在或表示烷基、烯基或炔基，R11为不存在或表示胺、亚胺、酰胺、磷酰基、羰基、甲硅烷基、氧、磺酰基、硫、硒或酯，
B2和B3各自独立地表示在其环结构中包含4到8个原子的环部分，其选自环烷基、环烯基、环烯基、芳基和杂环基，
Y1和Y2各自独立地为H、羟基、卤代、烷基、炔基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，
R20、R21、R22各自分别表示B1、B2和B3部分的一个或多个共价取代基，该取代基选自H、羟基、卤代、烷基、炔基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，其中R20可出现在桥取代基部分B1的一个或多个位置上，
R23为芳基、环烷基、环烯基、或杂环基或多环基，并且
n为0或1到8的整数，
条件是选择式(1)所示的配位体的取代基使得该配位体不对称。
3.权利要求1的方法，其中所述不对称的四配位基配位体包括至少一种结构式(2)所示的化合物或其盐：
其中：
R40、R41、R42、R43、R44、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地为H、羟基、卤代、烷基、炔基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，或者，作为选择，可与另一个R40、R41、R42、R43、R44、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8取代基之一稠合，形成在其环结构中具有4到8个原子的碳环或杂环结构，条件是R44可为不存在，在这种情况下，带有R40和R41取代基的碳原子与带有R42和R43取代基的碳原子共价结合，并且R40和R41可各自独立地与R42或R43之一稠合，形成含有它们所连接的碳原子的环结构，
Y1和Y2各自独立地为H、羟基、卤代、烷基、炔基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，
R23为芳基、环烷基、环烯基或杂环基或多环基，并且
n为0或1到8的整数，
进一步的条件是选择式(2)所示的配位体的取代基使得该配位体不对称。
4.权利要求3的方法，其中R44为不存在，R40和R42与它们所连接的碳原子一起稠合形成1，2-亚环己基。
5.权利要求3的方法，其中R41、R43、Y1、Y2、X2、X4、X6和X8各自为H，并且X1、X3、X5和X7各自为叔丁基。
6.权利要求1的方法，其中所述布朗斯台德酸的闪点最低为约30℃。
7.权利要求1的方法，其中所述布朗斯台德酸包括选自乙酸、丙酸、异丁酸、三氟乙酸和甲磺酸的化合物。
8.权利要求1的方法，其中所述盐包括选自乙酸钴、丙酸钴、异丁酸钴、三氟乙酸钴、乙酸铬、丙酸铬、异丁酸铬和三氟乙酸铬的化合物，其各自可为无水物或水合物形式。
9.权利要求1的方法，其中所述氧化剂包括氧气。
10.权利要求9的方法，其中以空气的形式引入氧气。
11.权利要求1的方法，其中所述水混溶性质子溶剂包括选自甲醇、乙醇、正丙醇和1-甲氧基-2-丙醇的化合物。
12.权利要求1的方法，其中所述配位体、酸性盐和氧化剂在水混溶性质子溶剂中接触，形成所述络合物在水混溶性质子溶剂中的溶液。
13.权利要求1的方法，其中所述配位体、酸性盐和氧化剂在闪点最低为约35℃的液体反应介质中接触，通过用水混溶性质子溶剂交换所述液体反应介质而形成所述络合物在水混溶性质子溶剂中的溶液。
14.权利要求1的方法，其中在向所述溶液加入水之前或加入水的过程中向该溶液加入包括催化剂络合物结晶颗粒的晶种。
15.权利要求14的方法，其中所述晶种的粒径为约10微米到约25微米。
16.权利要求14的方法，其中向所述溶液中加入相对于要被沉淀的催化剂络合物的总重量为约0.5重量％到约2重量％的晶种。
17.权利要求1的方法，其中所述被沉淀的络合物通过过滤分离。
18.一种手性Co(III)-配位体催化剂络合物或手性Cr(III)-配位体催化剂络合物，其是通过权利要求1的方法生产的。
19.生产手性催化剂络合物的方法，其包括：
使结构式(2)所示的不对称的四配位基配位体或其盐与布朗斯台德酸、Co(II)或Cr(II)盐、空气在有效形成含有Co(III)或Cr(III)与所述配位体的手性催化剂络合物的条件下接触：
其中：
R40、R41、R42、R43、R44、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地为H、羟基、卤代、烷基、炔基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，或者，作为选择，可与另一个R40、R41、R42、R43、R44、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8取代基之一稠合，形成在其环结构中具有4到8个原子的碳环或杂环结构，条件是R44可为不存在，在这种情况下，带有R40和R41取代基的碳原子与带有R42和R43取代基的碳原子共价结合，并且R40和R41可各自独立地与R42或R43之一稠合，形成含有它们所连接的碳原子的环结构，
Y1和Y2各自独立地为H、羟基、卤代、烷基、炔基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，
R23为芳基、环烷基、环烯基或杂环基或多环基，并且
n为0或1到8的整数，
另外的条件是选择式(2)所示的配位体的取代基使得该配位体不对称，
所述布朗斯台德酸选自乙酸、丙酸、异丁酸、三氟乙酸和甲磺酸，
所述Co(II)或Cr(II)盐选自乙酸钴、丙酸钴、异丁酸钴、三氟乙酸钴、乙酸铬、丙酸铬、异丁酸铬和三氟乙酸铬，
形成所述络合物在水混溶性质子溶剂中的溶液，其中水混溶性质子溶剂选自甲醇、乙醇和正丙醇；以及
向所述溶液中加入水使至少一部分所述络合物沉淀。
20.权利要求19的方法，其中所述配位体、酸性盐和氧化剂在水混溶性质子溶剂中接触形成所述络合物在水混溶性质子溶剂中的溶液。
21.权利要求19的方法，其中所述配位体、酸性盐和氧化剂在过量的布朗斯台德酸中接触，并且通过用水混溶性质子溶剂交换过量的布朗斯台德酸来形成所述络合物在水混溶性质子溶剂中的溶液。
22.生产颗粒状固体形式的手性催化剂络合物的方法，其包括：
提供Co(III)或Cr(III)与不对称的四配位基配位体的手性催化剂络合物在水混溶性质子溶剂中的溶液，所述水混溶性质子溶剂包括选自甲醇、乙醇、正丙醇和1-甲氧基-2-丙醇的化合物，
向所述溶液加入水使至少一部分所述络合物沉淀，以及
将沉淀的络合物作为颗粒状固体分离。
23.一种具有催化立体选择性开环反应活性的催化剂，其包括具有Co(III)或Cr(III)与不对称的四配位基配位体和平衡离子或亲核体的手性催化剂络合物，其中所述平衡离子或亲核体选自羧酸盐、氢氧化物、醇盐、硫醇盐、磺酸盐、氨磺酰、异氰酸盐、异硫氰酸盐和卤化物，其中所述络合物为结晶固体形式。
24.权利要求23的催化剂，其中所述手性催化剂络合物的至少一个分子进一步包括甲醇分子。
25.权利要求23的催化剂，其中手性催化剂络合物为矩形平面形或矩底锥形的几何形状。
26.权利要求23的催化剂，其中催化剂包括至少一种结构式(3)所示的手性催化剂络合物：
Figure A038219900008C1
其中
B1为桥取代基-R10-R11-R12-，其中R10和R12各自独立地为不存在或表示烷基、烯基或炔基，R11为不存在或表示胺、亚胺、酰胺、磷酰基、羰基、甲硅烷基、氧、磺酰基、硫、硒或酯，
B2和B3各自独立地表示在其环结构中包含4到8个原子的环部分，其选自环烷基、环烯基、环烯基、芳基和杂环基，
Y1和Y2各自独立地为H、羟基、卤代、烷基、炔基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，
R20、R21、R22各自分别表示B1、B2和B3部分的一个或多个共价取代基，该取代基选自H、羟基、卤代、烷基、炔基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，其中R20可出现在桥取代基部分B1的一个或多个位置上，
R23为芳基、环烷基、环烯基或杂环基或多环基，并且
n为0或1到8的整数，
条件是选择式(3)所示的络合物的取代基使得该络合物不对称，
M为Co(III)或Cr(III)，
A为平衡离子或亲核体，其选自羧酸盐、氢氧化物、醇盐、硫醇盐、磺酸盐、氨磺酰、异氰酸盐、异硫氰酸盐和卤化物，并且
A′为不存在或为水分子、水混溶性质子溶剂分子或布朗斯台德酸分子。
27.权利要求23的催化剂，其中该催化剂包括至少一种结构式(4)所示的手性催化剂络合物：
其中
R40、R41、R42、R43、R44、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地为H、羟基、卤代、烷基、炔基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，或者，作为选择，可与另一个R40、R41、R42、R43、R44、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8取代基之一稠合，形成在其环结构中具有4到8个原子的碳环或杂环结构，条件是R44可为不存在，在这种情况下，带有R40和R41取代基的碳原子与带有R42和R43取代基的碳原子共价结合，并且R40和R41可各自独立地与R42或R43之一稠合，形成含有它们所连接的碳原子的环结构，
Y1和Y2各自独立地为H、羟基、卤代、烷基、炔基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，
R23为芳基、环烷基、环烯基、或杂环基或多环基，并且
n为0或1到8的整数，
条件是选择式(4)所示的络合物的取代基使得该络合物不对称，
M为Co(III)或Cr(III)，
A为平衡离子或亲核体，其选自羧酸盐、氢氧化物、醇盐、硫醇盐、磺酸盐、氨磺酰、异氰酸盐、异硫氰酸盐和卤化物，并且
A′为不存在或为水分子、水混溶性质子溶剂分子或布朗斯台德酸分子。
28.权利要求23的催化剂，其中所述手性催化剂络合物为粒径在约50微米到约100微米范围内的易流动的结晶固体粒子形式。
29.一种具有催化立体选择性开环反应活性的催化剂，其包括Co(III)或Cr(III)与不对称的四配位基配位体、选自羧酸盐和磺酸盐的平衡离子或亲核体、以及甲醇分子的手性催化剂络合物，其中络合物为结晶固体形式。
30.一种立体选择性开环方法，其包括：
提供结晶固体形式的、能催化亲核体亲核攻击手性或前手性环状底物的、含有Co(III)或Cr(III)与不对称的四配位基配位体和平衡离子或亲核体的手性催化剂络合物，其中所述平衡离子或亲核体选自羧酸盐、氢氧化物、醇盐、硫醇盐、磺酸盐、氨磺酰、异氰酸盐、异硫氰酸盐和卤化物，其中所述底物包括含有易受亲核体亲核攻击的反应中心的碳环或杂环，
使所述亲核体与所述手性或前手性环状底物在催化量的所述催化剂络合物的存在下在能有效产生立体异构体富集产物的条件下反应。
31.权利要求30的方法，其中亲核体包括一种或多种选自水、酚盐、氢氧化物、醇盐、醇、硫醇、硫醇盐、羧酸和羧酸盐的化合物。
32.权利要求30的方法，其中所述环状底物包括式(5)所示的化合物：
Figure A038219900011C1
其中：
其中R50、R51、R52和R53各自独立地为有机或无机取代基，它们和与其连接的碳原子形成共价键并允许形成包括Y的稳定的环状结构，并且
Y为O、S、-NR54、-C(R55)R56或具有式G-H-I，其中R54为H、烷基、羰基取代的烷基、羰基取代的芳基或磺酸盐，R55和R56各自独立地为吸电子基团，G和I各自独立地为不存在或为(C1-C5)烷基、O、S、羰基或-NR54，H为羰基、磷酰基或磺酰基。
33.在催化立体选择性开环反应中提供具有已知活性的手性催化剂络合物的方法，其包括：
分离Co(III)或Cr(III)与不对称的四配位基配位体的手性催化剂络合物，
使用一部分分离出的络合物催化第一立体选择性开环反应，以及
表征所述第一反应的反应速率，以及
提供剩余的分离出的络合物用于催化类似于所述第一立体选择性开环反应的立体选择性开环反应。
34.权利要求33的方法，其中催化剂络合物包括至少一个结构式(3)所示的络合物：
Figure A038219900012C1
其中：
B1为桥取代基-R10-R11-R12-，其中R10和R12各自独立地为不存在或表示烷基、烯基或炔基，R11为不存在或表示胺、亚胺、酰胺、磷酰基、羰基、甲硅烷基、氧、磺酰基、硫、硒或酯，
B2和B3各自独立地表示在环结构中包含4到8个原子的环部分，其选自环烷基、环烯基、环烯基、芳基和杂环基，
Y1和Y2各自独立地为H、羟基、卤代、烷基、炔基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，
R20、R21、R22各自分别表示B1、B2和B3部分的一个或多个共价取代基，该取代基选自H、羟基、卤代、烷基、炔基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n-R23，其中R20可出现在桥取代基部分B1的一个或多个位置上，
R23为芳基、环烷基、环烯基或杂环基或多环基，并且
n为0或1到8的整数，
M为Co(III)或Cr(III)，
A为平衡离子或亲核体，并且
A′为不存在或为水分子、水混溶性质子溶剂分子或布朗斯台德酸分子。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication